復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬治療少弱精子癥男性不育患者的臨床療效觀察

楊東，程強(qiáng)軍，何生燕，楊付橋，潘素晶

（成都市婦女兒童中心醫(yī)院生殖與不孕研究所，成都 610091）

據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球目前有6 000～8 000萬對夫婦患有不育癥，不育癥已成為影響男女雙方和家庭關(guān)系的全球性問題，是世界醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的三大難題之一，不育因素中半數(shù)與男性有關(guān)，其中30%完全歸因于男性［1］，而少弱精子癥是男性不育中最常見的類型［2］。少弱精子癥患者也有逐年上升趨勢，但其真正的原因目前尚不明確，且至今還無十分有效的治療方法。本文采取復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬片治療少弱精子癥男性不育患者，并取得了良好的效果，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

一、資料與方法

1.研究對象：在試驗(yàn)性治療中，治療組102例，脫落11例，其中不及時(shí)復(fù)診7 例，失訪4 例，91 例按照要求完成整個(gè)試驗(yàn)。91例少弱精子癥男性不育癥患者，年齡介于22～53 歲之間，平均年齡（31.1±5.9）歲；病程1～9年，平均病程（2.1±1.8）年，其中64例為原發(fā)不育，27例為繼發(fā)不育。

2.病例選擇：（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①夫妻雙方連續(xù)同居生活1年以上，性生活正常且未采取避孕措施而女方未孕者，女方生育能力檢查正常；②精液檢測：按照WHO《人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊》（第5版）符合少弱精子癥男性不育診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］的患者納入本研究；③患者為初次就診或既往有治療但距離此次治療超過1 個(gè)月。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①服用抗癲癇、抗腫瘤等有礙生精及精子活力的用藥者；②合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)以及遺傳性等疾病，精神病患者，或?qū)Ρ舅庍^敏者。③不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定用藥，無法判斷療效、資料不全等影響療效和安全性判斷者。

3.方法：（1）臨床治療方法：91例患者給予復(fù)方玄駒膠囊（國藥準(zhǔn)字號(hào)：Z20060462，施強(qiáng)藥業(yè)）3粒，tid。枸櫞酸他莫昔芬片（國藥準(zhǔn)字號(hào)：H46020268，海南海靈制藥）10mg，bid。兩種藥聯(lián)合服用12周。（2）實(shí)驗(yàn)室檢查：治療前后，所有精液標(biāo)本均采用禁欲2～7d后手淫取精獲得，治療前平均禁欲天數(shù)為（3.92±1.35）d，治療后平均禁欲天數(shù)為（3.72±1.26）d，治療前后禁欲天數(shù)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。取得精液后，在37℃水浴中液化，按照WHO《人類精液檢查與處理實(shí)驗(yàn)室手冊》（第5版）的檢測標(biāo)準(zhǔn)，采用偉力WLJY9000型彩色精子質(zhì)量檢測系統(tǒng)（北京偉力新世紀(jì)科技公司）檢測精子總數(shù)、活力、正常精子百分率，并采用巴氏染色法，人工檢查200個(gè)以上精子。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

二、結(jié)果

1.聯(lián)合治療前后精液參數(shù)的變化：用藥12 周后，91例少弱精子癥男性不育患者精液體積和正常精子百分率都較用藥前有所增加，但是差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但精子總數(shù)、a 級精子比例和（a＋b）級精子比例均較用藥前有明顯的提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表1）。

2.原發(fā)不育患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)的變化：用藥12 周后，64 例原發(fā)不育患者治療前后比較，精子總數(shù)及a級精子、（a＋b）級精子比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。精液體積和正常精子百分率治療后有所提高，但是與治療前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。64例原發(fā)不育患者治療前后結(jié)果與91例少弱精子癥男性不育患者治療前后結(jié)果總體趨勢相同。（表2）。

3.繼發(fā)不育患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)變化：27例繼發(fā)不育患者用藥12周后，（a＋b）級精子比例比治療前明顯提高，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。精液體積、精子總數(shù)、a級精子比例以及正常精子百分率均具有一定程度的提高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。對繼發(fā)不育患者行聯(lián)合治療，在提高（a＋b）級精子比例方面效果顯著，但對于精液其它參數(shù)的效果，改善尚不明顯。（表3）。

表1 少弱精子癥男性不育患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)的變化（±s）

表1 少弱精子癥男性不育患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)的變化（±s）

注：與治療前組比較，＊P＜0.01

組 別 例數(shù) 精液體積（ml） 精子總數(shù)（×106） a級精子（%） （a＋b）級精子（%） 正常精子（%）治療前 91 3.28±1.66 25.27±21.37 15.49±12.01 25.76±14.23 1.94±1.63治療后 91 3.50±1.57 32.24±26.71＊ 21.88±12.01＊ 34.86±16.30＊2.20±1.88

表2 原發(fā)性不育患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)變化（±s）

表2 原發(fā)性不育患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)變化（±s）

注：與治療前組比較，＊P＜0.01

組 別 例數(shù) 精液體積（ml） 精子總數(shù)（×106） a級精子（%） （a＋b）級精子（%） 正常精子（%）治療前 64 3.20±1.74 22.91±18.83 14.93±11.57 25.53±14.03 1.65±1.31治療后 64 3.48±1.52 29.37±22.57＊ 21.43±15.01＊ 35.31±16.68＊1.81±1.48

表3 繼發(fā)性患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)的變化（±s）

表3 繼發(fā)性患者聯(lián)合治療前后精液參數(shù)的變化（±s）

注：與治療前組比較，＊P＜0.05

組 別 例數(shù) 精液體積（ml） 精子總數(shù)（×106） a級精子（%） （a＋b）級精子（%） 正常精子（%）治療前 27 3.48±1.46 30.87±25.98 16.82±13.14 26.29±14.96 2.63±2.09治療后 27 3.55±1.72 39.05±34.15 22.94±14.27 33.78±15.61＊3.13±2.38

三、討論

少弱精子癥是男性不育最常見的原因之一。有報(bào)道，男性的精子數(shù)量近20年來以每年2%的速度下降［4］，因此精液質(zhì)量異常的不育癥正逐年增加。但是少弱精子癥大多數(shù)難以查到真正的原因，給治療帶來了很多困難。根據(jù)WHO 男性不育標(biāo)準(zhǔn)化診療手冊推薦，少精子癥可使用氯米芬或枸櫞酸他莫昔芬進(jìn)行治療，但是弱精子癥卻沒有明顯效果的藥物治療［5］。因此，單獨(dú)使用西藥效果不明顯，副作用有時(shí)較大，難以根治。中藥因其療效持久，一般副作用小，越來越備受關(guān)注，但中藥也因其療效緩慢使依從性較差，所以采取中西醫(yī)結(jié)合治療少弱精子癥男性不育效果比較理想，也有循證醫(yī)學(xué)的經(jīng)驗(yàn)表明在單一效果不佳的情況下，合理地進(jìn)行中西藥綜合治療可以明顯提高患者精液質(zhì)量［6］。

枸櫞酸他莫昔芬是非固醇類雌激素，是抗雌激素的藥物。業(yè)已證實(shí)，枸櫞酸他莫昔芬能與雌二醇競爭性結(jié)合雌激素受體，可以抑制雌激素的作用，造成體內(nèi)雌激素水平不夠的假象，從而促進(jìn)下丘腦和垂體釋放促性腺激素釋放激素（GnRH）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）［7］，同時(shí)枸櫞酸他莫昔芬還可以增加Leydig細(xì)胞對LH 的敏感性，增加睪酮（T）的分泌，促進(jìn)生精細(xì)胞的增殖，從而提高精液質(zhì)量［8］。

傳統(tǒng)中醫(yī)對不育的認(rèn)識(shí)歷史悠久，主要呈現(xiàn)是以腎為主，認(rèn)為腎藏精、主生殖，助生長和發(fā)育。腎的精氣盛衰直接關(guān)系到人的生殖和生殖器官發(fā)育。少弱精子癥的中醫(yī)病機(jī)主要以腎虛為主。有一個(gè)大樣本流行病學(xué)調(diào)查［9］顯示：在男性不育癥中有61.4%患者屬于中醫(yī)腎精虧虛，說明腎虛是男性不育的主因。因此，在治療上主要從補(bǔ)腎益精入手。復(fù)方玄駒膠囊符合中醫(yī)君臣佐使配伍原則，以玄駒為君藥，淫羊藿為臣藥，蛇床子為佐藥，枸杞子為使藥，諸藥配伍共奏溫腎、壯陽、益精的作用。其中玄駒在《大戴禮記》中記載：“玄駒者，蟻也”，具有扶正固本、補(bǔ)腎壯陽、養(yǎng)血榮筋、祛瘀通絡(luò)作用，其中以補(bǔ)腎之功尤為顯著。此外，玄駒含有多種氨基酸、微量元素、輔酶以及維生素，具有提高精子質(zhì)量和數(shù)量的作用［10］。淫羊藿具有滋補(bǔ)氣力，利小便，主治陽痿、陰莖疼痛的功效，其提取物有雄激素樣作用，能促進(jìn)精原細(xì)胞的增殖與分化，增加性器官的重量，促進(jìn)精子生成、提高精子活力［11-12］。蛇床子有溫中下氣，令婦人子臟熱，男子陰強(qiáng)，好顏色，令人有子的功效，藥理分析表明其主要成分蛇床子素能明顯提高去勢大鼠血清中T、FSH、LH 的含量［13］。枸杞在《本草正》記載：“枸杞，味重而純，故能補(bǔ)陰，陰中有陽，故能補(bǔ)氣，所以滋陰而不致陰衰，助陽而使旺”。西醫(yī)藥理發(fā)現(xiàn)枸杞能促進(jìn)性器官發(fā)育，提高精子數(shù)量［14］。已有臨床實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方玄駒膠囊具有改善精液質(zhì)量，提高前向運(yùn)動(dòng)精子的比例的作用［15-16］。

男性精液中精子濃度和活力是影響男性生育能力的主要因素，只有一定數(shù)量的前向運(yùn)動(dòng)精子抵達(dá)輸卵管壺腹部，才能確保精卵結(jié)合形成受精卵［17］。本研究采用復(fù)方玄駒膠囊聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬進(jìn)行聯(lián)合治療少弱精子癥男性不育，對于原發(fā)不育患者在提高精子活力和生精方面效果顯著，而對于繼發(fā)不育患者，在精子活力方面，臨床效果尚好，但在生精方面效果并不明顯。兩種藥聯(lián)合服用的可能作用機(jī)制為：（1）復(fù)方玄駒膠囊以補(bǔ)腎益精為主，其可能的作用機(jī)制是通過提高精漿中果糖和α-糖苷酶的濃度，為精子提供能量，提高精子活動(dòng)力度［18］；賈偉等［19］發(fā)現(xiàn)復(fù)方玄駒膠囊有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用，可以改善不育患者的免疫平衡；并且該藥富含鋅、硒等微量元素，可一定程度地修復(fù)精子DNA 的損傷［20-21］；另外，有研究［22-24］證實(shí)，復(fù)方玄駒膠囊中玄駒、蛇床子及枸杞子可明顯提高抗氧化酶活力，故該藥可以改善因活性氧（ROS）產(chǎn)生過多所導(dǎo)致的精子活力低下。（2）有研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方玄駒膠囊中成分可通過下丘腦-垂體-性腺軸發(fā)揮作用［10-11，14，25］，提高精子質(zhì)量，聯(lián)合枸櫞酸他莫昔芬一起治療可以更好地促進(jìn)下丘腦-垂體-性腺軸的整體調(diào)節(jié)功能，從而改善生精功能。

綜上所述，復(fù)方玄駒膠囊對少弱精子癥的效果已有諸多報(bào)道，其對提高精子濃度以及前向運(yùn)動(dòng)精子作用效果非常明顯，枸櫞酸他莫昔芬對少精子癥的效果在臨床上已經(jīng)肯定，兩者聯(lián)合治療，其特點(diǎn)是充分利用兩者的優(yōu)勢，中西醫(yī)結(jié)合，標(biāo)本兼治，達(dá)到少精子癥和弱精子癥共同治療的目的，且藥物副作用少，服用方便。結(jié)合本研究結(jié)果，兩者聯(lián)合用藥對于原發(fā)不育患者療效滿意，值得臨床推廣。但對于繼發(fā)不育患者，由于本研究樣本量比較少，有待大樣本研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步論證。

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