基礎(chǔ)FSH／LH 比值對IVF-ET 臨床結(jié)局的預(yù)測價值

劉穎，姜宏

（中國人民解放軍第105醫(yī)院生殖醫(yī)學中心，合肥 230031）

體外受精-胚胎移植（IVF-ET）是目前治療不孕不育的重要手段。IVF過程中準確評估卵巢儲備功能，預(yù)測其反應(yīng)性，對不同患者采用個性化促排卵方案是獲得良好臨床結(jié)局的關(guān)鍵所在。目前常用的評估卵巢儲備功能的指標，包括年齡、竇卵泡數(shù)（AFC）、基礎(chǔ)卵泡刺激素（bFSH）水平、基礎(chǔ)雌二醇（E2）水平、抗苗勒管激素（AMH）、基礎(chǔ)抑制素B（INH-B）等。其中年齡是獨立的、最重要的預(yù)測卵巢儲備和反應(yīng)性的因素［1］。近來有研究認為，bFSH／基礎(chǔ)黃體生成素（bLH）比值水平較bFSH對卵巢反應(yīng)性的預(yù)測價值更高，并對IVF／卵胞漿內(nèi)單精子注射（ICSF）-ET 的妊娠結(jié)局有一定的預(yù)測價值［2-3］。本研究對我中心接受IVF／ICSI-ET 助孕治療的不孕不育患者的臨床資料（1 301個周期）進行回顧性分析，旨在探討bFSH 水平正常時，不同年齡階段患者bFSH／bLH 比值對IVF-ET 臨床結(jié)局的預(yù)測價值。

資料和方法

一、研究對象

回顧性分析2011年1月至2013年12月在我院生殖中心接受IVF 或ICSI治療的1 301個周期的臨床資料。不育因素主要為盆腔輸卵管因素、子宮內(nèi)膜異位癥、男方少弱精子癥，不明原因不育等。所有患者bFSH 均＜10U／L，排除取消新鮮周期移植因素［卵巢過度刺激綜合征（OHSS）、子宮內(nèi)膜薄、人絨毛膜促性腺激素（HCG）日孕酮（P）水平過高等］、高泌乳素血癥（PRL）、多囊卵巢綜合征（PCOS）、甲狀腺功能異常、腎上腺疾病等內(nèi)分泌疾病的患者。

二、研究方法

1.IVF-ET 及妊娠結(jié)局：促排卵方案按本生殖中心的常規(guī)程序進行，其中包括黃體期長方案、短方案、超長方案、拮抗劑方案、微刺激方案。促排卵過程中B超監(jiān)測卵泡發(fā)育并定期監(jiān)測血清LH、E2水平，根據(jù)卵泡發(fā)育情況調(diào)整Gn劑量，當有3個主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm 時，給予重組HCG（rHCG，艾澤，默克雪蘭諾，德國）250μg皮下注射，34～36h后行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵術(shù)。行常規(guī)IVF或ICSI，取卵后第3 天行胚胎移植術(shù)，＜35 歲第1次移植者移植胚胎≤2枚，≥35歲或重復(fù)周期移植者移植胚胎≤3 枚。胚胎移植后14d測血或尿HCG，陽性者為生化妊娠；移植后30～35dB 超檢查見孕囊及原始心管搏動者診斷為臨床妊娠。臨床妊娠后予以黃體酮注射液（浙江仙琚）行黃體支持至孕10周。

2.血清性激素水平測定：所有研究對象均于月經(jīng)周期第2～5天晨采空腹靜脈血5 ml，采用系列化學發(fā)光試劑盒（北京倍愛康）進行基礎(chǔ)生殖激素水平檢測，包括血清FSH、LH、PRL、E2及睪酮（T）水平。

三、分組

根據(jù)患者年齡和bFSH／bLH 比值，分為A、B、C、D 4組：A 組：年齡＜35歲（A1亞組：bFSH／bLH≥2，n＝300；A2亞組：bFSH／bLH＜2，n＝692）；B組：年齡35～37 歲（B1 亞組：bFSH／bLH≥2，n＝51；B2亞組：bFSH／bLH＜2，n＝92）；C 組：年齡＞37～40歲（C1 亞組：bFSH／bLH≥2，n＝28；C2 亞組：bFSH／bLH ＜2，n＝46）；D 組：年 齡＞40 歲（D1亞組：bFSH／bLH≥2，n＝39；D2亞組：bFSH／bLH＜2，n＝53）。

四、統(tǒng)計學分析

采用SPSS 17.0軟件統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，計數(shù)資料采用率（%）表示。計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗或Fisher’Exact檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

一、各亞組基礎(chǔ)激素水平及AFC比較

A 組 中，A1 組bFSH 水 平 顯 著 高 于A2 組，bLH 水平及AFC則顯著低于A2組（P 均＜0.05）；B組 中，B1 組bFSH 水 平、AFC 顯 著 高 于B2 組，bLH 水平則顯著小于B2組（P 均＜0.05）；C 組中，C1組bLH 水平顯著低于C2 組（P＜0.05）；D 組中，D1組bFSH 水平顯著高于D2組，bLH 水平則顯著低于D2組（P＜0.05）。各亞組間其余指標比較，無顯著性差異（P＞0.05）（表1）。

二、各亞組促排卵情況及妊娠結(jié)局比較

A 組中，A1 組Gn用量顯著高于A2 組，獲卵數(shù)、優(yōu)胚率則顯著低于A2 組（P 均＜0.05）；B 組中，B1組Gn用量顯著高于B2組，獲卵數(shù)及優(yōu)胚率亦顯著低于B2組（P 均＜0.05）；C 組中，C1組獲卵數(shù)及臨床妊娠率顯著低于C2 組（P 均＜0.05）；D組中，D1組優(yōu)胚率及臨床妊娠率均顯著低于D2組（P 均＜0.05）。各亞組間其余指標比較，無顯著性差異（P＞0.05）（表2）。

表1 各亞組基礎(chǔ)激素水平及AFC比較（±s）

表1 各亞組基礎(chǔ)激素水平及AFC比較（±s）

注：與A1組比較，＊P＜0.05；與B1組比較，＊＊P＜0.05；與C1組比較，＃P＜0.05；與D1組比較，＃＃P＜0.05

組 別 周期數(shù) 年齡（歲） bFSH（U／L） bLH（U／L） bE2（pmol／L） AFC（個）A1 300 29.03±3.18 7.01±1.55 2.71±0.84 194.78±61.56 13.80±5.01 A2 692 28.94±3.33 6.23±1.58＊ 5.42±4.56＊ 198.70±64.31 16.34±5.01＊B1 51 36.00±0.81 6.94±1.67 2.58±0.81 214.44±69.87 12.36±4.81 B2 92 35.93±0.84 3.95±2.52＊＊ 5.57±2.10＊＊ 196.47±50.91 11.90±4.77＊＊C1 28 38.57±0.50 6.93±1.63 2.52±0.86 212.72±47.69 10.35±5.43 C2 46 38.46±0.50 6.56±1.53 5.32±1.81＃ 223.66±50.22 11.95±5.70 D1 39 41.92±1.81 7.22±1.67 2.78±0.87 199.21±86.27 8.84±5.33 D2 53 41.88±1.79 6.53±1.67＃＃ 5.59±2.44＃＃230.18±95.53 10.86±4.67

表2 各亞組促排卵情況及妊娠結(jié)局比較［（±s），n（%）］

表2 各亞組促排卵情況及妊娠結(jié)局比較［（±s），n（%）］

注：與A1組比較，＊P＜0.05；與B1組比較，＊＊P＜0.05；與C1組比較，＃P＜0.05；與D1組比較，＃＃P＜0.05

組 別 周期數(shù) Gn用量（U） 獲卵數(shù)（個）優(yōu)胚率 臨床妊娠率 流產(chǎn)率A1 300 2 299.2±668.6 13.27±5.92 1 477／1 719（85.92） 138／300（46.00） 16／138（11.59）A2 692 2 128.2±698.5＊ 14.36±6.21＊ 3 851／4 290（89.77）＊336／692（48.55） 45／336（13.39）B1 51 2 589.9±870.3 10.04±4.37 193／228（84.65） 19／51（37.25） 2／19（10.53）B2 92 2 459.1±698.9＊＊ 12.06±6.00＊＊ 525／562（93.42）＊＊ 39／92（42.39） 4／39（10.26）C1 28 2 287.1±611.2 9.32±5.59 104／126（82.54） 7／28（25.00） 1／7（14.29）C2 46 2 207.5±687.1 12.36±5.54＃ 228／264（86.36） 22／46（47.83）＃ 3／22（13.64）D1 39 2 173.5±771.2 9.74±5.73 128／161（79.50） 4／39（10.26） 2／4（50.00）D2 53 2 127.4±749.1 10.30±5.02 222／248（89.52）＃＃ 17／53（32.08）＃＃3／17（17.65）

討 論

bFSH／bLH 比值升高由FSH 相對升高或LH相對降低導(dǎo)致。隨著年齡的增長，卵巢儲備功能逐漸降低，AFC 減少，由卵巢顆粒細胞分泌的血清INH-B水平降低，對垂體選擇性FSH 反饋抑制作用降低，導(dǎo)致FSH 分泌增多，bFSH 水平升高。卵巢功能減退是一個漸進的過程，最初bFSH 僅輕度升高，一般仍在正常范圍內(nèi)，而LH 水平的升高要比FSH 晚2～5 年，表現(xiàn)為bFSH／bLH 值升高早于FSH 水平 的 升 高［4-5］。一 般 認 為bFSH／bLH 比 值升高較FSH 能更早地預(yù)測卵巢儲備功能的減退，可作為預(yù)測卵巢低反應(yīng)的獨立因素［6-7］。但bFSH／bLH 比值升高到何種程度會影響卵巢儲備和卵巢反應(yīng)性尚無定論，從≥2.0至≥3.6不等。有學者發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)SH／LH≥2時，控制性促排卵過程中Gn用量明顯增加，IVF周期取消率增加，獲卵數(shù)、MⅡ卵數(shù)及優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均明顯減少，臨床妊娠率及持續(xù)妊娠率均明顯 降低［3，8-9］。Mukherjee等［10］發(fā)現(xiàn)，bFSH／bLH 比值異常比FSH 水平升高早6 個月，當bFSH／bLH 值≥3.6時可預(yù)示卵巢低反應(yīng)，周期取消率增加。Chuang等［11］對首次接受降調(diào)節(jié)后促排卵的1 045例IVF周期進行回顧性分析，隨著年齡的增長，IVF 周期獲卵數(shù)、受精數(shù)均明顯減少，臨床妊娠率明顯下降。吳惠華等［12］對570例實施IVF 周期的年輕婦女的臨床資料進行回顧性分析指出，bFSH／bLH≤2組的AFC顯著多于對照組，bFSH／bLH 比值越低則獲卵數(shù)越多。本研究結(jié)果與以上結(jié)論相符，即使bFSH 水平均在正常范圍，隨著年齡增長，AFC呈減少趨勢，Gn用量有增加趨勢，獲卵數(shù)、優(yōu)胚胎數(shù)呈下降趨勢，獲卵數(shù)減少，臨床妊娠率降低，流產(chǎn)率升高。

Barroso等［6］研究顯示，F(xiàn)SH 水平升高的年輕婦女雖獲卵數(shù)減少，可移植胚胎數(shù)減少，但其妊娠率仍高于FSH 水平正常的高齡女性。Van Rooij等［13］比較了年齡＞40歲且FSH＜15 U／L 和年齡≤40歲FSH≥15U／L 患者的IVF結(jié)局，發(fā)現(xiàn)后者的臨床妊娠率、周期取消率均明顯高于前者，認為IVF過程中，卵子及胚胎的質(zhì)量比數(shù)量更重要，F(xiàn)SH 是預(yù)測卵子數(shù)量的指標，而年齡是預(yù)測卵子質(zhì)量的指標。本研究結(jié)果亦證實，bFSH／LH 比值≥2但年齡≤37歲的女性雖較FSH／LH＜2 的同齡女性Gn用量增加、獲卵數(shù)減少、優(yōu)質(zhì)胚胎率下降，但兩組臨床妊娠率并無顯著性差異，表明年齡仍是影響IVF臨床結(jié)局最重要的因素。因此，應(yīng)把年齡和bFSH／bLH 比值作為共同評估卵巢反應(yīng)性的重要指標，年齡對卵母細胞的數(shù)量和質(zhì)量均可產(chǎn)生影響，bFSH／bLH 比值能夠較早地反應(yīng)出卵細胞的數(shù)量儲備。

綜上所述，若bFSH 處于正常水平的不孕不育患者行IVF 時，bFSH／bLH 比值能夠預(yù)測年齡＞37歲患者的IVF／ICSI妊娠結(jié)局；對年齡≤37歲的患者，bFSH／bLH 雖不能預(yù)測其妊娠結(jié)局，但對預(yù)判卵巢反應(yīng)性、正確選擇IVF 超排方案及指導(dǎo)Gn用量有一定意義。

［1］ Sills ES，Alper MM，Walsh AP.Ovarian reserve screening in infertility：practical applications and theoretical directions for research［J］.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol，2009，146：30-36.

［2］ Seckin B，Turkcapar F，Ozaksit G.Elevated day 3FSH／LH ratio：a marker to predict IVF outcome in young and older women［J］.J Assist Reprod Genet，2012，29：231-236.

［3］ Liu KE，Greenblatt EM.Elevated day 3follicle-stimulating hormone／luteinizing hormone ratio＞or＝2is associated with higher rates of cancellation in in vitro fertilization-embryo transfer cycles［J］.Fertil Steril，2008，90：297-301.

［4］ Smotrich DB，Widra EA，Gindoff PR，et al.Prognostic value of day 3estradiol on in vitro fertilization outcome［J］.Fertil Steril，1995，64：1136-1140.

［5］ Kligman I，Rosenwaks Z.Differentiating clinical profiles：predicting good responders， poor responders， and hyperresponders［J］.Fertil Steril，2001，76：1185-1190.

［6］ Barroso G，Oehninger S，MonzóA，et al.High FSH：LH ratio and low LH levels in basal cycle day 3：impact on follicular development and IVF outcome［J］.J Assist Reprod Genet，2001，18：499-505.

［7］ Younis JS，Jadaon J，Izhaki I，et al.A simple multivariate score could predict ovarian reserve，as well as pregnancy rate，in infertile women［J］.Fertil Steril，2010，94：655-661.

［8］ Lyu SW，Kim JW，Choi CH，et al.Impact of high basal FSH／LH ratio in women with normal FSH levels on in vitro fertilization outcomes［J］.Gynecol Endocrinol，2013，29：424-429.

［9］ Prasad S，Gupta T，Divya A.Correlation of the day 3FSH／LH ratio and LH concentration in predicting IVF outcome［J］.J Reprod Infertil，2013，14：23-28.

［10］ Mukherjee T，Copperman AB，Lapinski R，et al.An elevated day three follicle-stimulating hormone：luteinizing hormone ratio（FSH：LH）in the presence of a normal day 3 FSH predicts a poor response to controlled ovarian hyperstimulation［J］.Fertil Steril，1996，65：588-593.

［11］ Chuang CC，Chen CD，Chao KH，et al.Age is a better predictor of pregnancy than basal follicle-stimulating hormone levels in women undergoing in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2003，79：63-68.

［12］ 吳惠華，李紅，孟慶霞，等.年輕婦女卵泡刺激素／黃體生產(chǎn)素比值預(yù)測卵巢儲備功能及體外受精-胚胎移植的結(jié)局［J］.生殖醫(yī)學雜志，2013，22：101-106.

［13］ van Rooij IA，Bancsi LF，Broekmans FJ，et al.Women older than 40 years of age and those with elevated folliclestimulating hormone levels differ in poor response rate and embryo quality in in vitro fertilization［J］.Fertil Steril，2003，79：482-488.