新加達(dá)原飲治療慢性乙型肝炎的臨床研究*

王禮鳳，宋春蓉，曹 寧，齊 婧，魚富麗，鄭旭銳，惠 毅

（1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，陜西 咸陽(yáng)712046； 2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染科，陜西 咸陽(yáng)712000；3.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院科研部，陜西 咸陽(yáng)712000）

乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（Hepatitis B virus，HBV）引起的，以肝臟炎性病變?yōu)橹鞯囊环N傳染性疾病。目前治療此病臨床主要有干擾素及核苷類藥物，但其療效均不理想。新加達(dá)原飲是在明代溫疫學(xué)創(chuàng)始人吳又可達(dá)原飲的基礎(chǔ)上，經(jīng)臨床實(shí)踐不斷加減優(yōu)化而成，前期對(duì)本方體外抗病毒作用進(jìn)行了觀察，顯示出顯著的抗病毒療效[1-3]，本實(shí)驗(yàn)以3 個(gè)月為1 療程，觀察其治療慢性乙型肝炎的療效，并探討新加達(dá)原飲的抗病毒機(jī)制。

1 臨床資料

20 例均為2013 年7 月-2014 年12 月我院門診患者。其中，男14 例，女6 例；年齡20～54 歲，平均年齡（32.4±10.2）歲；病程2～21 年；診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)、肝病學(xué)分會(huì)聯(lián)合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。本次入選病例均為單一慢性乙型肝炎患者，半年內(nèi)未服用任何藥物；重疊感染其他肝炎病毒（如甲、丙、丁、戊型肝炎病毒等），合并心腦、肺、腎等器質(zhì)性疾病及造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病、精神病患者均排除在外。

2 方法

2.1 治療藥物

所有患者均采用新加達(dá)原飲散劑，藥物組成有草果、檳榔、黃芩、白芍、厚樸、柴胡、丹參、姜黃、葉下珠、僵蠶、蟬蛻、靈芝等，購(gòu)自北京同仁堂，精選上等藥材，凈化烘焙處理后，研細(xì)粉制成散劑，每服5g，每日3 次?？偗煶?2 周。治療期間，禁止服用任何其它抗病毒藥物和保肝降酶藥物。

2.2 觀察指標(biāo)

于治療前、治療后4，8，12 周時(shí)觀察患者癥狀、檢測(cè)肝功能（ALT、AST、TBIL）；HBeAg 及HBV-DNA定量（熒光PCR 法）。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用SPSS15.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析處理，治療前、后ALT、HBeAg 及HBV-DNA 變化情況比較采用t 檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有顯著性。

3 結(jié)果

3.1 治療前、后患者癥狀變化情況

20 例患者中有5 例在開始治療時(shí)無(wú)任何癥狀，具有乏力、腹脹、納差、口苦、便秘、腹瀉、腰部酸困、失眠中兩項(xiàng)以上者12 例；僅感腰部酸困、失眠者3例。治療4 周時(shí)，腰酸及失眠者癥狀消失，其他患者癥狀改善不明顯，在治療8 周時(shí)，有8 例患者訴納差加重，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀逐漸減輕；原來(lái)5 例無(wú)癥狀患者中有4 例在治療4 周時(shí)出現(xiàn)大便溏，輕度腹脹，在治療8 周時(shí)癥狀明顯，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，癥狀減輕，至12 周療程結(jié)束，所有患者癥狀基本消失。

3.2 治療前、后肝功能變化情況

治療過(guò)程中，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)一度升高，于治療8 周時(shí)升高明顯，但隨治療時(shí)間延長(zhǎng)逐漸下降，于治療12 周時(shí)基本恢復(fù)正常，見表1。

表1 治療前后肝功能各指標(biāo)比較（x±s）

3.3 治療前、后HBV-DNA 及HBeAg 定量變化

與患者癥狀及肝功能變化情況不同，治療后患者HBV-DNA 及HBeAg 水平呈現(xiàn)持續(xù)下降趨勢(shì)，見表2。

表2 治療前后HBV-DNA 及HBeAg 定量變化（x±s）

4 討論

乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制主要是機(jī)體清除HBV 而引發(fā)的細(xì)胞免疫病理改變，病毒和宿主免疫系統(tǒng)兩方面相互作用決定HBV 感染的臨床結(jié)局[5-7]。HBV不直接誘導(dǎo)肝細(xì)胞損傷，CHB 患者血清HBV-DNA載量與肝細(xì)胞的損傷無(wú)明顯相關(guān)性[8]。 而肝細(xì)胞損傷主要是由于機(jī)體對(duì)感染的肝細(xì)胞免疫應(yīng)答，以及大量單核淋巴細(xì)胞在肝細(xì)胞周圍積聚分泌促炎癥細(xì)胞因子造成的[9]。在機(jī)體發(fā)揮細(xì)胞免疫清除HBV的過(guò)程中，導(dǎo)致肝細(xì)胞受損，進(jìn)而引起肝功能異常和臨床癥狀出現(xiàn)。

在以往的研究中，我們觀察了新加達(dá)原飲抗HBV 的總體療效，在臨床治療過(guò)程中，部分患者原本沒(méi)有癥狀或有輕微癥狀，經(jīng)過(guò)治療后出現(xiàn)腹脹、肝區(qū)隱痛等現(xiàn)象，或有加重傾向，推測(cè)出現(xiàn)這種現(xiàn)象的原因可能有：藥物對(duì)肝臟的損害？藥物激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答造成了肝細(xì)胞的破壞？在本次實(shí)驗(yàn)中，我們以1 月為單位深入細(xì)致地研究新加達(dá)原飲治療前后患者癥狀、肝功能、HBV-DNA 及HBeAg 的變化情況，分析它們之間的關(guān)系，并觀察到在開始治療后，患者肝功能各項(xiàng)指標(biāo)均有升高，之后會(huì)有不同程度的癥狀表現(xiàn)，尤其是無(wú)癥狀慢性乙型肝炎患者表現(xiàn)更加明顯，但隨著肝功能的異常和癥狀的出現(xiàn)，病毒水平并不出現(xiàn)相應(yīng)增長(zhǎng)，而是持續(xù)降低；隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述各項(xiàng)指標(biāo)逐漸恢復(fù)正常，此時(shí)病毒量也會(huì)進(jìn)一步下降，在這一過(guò)程中，并未增加任何保肝措施，由此推測(cè)患者出現(xiàn)癥狀和肝功能異常的原因，可以排除新加達(dá)原飲對(duì)肝臟損傷這一可能，應(yīng)該是藥物通過(guò)激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答而發(fā)揮了抗病毒的作用，進(jìn)而使肝細(xì)胞在病毒清除過(guò)程中暫時(shí)受到損害。而藥物通過(guò)哪些環(huán)節(jié)激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，我們還將通過(guò)后續(xù)的研究進(jìn)行證實(shí)。

中醫(yī)認(rèn)為，乙肝病毒屬外感邪氣，從HBV 引起急慢性肝炎的臨床表現(xiàn)來(lái)看，HBV 同時(shí)具有濕、熱、毒邪的特點(diǎn)，在正氣不足的情況下，HBV 侵犯人體后，濕熱疫毒之邪蘊(yùn)結(jié)中焦，影響肝膽脾胃的正常生理功能，致使脾胃失健、肝郁氣滯。日久邪氣結(jié)而不去，由氣入血，病久入腎，造成瘀血內(nèi)停，肝脾腎虧損。此時(shí)虛實(shí)夾雜，濕、熱、毒、瘀互結(jié)，正虛不能驅(qū)邪，邪盛又不斷傷正，形成惡性循環(huán)，遂致病情遷延難愈。新加達(dá)原飲由草果、蒼術(shù)、檳榔、黃芩、白芍、葉下珠、厚樸、柴胡、丹參、姜黃、僵蠶、靈芝、甘草、蟬蛻組成，全方重用葉下珠，蒼術(shù)為君，其中葉下珠清熱解毒，蒼術(shù)燥濕健脾，兩藥相伍清熱祛濕各擅其長(zhǎng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)：葉下珠在體外培養(yǎng)、體內(nèi)試驗(yàn)均證明有抗乙肝病毒作用[10-11]，保護(hù)肝臟[12]及調(diào)節(jié)免疫[13]作用。 以黃芩，厚樸，檳榔為臣，黃芩清熱燥濕瀉火解毒，厚樸行氣燥濕，檳榔行氣利水，三味藥相互協(xié)同加強(qiáng)祛濕清熱之功。柴胡與白芍配伍，柴胡疏肝理氣，白芍柔肝斂陰，既能養(yǎng)肝體，又能助肝用。柴胡防治乙肝具有多成分對(duì)應(yīng)多靶點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)機(jī)制[14]。與干擾素聯(lián)合使用，能改善肝功能，抑制病毒復(fù)制，減輕用藥反應(yīng)，提高治療慢性乙型肝炎的整體療效[15]。姜黃，僵蠶，蟬蛻活血化瘀，理氣通絡(luò)。靈芝既可扶正祛邪，又可防止邪氣內(nèi)傳。方中僵蠶能升陽(yáng)中之陽(yáng)氣，姜黃，檳榔降陰中之濁陰，一升一降，內(nèi)通外和，而雜氣之流毒頓消；用柴胡配伍姜黃，一升一降加強(qiáng)氣機(jī)舒暢的功能；諸藥配合可使氣機(jī)通暢，濕熱清除，氣血調(diào)和。本方緊扣慢性乙型肝炎的發(fā)病機(jī)制，始終堅(jiān)持扶正以助祛邪，祛邪不忘傷正，激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答，從而使?jié)駸岱安粩嗤赋?，故引起或加重腹脹、便溏、納差等癥狀表現(xiàn)，和肝功能異常，但同時(shí)也發(fā)揮了抗病毒作用，獲得了顯著療效。

本研究還存在以下問(wèn)題和展望：①相比《慢性乙型肝炎防治指南》關(guān)于抗病毒治療的規(guī)定：干擾素1 年以上療程，和核苷類藥物長(zhǎng)期療程[4]，僅用12周的時(shí)間進(jìn)行觀察，周期太短，如果延長(zhǎng)治療周期可能帶來(lái)更好的療效。②要想激發(fā)免疫應(yīng)答徹底清除乙肝病毒，免疫清除的重要標(biāo)志——轉(zhuǎn)氨酶升高[16]，是判斷療效和預(yù)后的重要指標(biāo)。肝功能的異常程度，即ALT（谷丙轉(zhuǎn)氨酶）的水平多高才更加有利于抗病毒，獲得完全應(yīng)答，還需要更多的研究來(lái)確定，以防止發(fā)生肝功能失代償現(xiàn)象；③在藥物的使用方面，還需在遵循辨證論治原則下，進(jìn)行長(zhǎng)期大樣本的臨床實(shí)踐，不斷優(yōu)化。

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