小劑量鹽酸普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

王忠強, 王亞飛, 周家雙

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論 著

小劑量鹽酸普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素治療嬰幼兒血管瘤的療效觀察

王忠強, 王亞飛, 周家雙

目的 觀察小劑量鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素局部注射治療嬰幼兒血管瘤臨床療效，對比單純口服鹽酸普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的療效差別。方法 選取自2012年1月至2013年12月治療的嬰幼兒血管瘤患兒160例，隨機分為實驗組(n=80)和對照組(n=80)，實驗組在予以鹽酸普萘洛爾1 mg/d口服的同時，每月1次局部注射平陽霉素治療；對照組單純予以鹽酸普萘洛爾1 mg/d口服治療。兩組患兒均每月來院復(fù)診，觀察兩組患兒血管瘤顏色、大小、質(zhì)地、表皮溫度及超聲下血流信號變化，評價臨床效果。結(jié)果 鹽酸普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素注射治療效果優(yōu)于單純口服藥物治療，血管瘤吸收快，治療時間短，在相同的時間內(nèi)臨床治愈率高，組間差異具有統(tǒng)計學意義。結(jié)論 鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素注射治療嬰幼兒血管瘤，可有效控制瘤體增長，促進血管瘤短期萎縮吸收，控制病情反復(fù)進展，減少治療周期，聯(lián)合用藥效果明顯優(yōu)于單純口服藥物治療。

嬰幼兒血管瘤； 鹽酸普萘洛爾； 平陽霉素； 聯(lián)合用藥

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒最常見的良性腫瘤，發(fā)病率及就診率在北京兒童醫(yī)院的統(tǒng)計數(shù)據(jù)中為最常見的兒童血管性疾病[1]。國內(nèi)外文獻中關(guān)于血管瘤治療的報道較多[2-5]。自2012年1月至2013年12月，我們應(yīng)用鹽酸普萘洛爾聯(lián)合平陽霉素治療嬰幼兒血管瘤，與單獨口服鹽酸普萘洛爾進行對比觀察，比較血管瘤吸收消退時間及速度之間臨床療效的差別。

1 臨床資料

本組患兒共160例，均選取直徑3 cm以上瘤體，隨機分為實驗組80例，對照組80例，其中年齡6個月以內(nèi)(n1=40 n2=40)、6～12個月(n1=30n2=30)和12個月以上(n1=20n2=10)，患兒在兩組所占比例基本相同。入院前未行任何治療。所有病例均由病史、臨床表現(xiàn)及彩色超聲等輔助檢查，確診為嬰幼兒血管瘤，同時排除先天性心臟病、支氣管哮喘、小兒肺炎等心血管系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)疾病及其他嚴重疾病。均獲患兒家屬知情同意。兩組病例均每月復(fù)查一次，記錄患兒瘤體各種變化(大小、顏色、溫度、硬度等)，同時檢測心電圖、肝腎功能、血糖、甲狀腺功能和心肌酶譜等。

2 方法

實驗組采取鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素局部注射的方法，對照組單純應(yīng)用鹽酸普萘洛爾口服治療，兩組患兒口服藥物的方法和劑量一致。

2.1 服藥方法 將鹽酸普萘洛爾片研末溶于5%葡萄糖溶液中，所有患兒按1 mg/kg.d于晨起第1餐后口服；在院期間詳細檢查并記錄瘤體顏色、大小、硬度、表面溫度變化及在彩超下瘤體內(nèi)血流信號變化情況，同時監(jiān)測患兒生命體征及心電圖、血糖、甲狀腺激素等變化。住院1周無明顯異常癥狀及特殊不適者，帶藥出院，繼續(xù)服用1個月后復(fù)診，以判斷療效，并根據(jù)患兒體質(zhì)量的變化調(diào)整藥物劑量。

2.2 注射方法 將平陽霉素8 mg,溶入混有0.9%生理鹽水5 ml+2%利多卡因2 ml+地塞米松5 mg，配成1：1的溶液中。觀察組所有血管瘤均采用多點注射的治療方式，彩超確定瘤體的深度及范圍后，沿血管瘤周圍正常皮膚進針，穿刺進入瘤體內(nèi)部，將藥液均勻地注入瘤體內(nèi)，一般選擇多點進針，直至整個瘤體表面顏色發(fā)白或微腫脹后停止注射，每次注射藥液總量約0.5 mg/cm2。第2個月復(fù)診時仍按如上方法治療，平均注射4～6次(總劑量不超過30 mg)，直至整個瘤體萎縮，顏色變暗或發(fā)白，超聲下無明顯異常血流信號后，注射治療停止。

2.3 不良反應(yīng)及處理 口服普萘洛爾常見的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為心率減慢及一過性腹瀉，心率減慢在服藥30 min后均可出現(xiàn)，減慢約10次左右，無明顯低血糖、支氣管哮喘、心力衰竭等表現(xiàn)，均可繼續(xù)服用。15%～20%患兒服藥后出現(xiàn)一過性腹瀉，對癥予以止瀉及助消化藥物，3～4 d后緩解。選擇藥物于第一餐后口服，以減少消化道不良反應(yīng)及小兒低血糖發(fā)生。

因局部注射平陽霉素引起皮疹2例，于注射3、4次時發(fā)生，均位于瘤體周圍，對癥予以抗過敏藥物地塞米松行瘤體局部注射后，皮疹快速消退，未引起其他嚴重過敏反應(yīng)。局部壞死性潰瘍3例，考慮因藥物注射過于集中，引起血管瘤組織無菌性壞死所致，經(jīng)對癥予以清創(chuàng)換藥處理，隨著瘤體組織萎縮吸收，潰瘍逐漸愈合。治療過程中選取小劑量、分次、多部位的治療方法，減少因單次藥物劑量過大引起的局部潰瘍壞死甚至過敏性休克等嚴重不良反應(yīng)。治療期間依據(jù)彩超定位，確定治療點，可使藥物更加均勻分布于瘤體內(nèi)，促進整個瘤體平穩(wěn)萎縮吸收，既提高了治療效果，又減少了不良反應(yīng)的發(fā)生，同時可促進皮膚淺表血管瘤平整吸收，使局部皮膚更加美觀。

2.4 療效評價 依據(jù)《口腔頜面部血管瘤及脈管畸形的診斷和治療指南》療效標準[6]，將治療效果分為4級：Ⅰ級為無效:病變無縮小，保持不變或繼續(xù)增大；Ⅱ級為好轉(zhuǎn):病變明顯縮小，但不足2/3，需繼續(xù)治療；Ⅲ級為顯效:病變縮小>80%，無功能障礙，皮膚、黏膜顏色接近正常；Ⅳ級為治愈：病變完全消失，無功能障礙，表面色澤正常，隨訪無復(fù)發(fā)。

3 結(jié)果

實驗組：80例患兒服藥24 h后即可見到效果，血管瘤整體出現(xiàn)萎縮、變暗、發(fā)白的改變，結(jié)合多點注射平陽霉素治療后，明顯萎縮變硬；出院后繼續(xù)口服鹽酸普萘洛爾治療1個月，復(fù)診時再次予以平陽霉素局部注射治療，血管瘤呈持續(xù)萎縮吸收趨勢，無繼續(xù)增長(圖1)。對照組：單純行鹽酸普萘洛爾口服治療，在6個月以內(nèi)處于快速生長期的血管瘤，服藥24 h后可觀察到血管瘤顏色及腫脹程度的改變，用藥后效果相對明顯(圖2)；但對于快速增長期之后才開始口服藥物治療的患兒時療效逐漸減弱，經(jīng)歷了快速增長后，血管瘤的大小、深度都有了明顯進展，致使口服藥物促進腫塊萎縮吸收的時間延長，速度減慢；對于12個月以上的患兒，血管瘤逐漸進入漫長的萎縮吸收期，應(yīng)用口服藥物后大部分臨床改變并不明顯，針對部分瘤體較大或生長期比較長的患兒，仍可起到控制增長、促進消退的作用。血管瘤萎縮吸收速度，實驗組優(yōu)于對照組，且病程持續(xù)時間短(表1～3)。聯(lián)合治療在不同年齡段的效果皆優(yōu)于單純口服藥物治療，卡方檢驗差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

4 討論

近年來，鹽酸普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤的新藥，經(jīng)國內(nèi)外多家醫(yī)療機構(gòu)臨床應(yīng)用后，獲得了廣泛的認可，大大提高了嬰幼兒血管瘤治療的臨床療效，降低了以往單純應(yīng)用激光或者激素等方法治療血管瘤的不良反應(yīng)。鹽酸普萘洛爾治療血管瘤的作用機制尚不明確，結(jié)合國外研究發(fā)現(xiàn)血管瘤的增長與堿性成纖維細胞(bFGF)及血管內(nèi)皮細胞生長因子(VEGF)表達增加有關(guān)[7-8]，作用機制可能為通過抑制bFGF及VEGF表達而起到控制血管增殖及促進瘤體萎縮消退的作用；國內(nèi)有報道稱鹽酸普萘洛爾即使在較低濃度下，也能抑制血管瘤干細胞 VEGF mRNA和蛋白質(zhì)的表達，同時對血管瘤干細胞(HemSC )表達的bFGF也有抑制作用，從而起到控制血管瘤增長的目的[9-10]。所以對處于快速增長期的嬰幼兒血管瘤，效果最為理想[11]。隨患兒年齡增長，經(jīng)歷了快速增長期之后，血管瘤大小及異常血管的數(shù)量都有所進展，同時纖維性和脂肪性組織的增生會使整個瘤體的吸收難度增大，鹽酸普萘洛爾的作用也隨之逐漸減弱；進入了消退期的血管瘤，雖然不再具備快速增長的趨勢，但整個消退過程非常漫長，應(yīng)用鹽酸普萘洛爾后，對增生的組織無有效作用，難于取得理想效果，對比處于增長期過程中的血管瘤，作用相差甚遠，長期服藥后相關(guān)的不良反應(yīng)也會逐漸增加。

圖1 鹽酸普萘洛爾口服聯(lián)合平陽霉素局部注射治療血管瘤前后對比 a. 患兒女1個月，治療前 b. 治療后6個月 圖2 單純口服鹽酸普萘洛爾治療左上臂血管瘤前后對比 a. 患兒男3個月，治療前 b. 治療后6個月

Fig 1 Comparison between the preview and the postview of 1 month female infant with hemangioma treated with drug combination of Propranolol Hydrochloride and Bleomycin A5. a. preview. b. postviwe at 6 months. Fig 2 Comparison between the preview and the postview of 3 month male infant with hemangioma in the left upper arm treated with only Propranolol Hydrochloride. a. preview b. postviwe at 6 months.

表1 0～6個月年齡段臨床療效對比

Tab 1 Comparison of the curative effects among the infants aged 0～6 months n(%)

表2 7～12個月年齡段臨床療效對比

Tab 2 Comparison of the curative effects among the infants aged from 7 to 12 months n(%)

表3 13～18個月年齡段臨床療效對比

Tab 3 Comparison of the curative effects among the infants aged from 13 to 18 months n(%)

平陽霉素可應(yīng)用于血管瘤的各個階段，在瘤體生長的早期可有效作用于未增殖增粗的異常血管，在血管瘤消退期破壞異常的血管同時，血管外組織間隙注射，可促進增生組織的吸收。聯(lián)合用藥時兩種藥物的協(xié)同作用，可促使血管瘤更快更早地萎縮吸收，極大的縮短消退時間，效果優(yōu)于單純口服藥物治療，特別是在血管瘤早期，效果明顯優(yōu)于快速生長期之后的血管瘤。進入了消退期后，鹽酸普萘洛爾的作用愈發(fā)減弱，在這個階段平陽霉素起到主要治療作用，而鹽酸普萘洛爾需根據(jù)治療過程中血管瘤的大小、色澤等變化情況選擇性應(yīng)用。

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Effect of Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 on treating patients with infantile hemangioma

WANGZhong-qiang,WANGYa-fei,ZHOUJia-shuang.

(DepartmentofInfantileHemangiomas,BeijingFengtaiChangfengHospital,Beijing100039,China)

Objective To investigate the clinical effect of small-dose Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 for the treatment of patients with infantile hemangioma, and compare the effects between combined administration and only oral Propranolol Hydrochloride. Methods From Jan. 2012 to Dec. 2013, 160 patients with infantile hemangioma in our hospital were randomly divided into two groups: the experience group (n=80), which

oral administration of Propranolol hydrochloride (1 mg/d) and local injection of Bleomycin A5 per month; the control group (n=80), which only received oral administration of Propranolol hydrochloride (1 mg/d). Return visit was performed monthly to determine the color, size, texture, epidermic temperature and changes of blood flow signal of hemangioma under ultrasound. Results Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 was superior to oral administration in treating hemangioma with these advantages, like swift absorption of hemangioma, short treatment time and high response rates (P<0.05). Conclusion Propranolol hydrochloride combined with Bleomycin A5 is superior to single Propranolol hydrochloride in treatment infantile hemangioma through contributing to the short-term absorption and effective controlling of tumor size and reducing the treatment time.

Infantile hemangioma; Propranolol Hydrochloride; Bleomycin A5; Drug combination

100039 北京，北京豐臺長峰醫(yī)院 嬰幼兒血管瘤科 第一作者：王忠強(1984-)，男，遼寧人，住院醫(yī)師.

10.3969/j.issn.1673-7040.2015.12.013

R732.2

A

1673-7040(2015)12-0739-04

2015-08-25)