內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥的臨床防治

戶海寧

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001）

內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥的臨床防治

戶海寧

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530001）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種多種危險因子共同參與其發(fā)病機制的全身性疾病，VTE最終產(chǎn)生兩種主要的臨床類型，包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE），前者最為常見，而后者則較為嚴重。作為一種疾病的兩種表現(xiàn)，DVT與PTE的防治方法相似，主要為抗凝治療。文章就近年來內(nèi)科住院患者靜脈血栓栓塞癥臨床防治的相關(guān)研究進展進行闡述。

靜脈血栓栓塞癥；深靜脈血栓形成；肺血栓栓塞癥；防治

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是一種由遺傳、環(huán)境、外傷、手術(shù)及行為等多種危險因子共同參與其發(fā)病機制的全身性疾病，VTE主要包括深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis，DVT）和肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）兩種臨床類型[1]。DVT是血液在深靜脈內(nèi)不正常凝結(jié)引起的靜脈回流障礙性疾病，多發(fā)生于下肢，DVT常導(dǎo)致PTE和血栓后綜合征（post thrombotic syndro- me，PTS），嚴重者顯著影響生活質(zhì)量甚至死亡[2]。PTE是來自靜脈系統(tǒng)或右心的血栓阻塞肺動脈或其分支所致的疾病。由于DVT是引起PTE最常見的原因，兩者關(guān)系密切，故現(xiàn)認為兩者是同一疾病的2種不同臨床表現(xiàn)（即VTE），是具有多種危險因素的潛在致死性疾病。

1 VTE流行病學(xué)特點

在血管疾病中，VTE的發(fā)生率處于急性冠狀動脈綜合征和腦卒中之后，是第三大常見血管疾病[3]。我國2009年的一項流行病學(xué)調(diào)查顯示，重癥監(jiān)護病房中VTE的患病率27.0%，老年內(nèi)科為9.7%，其中PTE為1.9%；呼吸衰竭患者為16.4%。機械通氣者為 23.5%；腦卒中患者為 21.7%，急性感染性疾病為14.3%，心內(nèi)科為4.0%[1]。由此看來，VTE在我國的發(fā)病率并不低，且具有高發(fā)病率、高病死率的特點。因此，VTE的診治在我國越來越受到重視。

十九世紀中期，Virchow提出DVT發(fā)生的三大因素：靜脈血流滯緩、靜脈壁損傷和血液高凝狀態(tài)，至今仍為各國學(xué)者廣泛接受。有資料表明 10% 的院內(nèi)死亡與VTE相關(guān)，而1/2或3/4院內(nèi)發(fā)生VTE的患者是內(nèi)科住院患者，70%～80%由PTE所致的院內(nèi)死亡是內(nèi)科住院患者。在未給予VTE預(yù)防的情況下，約 5%有VTE危險因素的內(nèi)科住院患者可能發(fā)生癥狀性近端DVT，0.5%的患者可能發(fā)生PTE[4]。然而內(nèi)科患者VTE預(yù)防性治療并未得到應(yīng)有的重視，國外資料表明僅有15%～49%的內(nèi)科住院患者給予了VTE預(yù)防措施[5]，而外科手術(shù)患者中，高達 90% 的患者給予了VTE預(yù)防措施[6]。我國內(nèi)科住院患者接受預(yù)防治療的比率更低，僅為13%～20%[7]。因此加強內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防的認識是十分必要的。

2 內(nèi)科住院病人VTE預(yù)防治療的指征

表1 內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險評估

b.預(yù)期（不管是患者身體的原因還是醫(yī)囑）需臥床休息至少3天。

c.包括有蛋白C、蛋白S缺乏,LeidenⅤ因子、凝血酶原G20210A突變，抗磷脂抗體綜合征。

Padua預(yù)測評分系統(tǒng)（表1）是目前最常用的內(nèi)科住院患者VTE風(fēng)險評估模式。該預(yù)測評分系統(tǒng)包括11項VTE危險因素，評分<4分，為低VTE風(fēng)險，評分≥4分，則為高VTE風(fēng)險[8]。出血是抗凝治療的主要并發(fā)癥，因此對患者進行VTE發(fā)生風(fēng)險評估的同時，必須對其進行出血風(fēng)險的評估，做到對每一位患者兩種風(fēng)險動態(tài)評估。

3 內(nèi)科住院患者的VTE預(yù)防措施

基礎(chǔ)疾病的治療是VTE一級預(yù)防的首位，此外，危險因素的去除也是靜脈血栓栓塞癥預(yù)防的重點之一，如避免長期臥床、糾正呼吸衰竭、糾正心力衰竭等措施。如果誘因不能去除則采取藥物等其他方式[1]。

3.1 一般性預(yù)防措施

一般性預(yù)防措施包括：適當(dāng)補液、早期下床、早期功能鍛煉、抬高下肢、主動和被動活動下肢、做深呼吸及咳嗽動作，建議患者保持良好的生活習(xí)慣，戒除煙、酒等不良嗜好。雖然早期活動被認為是預(yù)防VTE最簡單的方法，但迄今為止還未有對早期活動作為唯一預(yù)防方法的有效性研究。據(jù)統(tǒng)計，反而院內(nèi)很大一部分VTE發(fā)生于活動中的患者，早期活動作為VTE預(yù)防唯一措施的有效性尚存爭議[9]。

3.2 機械性預(yù)防措施

機械性預(yù)防措施是利用機械原理加速下肢靜脈血液回流，減少血液滯留，從而降低下肢DVT的發(fā)生率。主要包括梯度加壓彈力襪、間歇充氣加壓裝置等。機械預(yù)防措施存在一定局限性，這些裝置多導(dǎo)致患者活動不變，且彈力襪常導(dǎo)致患者下肢皮膚破損或潰瘍，間斷充氣加壓裝置如安置不當(dāng)或過度使用可引起瘀斑或其他軟組織損傷[6]，故多數(shù)患者依從性欠佳。單獨使用機械方式僅適用于有預(yù)防性抗凝禁忌癥者和有高危出血風(fēng)險的患者，出血風(fēng)險降低后，仍建議與藥物預(yù)防聯(lián)合應(yīng)用。

3.3 藥物預(yù)防措施

目前抗凝藥物被公認為是內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防最有效的措施。目前臨床上常用的抗凝藥物仍主要為：肝素類（普通肝素、低分子肝素）和維生素K拮抗劑（VKA）。近年來不斷有新型抗凝藥物問世，如磺達肝癸鈉（Fondaparinux Sodium）、阿哌沙班( Apixaban)、達比加群酯（Dabigatran Etexilate）、利伐沙班（ivaroxaban）等。

3.3.1 普通肝素

普通肝素已在臨床上使用近20余年，目前臨床上預(yù)防VTE最長應(yīng)用的是低劑量普通肝素（LDUH）皮下注射。使用LDUH可明顯降低無癥狀DVT的患病率，但不能明顯降低住院病死率[10-12]。在ICU住院患者中，使用LDUH使發(fā)生VTE的風(fēng)險降低了55%[11，13]。LDUH常規(guī)用量為5000U，3次/d[14』。

3.3.2 低分子肝素(low molecular weight heparin,LMWH)

LMWH臨床上常用的有依諾肝素和達肝素，因這類藥物的半衰期明顯長于普通肝素，所以預(yù)防VTE時均采用每日1次皮下注射的給藥方案，依諾肝素常用劑量為40mg，達肝素為5000 U[15]。國外一項多中心隨機對照臨床研究顯示，LMWH組較安慰劑組發(fā)生VTE的危險減少50%[16]。LMWH的療程為6～14d，而療效可長達3個月。

比較LDUH與LMWH預(yù)防VTE的隨機對照試驗的meta分析結(jié)果表明，既不能證明也不能否定兩種藥物間預(yù)防VTE的獲益或增加主要出血風(fēng)險的傷害有何顯著區(qū)別，但提示LMWH比LDUH可更多減少VTE的發(fā)生率（RR 0.48;95% CI,0.24～0.99)[17]。

3.3.3 維生素K拮抗劑（vitamin K antagonist，VKA)

維生素拮抗劑臨床上最常用的藥物為華法林，針對該類藥物的隨機對照研究較少，一項針對口服華法林鈉接受化療的311例進展期乳腺癌患者的隨機對照研究顯示，有癥狀的VTE患病率在低劑量華法林鈉組 [INR維持在1.3～1.9]為0.8%，而安慰劑組為4.5%[18]。

3.3.4 磺達肝癸鈉（Fondaparinux sodium）

磺達肝癸鈉是通過抑制活化的Ⅹ因子達到抗凝作用，與普通肝素和LMWH的不同作用機制是其不抑制Ⅱa因子?；沁_肝癸鈉用法為2.5mg1次/天皮下注射。其藥物半衰期長于任何現(xiàn)正在使用的LMWH，經(jīng)腎臟排泄。因此腎功能異常的患者應(yīng)慎用。一組磺達肝癸鈉應(yīng)用于年齡>60歲的內(nèi)科住院患者中的隨機對照試驗表明，磺達肝癸鈉可使VTE的發(fā)生率降低接近50%，0.2%患者發(fā)生了主要出血事件[19]。

3.3.5 利伐沙班、達比加群酯、阿哌沙班

肝素和VKA類藥物目前仍是臨床上最常用的抗凝藥物，具有一定有效性及安全性，但 VKA 存在起效慢，安全窗口窄等不足，且需要嚴格地檢測國際標(biāo)準(zhǔn)化比值 (INR)，INR結(jié)果又受多種因素的影響，對于依從性差的病例操作有一定的風(fēng)險。肝素類藥物給藥途徑多位靜脈和皮下給藥，操作上有些不便，同時，肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥(HIT) 也是肝素類藥物不容忽視的罕見卻嚴重的不良反應(yīng)。

利伐沙班、達比加群酯成為近幾年來學(xué)術(shù)界所關(guān)注的新藥。這些新藥與VKA作用于多個凝血因子位點的機制不同，而是直接作用于單一凝血因子靶點(Ⅱa 或Ⅹa 因子)[20]。

利伐沙班(Rivaroxaban)可直接抑制凝血過程中的Xa 因子，國外的一項研究表明，單獨使用利伐沙班與傳統(tǒng)的低分子肝素聯(lián)合華法林方案在PTE的初始和長期治療中，療效無明顯統(tǒng)計學(xué)差異，且具備無需監(jiān)測INR的優(yōu)點[21]。達比加群酯(Dabigatran Etexilate)是一種直接凝血酶抑制劑，Sam-Schulman[22]等關(guān)于達比加群酯(150mg bid)與華法林[劑量根據(jù)INR(2.0～3.0)調(diào)整] 在治療急性靜脈血栓栓塞患者的研究中表明，兩種藥物預(yù)防VTE復(fù)發(fā)及安全性的作用相當(dāng)，且達比加群酯亦無需監(jiān)測INR值。相信這些新型抗凝藥物在不久的將來會對VTE傳統(tǒng)抗凝方案發(fā)出強有力的挑戰(zhàn)。

3.3.6 阿司匹林或其它抗血小板藥物

基于阿司匹林的低價位、可以口服、較低的出血風(fēng)險及無需監(jiān)測凝血功能這些優(yōu)勢，阿司匹林是用于VTE預(yù)防很有吸引力的藥物，尤其是在一些邊遠山區(qū)，經(jīng)濟衛(wèi)生條件有限，無法監(jiān)測凝血功能的患者。近期WARFASA［23］研究結(jié)果及國內(nèi)趙夢華[24］等研究表明，對已停用抗凝治療的無激惹原因的VTE患者給予阿司匹林治療可減少再發(fā)VTE風(fēng)險，并且不增加嚴重出血風(fēng)險。而近期發(fā)表的ASPIRE研究結(jié)果則表明，與安慰劑相比阿司匹林無明顯降低再發(fā)VTE 的作用，但由于可明顯減少主要血管事件發(fā)生率，因而可改善凈臨床獲益［25］。故阿司匹林預(yù)防VTE仍存在一些爭議，尚待進一步研究。

4 總結(jié)

VTE在內(nèi)科住院患者中屬于常見病，重點在于預(yù)防。加強臨床醫(yī)生在患者入院時及住院期間評估VTE風(fēng)險的意識，對于高VTE風(fēng)險的內(nèi)科住院患者VTE預(yù)防措施，可以有效減低VTE所帶來的風(fēng)險?？鼓幬锶允穷A(yù)防VTE的主要措施。基于LWMH療效、安全性、效價比得到廣泛認可，每日給藥一次較方便，所以作為首選預(yù)防用藥。若患有嚴重腎功能不全患者應(yīng)首先考慮給予普通肝素?；沁_肝癸鈉應(yīng)作為有肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥病史患者的首要選擇。阿哌沙班、達比加群和利伐沙班大規(guī)模3期臨床試驗結(jié)果令人鼓舞，相信將來會對肝素加華法林這一傳統(tǒng)的VTE抗凝治療方案發(fā)出強有力的挑戰(zhàn)。機械性預(yù)防應(yīng)用于有藥物預(yù)防禁忌癥的患者。但對禁忌癥應(yīng)進行頻繁的再評估，一旦禁忌癥消除時應(yīng)啟動藥物預(yù)防。阿司匹林具有低價位、口服、較低的出血風(fēng)險及無需監(jiān)測凝血功能的優(yōu)點，雖作為VTE的預(yù)防措施仍存爭議，但目前越來越多的學(xué)者提出應(yīng)當(dāng)重新審視其在VTE預(yù)防中的地位。

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Clinical prevention of venous thromboembolism in hospitalized medical patients

Venous thromboembolism (venous thromboembolism, VTE) is a systemic disease which multiple risk factors involved in the pathogenesis, VTE finally produced two major clinical types, including deep venous thrombosis (deep venous thrombosis, DVT) and pulmonary thromboembolism (pulmonary thromboembolism, PTE), The former is most common, While the latter is more serious. As two kinds of manifestations of one disease, the preventive treatments of DVT and PTE are similar, mainly for anticoagulation therapy. This article reviews the related research progress about clinical prevention of venous thromboembolism in hospitalized medical patients.

Venous thromboembolism; deep venous thrombosis;pulmonary thromboembolism;prevention

R543.6

A

1008-1151(2015)01-0112-03

2014-10-08

戶海寧（1986－），男，山東人，廣西中醫(yī)藥大學(xué)內(nèi)科學(xué)在讀研究生。