食管癌治療水平有待進一步提高

潘鋒

由中國老年醫(yī)學學會腫瘤分會、中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會、中國抗癌協(xié)會腫瘤精準治療專業(yè)委員會等單位主辦的“胃腸腫瘤國際高峰論壇暨中國胃腸腫瘤臨床研究協(xié)作組（CGOG）2018年會” 6月8至10 日在北京舉行。在會議期間舉行的食管癌/胃癌專場學術(shù)討論會上，中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會常委、鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科樊青霞教授接受了記者采訪，樊青霞教授說，近年來我國進展期食管癌臨床治療進展緩慢，共識少，爭議多，進一步提高我國食管癌治療水平還有待更多的探索和研究。

食管癌總體療效不佳

樊青霞教授介紹，當前，食管癌的治療方法包括手術(shù)、化療、放療、靶向治療、免疫治療、姑息治療等，雖然近年來手術(shù)方法技巧不斷改善，放療設(shè)備性能不斷提高，化療及靶向新藥不斷進入臨床，但我國食管癌總體5年生存率（OS）并沒有提高。如根治性手術(shù)切除患者5年生存率低于40%，局部晚期手術(shù)患者5年生存率低于10%～20%；化療主要用于轉(zhuǎn)移性食管癌治療，5年生存率低于10%；放療總體 5年生存率僅有 0～10%，且局部復發(fā)率高達68%～88%。目前結(jié)合手術(shù)、化療、放療、靶向治療優(yōu)勢的綜合治療已成為食管癌治療的最佳選擇，5年生存率已由20.9%上升至30.3%。

樊青霞教授強調(diào)，食管癌治療首先要明確組織學分型和分期。早期食管癌與中晚期食管癌的預后有著很大差別。早期食管癌的治療重點在于早診早治，能手術(shù)的可進行ER或消融食管癌根治術(shù)，不能手術(shù)可進行ER或消融治療。食管癌早診方法有X線鋇餐造影或氣鋇雙重造影、食管拉網(wǎng)細胞學檢查，現(xiàn)在電子內(nèi)窺鏡在食管癌診斷中正得到越來越多的應(yīng)用，電子內(nèi)窺鏡檢查可直接觀察到食道癌腫，較直觀地觀察黏膜改變并能鉗取組織進行病理檢查，是食管癌的主要確診手段，早期診斷準確率可達70%～90%，食管癌早期診斷是提高食管癌療效的有效途徑。

樊青霞教授介紹，食管癌進展隱匿，很多食管癌患者到醫(yī)院就診時已是中晚期，因此目前臨床更為多見的是進展期食管癌。進展期食管癌的治療策略是以手術(shù)為主的綜合治療，可以手術(shù)的在新輔助化療后進行R0切除，觀察或再進行輔助放化療；也可在R1或R2手術(shù)切除后姑息治療或輔助放化療；沒有手術(shù)指征的患者可進行姑息性放化療或根治性化療。復發(fā)、轉(zhuǎn)移和晚期食管癌患者的治療重點是新方案和新藥治療，姑息或輔助放化療后手術(shù)，也可考慮新藥臨床試驗并應(yīng)給予最佳的積極全身支持治療。

化療可使食管癌患者獲益

樊青霞教授說，目前以手術(shù)為主配合化療、放療、靶向治療、免疫治療形成了不同組合的進展期食管癌治療方案，但究竟是在手術(shù)前進行放療、化療、放化療，還是在手術(shù)后再進行放療、化療、放化療？學術(shù)界雖然有一些共識，但仍存在較多的爭議。對此，樊青霞教授分別介紹了有關(guān)研究進展。

化療在腫瘤的治療中占有十分重要的地位。在食管癌化療研究方面，Boonstra等入組169例食管鱗癌患者，新輔助化療方案為EP，結(jié)果顯示，新輔助化療提高了生存率。RTOG8911研究和OEO2研究是兩個有關(guān)食管癌的術(shù)前化療研究。RTOG8911研究納入初治食管癌患者，病理確診為食管鱗癌、腺癌、未分化癌，可手術(shù)切除，有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及化療的330例患者。其中227例接受術(shù)前化療（順鉑+氟尿嘧啶），結(jié)果顯示，術(shù)前化療未能改善患者無病生存率（DFS）及OS，只有R0手術(shù)切除的亞組生存期顯著延長，對術(shù)前化療有反應(yīng)的患者生存期最長。OEO2研究納入871例食管癌患者，其中10%的患者接受過術(shù)前放療，434例患者接受術(shù)前化療（順鉑+氟尿嘧啶），結(jié)果顯示，術(shù)前化療組的DFS和OS顯著優(yōu)于單純手術(shù)組。OEO2研究還提示，術(shù)前化療的生存優(yōu)勢與食管鱗癌或腺癌組織學類型無關(guān)，且達到R0切除的病人生存率優(yōu)于R1/R2。

樊青霞教授介紹，關(guān)于食管癌術(shù)后化療研究，有一點是明確的，即對于食管下段腺癌患者和食管胃結(jié)合部腺癌患者，術(shù)后化療效果肯定。英國的MAGIC研究、法國的FNCLCC/FFCD研究等也都確定了圍手術(shù)期化療作為腺癌標準治療；但目前對于食管鱗癌患者術(shù)后化療效果有限。來自日本的JCOG9204研究納入初治食管癌患者、病理確診為食管鱗癌，可手術(shù)切除、有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及化療患者共計242例，其中給予手術(shù)后化療（順鉑+氟尿嘧啶）120例，與單純手術(shù)相比食管鱗癌術(shù)后化療無明確獲益，但術(shù)后化療可提高淋巴結(jié)陽性鱗癌患者的DFS。另一項JCOG9907研究納入330例食管鱗癌患者，其中164例患者先進行化療后再行手術(shù)治療，另166例患者先進行手術(shù)后再行化療，結(jié)果顯示食管鱗癌術(shù)前化療優(yōu)于術(shù)后化療，獲益主要來自Ⅱ期、T1-2和中段食管癌患者。

樊青霞教授總結(jié)道，術(shù)前化療可使食管癌患者獲益，其中腺癌患者獲益更多，對于食管鱗癌患者術(shù)前化療優(yōu)于術(shù)后化療。ESMO指南認為，新輔助化療有效但不如新輔助放化療，只建議新輔助化療用于腺癌患者?；贘COG9907研究，日本指南將新輔助化療作為局部晚期可切除食管癌的標準治療。

晚期食管癌治療策略

樊青霞教授說，局部晚期食管癌治療是目前臨床上的難點，主要治療策略包括手術(shù)、放化療和新輔助化療，各種治療方案的探索研究也比較多。

CROSS研究入組初治食管癌患者，病理確診為食管鱗癌、腺癌、未分化癌，可手術(shù)切除，有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及化療的患者共計363例。該研究旨在了解新輔助化療同期放化療與單純手術(shù)相比，治療潛在可切除的食管癌、胃食管結(jié)合部癌（EGJ）的療效。CROSS研究長期隨訪證實新輔助化療（PTX+CBP）同期放化療+手術(shù)對食管鱗癌或食管腺癌患者有生存獲益，亞組分析顯示鱗癌患者獲益較腺癌更顯著，OS達到81.6個月。FFCD 9901研究是一項有關(guān)早期食管癌、EGJ患者是否可以從新輔助化療同期放化療獲益的研究。7年長期隨訪發(fā)現(xiàn)與單純手術(shù)相比，新輔助化療同期放化療+手術(shù)雖然可顯著增加疾病局部控制率和降低局部復發(fā)率，但3年生存期和R0切除均無明顯優(yōu)勢且新輔助治療組顯著增加了術(shù)后死亡率，因此對于早期食管癌新輔助同步放化療并不能帶來生存獲益，且增加毒副反應(yīng)。

中山大學腫瘤醫(yī)院開展的一項“術(shù)前放化療并手術(shù)治療局部晚期食管癌多中心隨機對照研究”提示，術(shù)前放化療后再進行手術(shù)可取得確切的臨床有效率和較高的完全病理緩解率，明顯降低食管癌的分期，提高了R0切除率，且安全性較高，有延長生存與無瘤生存的趨勢。2018年第54屆美國臨床腫瘤學會（ASCO）最新報道了一項“單中心回顧性分析比較局部晚期食管癌的誘導化療”研究，該研究旨在比較CROSS方案與順鉑/氟尿嘧啶方案哪個方案更具優(yōu)勢。研究提示，新輔助放化療聯(lián)合手術(shù)的三聯(lián)治療模式仍然是食管癌的標準治療方案，以CF（卡鉑+氟尿嘧啶）方案為主的治療模式優(yōu)于CP（卡鉑+紫杉醇）方案，但有待進一步獲得前瞻性試驗的驗證。一般認為，食管癌新輔助放化療后65天內(nèi)手術(shù)最好，可提高OS。

樊青霞教授介紹，目前頭對頭比較術(shù)前化療與術(shù)前放化療的臨床研究較少且均為腺癌，meta分析結(jié)果顯示對于食管腺癌兩種治療手段效果相似。有研究認為，術(shù)前放化療+手術(shù)組的生存優(yōu)于單純放化療組。在根治性放化療+手術(shù)研究方面，一項回顧性研究收集了2000年至2010年歐洲30個治療中心接受根治性手術(shù)切除的2944例食管癌病例，篩選兩組病人進行了臨床療效和手術(shù)并發(fā)癥的比較。一組是新輔助化療+放化療聯(lián)合手術(shù)治療（NCRS），另一組是根治性放化療（dCRT）后復發(fā)再進行挽救性手術(shù)治療（SALV）。全組共有848例患者納入分析；其中SALV組308例，NCRS組540例，62.1%為Ⅲ期食管癌，60.7%為食管鱗癌，超過10%為R1或 R2切除；中位隨訪時間54.4個月。研究結(jié)果顯示，SALV組和NCRS組具有相似的3年總生存和無病生存時間，但SALV組均具有較高的吻合口瘺和切口感染發(fā)生率，住院期間死亡率和總體并發(fā)癥概率兩組無差異，兩組的整體復發(fā)率、局部區(qū)域復發(fā)、遠處復發(fā)或者多重復發(fā)率都沒有統(tǒng)計學差異。

放療仍存在爭議

樊青霞教授還介紹道，在食管癌放療研究方面，一項食管癌術(shù)前放療前瞻性臨床研究結(jié)果顯示，術(shù)前放射治療可以降低食管癌分期，患者生存期比單純手術(shù)治療有所提高，但也存在不同觀點，一項對術(shù)前放療的meta分析研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前放療無明確患者生存獲益。法國開展的一項多中心的前瞻性研究納入了滿足以下條件的221例患者，包括主動脈弓以下食管癌患者，病理確診為食管鱗癌，可手術(shù)切除，有足夠的器官功能可耐受手術(shù)及放療。其中119例患者為單純手術(shù)治療，102例患者術(shù)后3個月內(nèi)接受放療，結(jié)果顯示，術(shù)后放療患者無明確獲益。

中國醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院也開展了一項術(shù)后放療的前瞻性研究，該研究共納入495例食管癌患者，其中一組275例單純手術(shù)，另一組220例手術(shù)后3～4周給予放療。研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后放療組無明確獲益，術(shù)后放療對淋巴結(jié)陰性/陽性患者均無明確獲益；但亞組分析顯示，食管癌Ⅲ期患者手術(shù)+術(shù)后放療與單純手術(shù)組相比OS有顯著差異，但吻合口狹窄比單純手術(shù)組升高2倍，因此單純手術(shù)與術(shù)前和術(shù)后給予放療患者是否有生存獲益，仍存在爭議。

樊青霞教授說，腫瘤免疫治療近年來發(fā)展迅速，在食管癌領(lǐng)域展現(xiàn)出了令人期待的前景?！读~刀》曾發(fā)表研究稱，Nivolumab免疫治療在晚期食管癌中取得了較好的臨床療效，其隨機開放的Ⅲ期的正在進行之中。樊青霞教授強調(diào)，進一步提高進展期食管癌臨床治療水平還有許多科學問題有待探索。手術(shù)聯(lián)合放化療是治療進展期食管癌的標準三聯(lián)治療；術(shù)前同步放化療可提高療效，但食管癌新輔助放化療后多久再行手術(shù)治療尚無共識，有待進一步探究；PD-1/PD-L1免疫抑制劑在食管癌全程治療中的價值需進一步探索；進展期食管癌同步放化療能否進一步提高療效并替代手術(shù)治療，有待進一步評估。國內(nèi)外正在開展的多個大規(guī)模食管癌Ⅲ期臨床研究和多中心研究將為指導食管癌治療臨床實踐，提高臨床診療水平提供循證醫(yī)學證據(jù)。

腫瘤復雜性超乎想象

在這次會議上，北京大學腫瘤醫(yī)院柯楊教授介紹了食管癌發(fā)生發(fā)展和分子遺傳學特征的關(guān)系。柯楊教授說腫瘤遺傳有三種形式，一是單基因遺傳病，是一種胚系遺傳，上代傳下代，為常染色體顯性遺傳，約占1%；第二是多基因遺傳易感，也是一種胚系遺傳，上代傳下代，呈現(xiàn)多基因、多態(tài)性，難以建立基因型與表型因果關(guān)系；第三是腫瘤細胞后天發(fā)生的遺傳改變，為體細胞突變，細胞間遺傳，涉及大量的基因。食管癌是中國最常見的高致死率惡性腫瘤之一，與歐美國家以腺癌為主不同，中國88.84%的食管癌為鱗癌。近年來隨著診斷水平的提高，一些食管罕見腫瘤如食管小細胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌的發(fā)病率也出現(xiàn)上升趨勢。食管癌的遺傳和環(huán)境致病因素和機制尚不明確，基因組研究數(shù)量有限且多關(guān)注腫瘤間異質(zhì)性。

柯楊教授還分享了她帶領(lǐng)的課題組完成的兩項食管癌遺傳學研究方面的進展。第一項研究是進行了81對食管癌組織與自身血DNA對照，以了解基因突變規(guī)律及初步了解腫瘤異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，81個食管癌樣本共存在12 047個突變，錯義突變占主要類型，81個樣本基因突變的數(shù)從5到532個不等，平均每個樣本的體細胞突變?yōu)?48.7個，基因拷貝數(shù)改變十分分散，從0到0.99， 66.3%大于0.5，拷貝數(shù)改變的主要規(guī)律是雜合性缺失和擴增為主，缺失的主要是抑癌基因，擴增的是癌基因。這一研究還同時發(fā)現(xiàn)存在大量巨大的結(jié)構(gòu)編碼基因和多克隆進化現(xiàn)象。

1976年P(guān)eter Nowell提出腫瘤內(nèi)異質(zhì)性和克隆進化假說，認為長期的遺傳不穩(wěn)定和遺傳漂移導致了腫瘤內(nèi)部異質(zhì)性，依從達爾文選擇壓力原則，有些細胞群體在選擇壓力下缺乏適應(yīng)能力而被淘汰，那些保留下來的細胞克隆具有生長優(yōu)勢，因而可以獲得擴增。腫瘤內(nèi)異質(zhì)性是指同一個體內(nèi)部腫瘤不同空間位置或時間順序，包括原發(fā)、轉(zhuǎn)移、復發(fā)內(nèi)部及相互之間的基因型或突變譜的不同。由于腫瘤個體間存在很高的異質(zhì)性，使得相當一部分病人對特定治療不敏感。腫瘤個體內(nèi)部的異質(zhì)性，腫瘤發(fā)展過程中不同細胞出現(xiàn)的亞克隆進化，可導致有效治療僅僅只能維持一段時間或僅對原發(fā)腫瘤有效，但卻難以控制腫瘤的轉(zhuǎn)移和復發(fā)。

柯楊教授領(lǐng)銜的第二項研究是通過對12例食管癌組織多點取材了解腫瘤基因突變的異質(zhì)性程度和進化規(guī)律。該研究發(fā)現(xiàn)食管癌突變負擔居中，突變類型以C>T為主，癌基因突變主要集中于細胞周期與凋亡通路，拷貝數(shù)變化以擴增為主，覆蓋區(qū)域包含EGFR、CCND1等基因，基因組腫瘤間腫瘤內(nèi)異質(zhì)性明顯。食管癌中普遍存在“區(qū)域癌化”現(xiàn)象，病理診斷正常的食管癌周黏膜不論與原發(fā)腫瘤距離遠近已開始積累癌相關(guān)突變，食管癌具有多克隆起源的可能。食管癌腫瘤內(nèi)異質(zhì)性明顯并都遵從分枝進化模式，除TP53突變見于全部病例的原發(fā)腫瘤樣本外，未發(fā)現(xiàn)有規(guī)律的基因突變順序。食管癌克隆進化模式復雜，克隆遷移廣泛，每個多點樣本內(nèi)部可有多克隆共存（1～4個），樣本間可共有相同克隆，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的克隆起源既可來自原發(fā)腫瘤中的“早期”克隆，也可源自“晚期”克隆，還可直接來源于原發(fā)腫瘤周圍的原位癌。

他還表示，腫瘤的復雜性超乎想像。腫瘤類型的差異、同一腫瘤不同個體的差異、同一腫瘤不同部位的差異、同一腫瘤同部位不同細胞的差異，多數(shù)基因功能不明，每個基因改變與臨床表型的關(guān)聯(lián)難以建立?？聴罱淌诮ㄗh，繼續(xù)加強對腫瘤基因改變規(guī)律研究以指導臨床靶向治療，腫瘤治療應(yīng)更加綜合、更加全面，包括手術(shù)、靶向治療、化療、免疫、心理、中醫(yī)等多種綜合治療方法。

專家簡介

樊青霞，女，鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科主任醫(yī)師、教授、博士生導師。長期從事腫瘤內(nèi)科工作，在食管癌、胃癌、結(jié)直腸癌等腫瘤的診治方面積累了豐富的臨床經(jīng)驗。任中國抗癌協(xié)會食管癌專業(yè)委員會常委等職，參與《中國食管癌規(guī)范化診治指南》編寫，多項研究成果獲河南省科學技術(shù)獎。