胃鉍鎂四聯(lián)療法根除維吾爾族患者幽門螺桿菌的效果

雪來提·艾孜木

新疆維吾爾自治區(qū)喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科，新疆 喀什 844000

多項(xiàng)幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，Hp）感染流行病學(xué)研究表明[1-3]，在吐魯番地區(qū)維吾爾族及溫泉地區(qū)少數(shù)民族健康人群Hp感染率分別高達(dá)72.30%、74.35%，伊犁地區(qū)上消化道疾病流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)維吾爾族Hp感染率達(dá)55.0%，結(jié)果均高于當(dāng)?shù)貪h族人群，表明新疆少數(shù)民族人群感染率較高，部分地區(qū)高于全國平均水平，因此，應(yīng)引起對(duì)少數(shù)民族Hp感染情況的重視及防治。傳統(tǒng)三聯(lián)療法應(yīng)用于根除Hp治療一度取得不錯(cuò)療效，至今在新疆仍廣泛應(yīng)用于臨床[4-5]。針對(duì)Hp對(duì)抗生素的耐藥率提高，2012年我國共識(shí)已推薦鉍劑四聯(lián)療法作為Hp根除治療一線方案[6]。本研究采用胃鉍鎂顆粒（含鋁酸鉍的復(fù)方制劑）作為鉍劑，觀察鉍劑四聯(lián)療法與三聯(lián)療法在維吾爾族上消化道疾病患者Hp根除治療的效果差異，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年2～7月喀什地區(qū)第二人民醫(yī)院消化內(nèi)科門診及住院收治、經(jīng)14C-尿素呼氣試驗(yàn)檢測(cè)Hp陽性的78例慢性胃炎患者為研究對(duì)象，其中男39例，女 39 例，年齡 18～75 歲，平均（46.5±15.0）歲，所有患者均出現(xiàn)上腹痛、反酸、腹脹、灼燒、黑便中至少1項(xiàng)消化道癥狀。將所有患者隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組 39例，其中男 18例，女 21例，平均（45.7±15.5）歲，消化道癥狀積分（3.89±1.27）分；對(duì)照組39 例，男 21 例，女 18 例，平均（47.3±14.6）歲，消化道癥狀積分（3.64±1.09）分。兩組性別、年齡、消化道癥狀積分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究征得所有患者及家屬同意。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①18～75歲者；②14C-尿素呼氣試檢測(cè)Hp為陽性者；③均出現(xiàn)上腹痛、反酸、腹脹、灼燒、黑便中至少1項(xiàng)消化道癥狀者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并消化道腫瘤者；②青霉素過敏者；③孕婦及哺乳期婦女者；④長期嗜酒者；⑤近2周內(nèi)使用PPI藥物者，4周內(nèi)有使用抗生素及鉍劑者。

1.3 研究方法

治療組給予胃鉍鎂顆粒[弘美制藥（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20045610]1袋（tid）、雷貝拉唑鈉腸溶膠囊（濟(jì)川藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20061220）10 mg（bid）、阿莫西林膠囊（珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司中山分公司，國藥準(zhǔn)字H44021351）1.0 g（bid）、克拉霉素緩釋片（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20031041）0.5 g（bid），口服 14 d，之后繼續(xù)口服胃鉍鎂顆粒及雷貝拉唑鈉腸溶膠囊14 d。對(duì)照組給予雷貝拉唑鈉腸溶膠囊10 mg（bid）、阿莫西林膠囊1.0 g（bid）、克拉霉素緩釋片 0.5 g（bid），口服 14 d，之后繼續(xù)口服雷貝拉唑鈉腸溶膠囊14 d。

1.4 觀察指標(biāo)與評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 Hp根除療效 停藥1個(gè)月后，患者14C-尿素呼氣試驗(yàn)Hp陰性者為根除成功，Hp陽性者為未根除成功。

1.4.2 消化道癥狀療效 對(duì)比治療后與治療前癥狀，癥狀分為無、輕、中、重 4個(gè)等級(jí)，相應(yīng)評(píng)分為 0、1、2、3分。評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為0分：無癥狀；l分：偶有癥狀或癥狀較輕；2分：經(jīng)常發(fā)生，部分影響日常工作及生活；3分：癥狀嚴(yán)重，影響日常工作及生活。治愈：癥狀消失或基本消失，積分減少≥95%；好轉(zhuǎn)：癥狀明顯好轉(zhuǎn)，積分減少≥50%；無效：癥狀無明顯改善、甚或加重，積分減少＜50%?？傆行?治愈+好轉(zhuǎn)。

1.4.3 不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料數(shù)據(jù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組Hp根除情況比較

治療組Hp根除率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05）。見表 1。

表1 兩組Hp根除情況比較[n（%）]

2.2 兩組癥狀改善情況比較

兩組療程結(jié)束均全部好轉(zhuǎn)，總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其中兩組治愈率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表 2。

表2 兩組癥狀改善情況比較[n（%）]

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者均完成治療，治療期間，對(duì)照組5例患者發(fā)生輕微皮疹，治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（12.8%比0.0%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞ 0.05）。

3 討論

Hp感染是上消化道疾病慢性胃炎、消化性潰瘍等疾病的主要病因，具體發(fā)病機(jī)制為：Hp經(jīng)口進(jìn)入胃內(nèi)，部分可被胃酸殺滅，部分則附著于胃竇部黏液層，依靠其鞭毛穿過黏液層，定居于黏液層與胃竇黏膜上皮細(xì)胞表面；由Hp分泌的尿素酶形成的氨云、Hp分泌的空泡毒素導(dǎo)致細(xì)胞損傷、促進(jìn)上皮細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì)以及引起自身免疫反應(yīng)等。多種機(jī)制使炎性反應(yīng)遷延或加重。

在不良環(huán)境、飲食及Hp等多種因素作用下，環(huán)氧化酶-2及生長因子等介導(dǎo)炎癥持續(xù)性發(fā)生，由慢性炎癥-萎縮性胃炎-萎縮性胃炎伴腸化-異型增生而逐漸向胃癌演變。在此過程中，胃黏膜細(xì)胞增殖和凋亡之間的平衡被打破，基因發(fā)生突變；與胃癌發(fā)生相關(guān)的癌基因活化，抑癌基因受抑，胃上皮細(xì)胞過度增殖又不能啟動(dòng)凋亡信號(hào)，逐步進(jìn)展為胃癌[7]。

Hp感染和胃癌在我國依然是非常重要的衛(wèi)生健康問題。多數(shù)調(diào)查結(jié)果顯示[8]在很多地區(qū)Hp感染率和胃癌發(fā)病率呈正相關(guān)。一項(xiàng)包含12個(gè)前瞻性、巢式病例對(duì)照研究（1228例胃癌患者）的薈萃分析結(jié)果顯示[9]，Hp感染對(duì)非賁門胃癌的相對(duì)危險(xiǎn)度為5.9（95%CI：3.4～10.3）。更有大樣本、前瞻性隊(duì)列研究（中位隨訪期6.3年）發(fā)現(xiàn)[10]，618例Hp感染患者中7例（1.1%）發(fā)生胃癌，而在607例非Hp感染患者中均未發(fā)生胃癌。匯總流行病學(xué)結(jié)果后估計(jì)[11]，如果沒有Hp感染，75%的胃癌將不會(huì)發(fā)生。世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究所將Hp感染定義為一類致癌因子。2012年MaastrichtⅣ共識(shí)意見中也指出[12]，Hp感染是胃癌發(fā)生最重要的危險(xiǎn)因素，根除Hp可以阻斷炎性反應(yīng)，并延緩或阻擋萎縮的進(jìn)展，甚至可逆轉(zhuǎn)部分萎縮的病例。因此，根除Hp是防治胃癌的重要措施。

流行病學(xué)調(diào)查顯示[13]，新疆少數(shù)民族Hp感染率較當(dāng)?shù)貪h族高，而少數(shù)民族中以維吾爾族最高，說明種族、遺傳、民族風(fēng)俗習(xí)慣不同等因素對(duì)疾病的發(fā)生存在影響，與飲食、生活、工作環(huán)境相關(guān)，提示更應(yīng)引起對(duì)少數(shù)民族人群Hp感染的重視，提高Hp根除率，以避免疾病遷延進(jìn)展。

標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法在過去十余年中被廣泛應(yīng)用于Hp根除治療，但由于Hp對(duì)抗生素的耐藥，目前國際、國內(nèi)共識(shí)均推薦應(yīng)用鉍劑四聯(lián)療法為Hp根除治療的一線方案。至今新疆針對(duì)Hp感染治療應(yīng)用三聯(lián)療法或四聯(lián)療法不在少數(shù)。本研究通過比較鉍劑四聯(lián)療法與三聯(lián)療法的療效，探討以上方案在維吾爾族Hp感染的胃炎患者Hp根除治療中的效果，從而為維吾爾族Hp根除臨床用藥提供更佳治療方案。

本研究結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法Hp根除率為79.5%，胃鉍鎂四聯(lián)療法可達(dá)到94.9%，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中三聯(lián)療法仍能獲得接近80%的Hp根除率，提示新疆地區(qū)耐藥率較低，達(dá)到接近我國共識(shí)提及的80%的根除率，可能與當(dāng)?shù)厝嗣穹每股剌^少相關(guān)。在標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法基礎(chǔ)上，聯(lián)合胃鉍鎂顆粒，即給予胃鉍鎂四聯(lián)療法，可顯著提高Hp根除率。結(jié)果亦提示：胃鉍鎂四聯(lián)療法對(duì)上腹痛、反酸、腹脹、灼燒、黑便癥狀有顯著改善，在癥狀治愈率上優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法（P＜0.05）。另外，對(duì)照組治療過程中有5例患者出現(xiàn)輕微皮疹的不良反應(yīng)，治療組未出現(xiàn)不良反應(yīng)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但仍提示治療組明顯降低了不良反應(yīng)的發(fā)生。胃鉍鎂四聯(lián)療法提高Hp根除率、顯著改善消化道癥狀的機(jī)制可能涉及：胃鉍鎂顆粒屬化學(xué)藥+植物藥復(fù)方制劑，組成包括鋁酸鉍、重質(zhì)碳酸鎂、碳酸氫鈉、甘草浸膏粉、弗郎鼠李皮、茴香粉、蘆薈、石菖蒲，具有治療上消化道疾病的多重作用機(jī)制，包括殺滅Hp、保護(hù)黏膜、抗酸、改善動(dòng)力、解痙、抗?jié)儭⒋龠M(jìn)消化液分泌、潤腸通便等。藥理臨床研究證實(shí)：胃鉍鎂顆粒具有殺滅Hp[14]、保護(hù)黏膜作用[15-17]，胃鉍鎂四聯(lián)療法具有顯著的Hp根除效果[18-19]，其中，鋁酸鉍具有殺滅Hp、保護(hù)黏膜作用。鋁酸鉍殺滅Hp機(jī)制包括：可直接覆蓋在Hp表面，與其細(xì)胞壁的脂質(zhì)層緊密締結(jié)，影響細(xì)胞壁功能，終因滲透壓反差致使細(xì)菌腫脹變形，破裂溶解；進(jìn)入細(xì)菌內(nèi)部，可能通過抑制鐵的代謝來抑制細(xì)菌生長；抑制Hp的尿素酶，阻斷尿素水解成氨，使Hp失去“氨云”的保護(hù)，裸露于胃酸中而滅活；抑制Hp分泌的蛋白酶、脂酶和磷脂酶活性。鋁酸鉍保護(hù)黏膜機(jī)制為：貼于黏膜表面形成保護(hù)膜，抑制胃酸胃蛋白酶對(duì)黏膜的侵蝕作用。重質(zhì)碳酸鎂及碳酸氫鈉可中和胃酸，抗酸作用顯著。

甘草具有抗炎、抗病毒、抗氧化、抗衰老、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、止痛、清熱解毒等作用[20]，通過抑制胃酸分泌、降低胃蛋白酶活性、增加胃壁黏液量來保護(hù)胃黏膜不受損害[21]，可抗?jié)?、解除平滑肌痙攣、抗Hp、調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)、抗腹瀉等[22]。小茴香具有抗炎、鎮(zhèn)痛、殺滅 Hp、抗腫瘤作用[23]，抗腫瘤機(jī)制與其 Na、Mg、Ca、Fe、Zn、Mn、Ba 等金屬元素含量較高相關(guān)[24]，還可增加胃腸蠕動(dòng)、使氣體排除減輕腸胃膨脹，該作用機(jī)制涉及：小茴香可改善腸系膜微循環(huán)，使腸壁水腫、出血現(xiàn)象得到緩解，腸壁的通透性也得到增強(qiáng)，內(nèi)環(huán)境紊亂得到改善，從而促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)[25]。蘆薈能夠改善便秘和防治應(yīng)激性潰瘍[26]，并且有研究表明，蘆薈可能通過抑制迷走神經(jīng)分泌乙酰膽堿，進(jìn)而抑制胃酸分泌，從而發(fā)揮抗?jié)冏饔肹27]。石菖蒲可促進(jìn)消化，調(diào)節(jié)胃腸運(yùn)動(dòng)[28]。弗郎鼠李皮具有緩瀉、促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)及組織修復(fù)的作用。

綜上所述，治療組明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生，可能與胃鉍鎂顆粒植物藥成分對(duì)機(jī)體調(diào)節(jié)、保護(hù)作用相關(guān)，具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。本研究中對(duì)照組標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法對(duì)于維吾爾族人群雖仍能獲得接近80%的Hp根除率，但因?yàn)镠p對(duì)抗生素耐藥情況持續(xù)進(jìn)展及加劇，同時(shí)本研究提示：胃鉍鎂四聯(lián)療法用于維吾爾族Hp感染治療，與標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法比較，顯著提高Hp根除率，可達(dá)94.9%，并顯著提高癥狀治愈率，因此對(duì)于維吾爾族Hp感染患者治療具有顯著的臨床意義，建議胃鉍鎂四聯(lián)療法推廣應(yīng)用于少數(shù)民族地區(qū)Hp根除治療。

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