黑逍遙散聯(lián)合腎四味對(duì)他莫昔芬治療乳腺癌所致類更年期癥狀患者臨床指標(biāo)及生活質(zhì)量的影響研究

付烊 運(yùn)強(qiáng) 朱學(xué)明#

1襄陽(yáng)市中醫(yī)院腫瘤科，湖北襄陽(yáng)441000

2湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北襄陽(yáng)441000

黑逍遙散聯(lián)合腎四味對(duì)他莫昔芬治療乳腺癌所致類更年期癥狀患者臨床指標(biāo)及生活質(zhì)量的影響研究

付烊1運(yùn)強(qiáng)2朱學(xué)明1#

1襄陽(yáng)市中醫(yī)院腫瘤科，湖北襄陽(yáng)441000

2湖北中醫(yī)藥大學(xué)附屬襄陽(yáng)醫(yī)院檢驗(yàn)科，湖北襄陽(yáng)441000

目的 探討黑逍遙散聯(lián)合腎四味對(duì)他莫昔芬治療乳腺癌所致類更年期癥狀患者的影響。方法 使用隨機(jī)數(shù)字表法將60例乳腺癌伴類更年期癥狀的患者分為對(duì)照組和觀察組，每組各30例。對(duì)照組患者接受內(nèi)分泌治療及口服維生素B1、B6、谷維素，觀察組患者接受內(nèi)分泌治療及黑逍遙散及腎四味加減。持續(xù)治療4個(gè)月后對(duì)比兩組患者治療前、治療2個(gè)月和治療4個(gè)月時(shí)的性激素水平（雌二醇、卵泡刺激素、垂體泌乳素、黃體生成素）、血清腫瘤標(biāo)志物（CA15-3和CA125）水平及治療前后的生活質(zhì)量。結(jié)果 兩組患者各觀察時(shí)點(diǎn)的性激素水平及血清腫瘤標(biāo)志物水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組與對(duì)照組的總體健康狀況評(píng)分（80.15±8.96 vs 45.69±11.24）、功能評(píng)分（55.25±11.78 vs 36.85±10.29）、癥狀及經(jīng)濟(jì)狀態(tài)評(píng)分（40.14±17.58 vs 65.87±12.96）相比，觀察組均優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 黑逍遙散聯(lián)合腎四味可有效改善經(jīng)他莫昔芬治療后伴有類更年期乳腺癌患者的生活質(zhì)量，對(duì)其性激素及腫瘤標(biāo)志物水平并無(wú)影響。

乳腺癌；類更年期；他莫昔芬；中藥

Oncol Prog,2015,13(5)

乳腺癌現(xiàn)已成為我國(guó)發(fā)病率最高的婦科惡性腫瘤疾病，他莫昔芬作為雌激素受體拮抗劑的代表藥物之一，是目前治療乳腺癌的重要藥物，特別是針對(duì)乳腺癌術(shù)后、放療和化療結(jié)束后的患者，對(duì)于雌激素受體（ER）、孕激素（PR）陽(yáng)性的患者，則需進(jìn)一步接受雌激素拮抗劑治療[1-2]。而他莫昔芬中的抗雌激素和弱雌激素作用可影響患者體內(nèi)激素水平，導(dǎo)致患者體內(nèi)雌激素水平的下降，出現(xiàn)一系列類更年期綜合征的癥狀，如心煩易怒、潮熱盜汗、神疲乏力、心情抑郁、失眠、記憶力下降、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、月經(jīng)失調(diào)等，嚴(yán)重影響著乳腺癌患者術(shù)后的生活質(zhì)量[3]。本研究以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為基礎(chǔ)，通過(guò)辨證論治并運(yùn)用黑逍遙散聯(lián)合腎四味對(duì)該類患者進(jìn)行治療，并與常規(guī)治療進(jìn)行比較分析，旨在為他莫昔芬治療乳腺癌所致類更年期癥狀患者提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取襄陽(yáng)市中醫(yī)院2012年4月至2014年2月收治的60例乳腺癌伴類更年期癥狀的患者為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)編著的《新編常見(jiàn)惡性腫瘤診療規(guī)范》中乳腺癌和更年期綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，即ER、PR陽(yáng)性的乳腺癌患者，他莫昔芬治療＞3個(gè)月且正在使用，臨床可見(jiàn)心煩易怒、潮熱盜汗、神疲乏力、心情抑郁、失眠、記憶力下降、肌肉關(guān)節(jié)酸痛、月經(jīng)失調(diào)等癥狀；②已完成手術(shù)、化療或放療，且治療前月經(jīng)正常，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移證據(jù)；③卡氏評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)存活時(shí)間＞3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾使用芳香化酶抑制劑治療的患者；②正在接受曲妥珠單抗靶向治療的患者；③伴有精神病、嚴(yán)重婦科疾病、心腦血管疾病、臟腑功能障礙及其他嚴(yán)重內(nèi)科疾病的患者。將符合上述納排標(biāo)準(zhǔn)的患者使用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組各30例。觀察組患者年齡30～65歲，平均年齡（50.12±4.34）歲，病程12～24個(gè)月，平均病程（18.12±3.98）個(gè)月，平均卡氏評(píng)分（72.13±5.11）分，他莫昔芬治療時(shí)間2.5～5年，平均治療時(shí)間（3.33±0.75）年，病情嚴(yán)重程度：輕度7例，中度15例，重度8例。對(duì)照組患者年齡33～68歲，平均年齡（52.09±3.95）歲，病程15～27個(gè)月，平均病程（18.72±4.12）個(gè)月，平均卡氏評(píng)分（73.02±5.09）分，他莫昔芬治療時(shí)間2～5年，平均治療時(shí)間（3.24±0.72）年，病情嚴(yán)重程度：輕度6例，中度18例，重度6例。兩組患者在年齡、病程、平均卡式評(píng)分及他莫昔芬治療時(shí)間和病情嚴(yán)重程度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均繼續(xù)給予他莫昔芬治療（口服），每次10mg，每日2次。在此基礎(chǔ)上對(duì)照組患者口服維生素B110mg，每日3次，維生素B610mg，每日2次，谷維素10mg，每日3次。觀察組患者則給予中藥黑逍遙散及腎四味加減，藥物組成：柴胡15 g，白芍15 g，當(dāng)歸12 g，白術(shù)12 g，茯苓20 g，甘草10 g，熟地12 g，枸杞子12 g，菟絲子12 g，淫羊藿12 g，補(bǔ)骨脂12 g，夜交藤12 g，若患者熱象明顯則加丹皮10 g，梔子10 g，若汗多則加煅龍牡30 g，心悸加丹參15 g，失眠加酸棗仁30 g、遠(yuǎn)志10 g，頭痛加白芷10 g、天麻10 g，疲乏無(wú)力加太子參30 g、黃芪20 g。以水煎服，每日一劑，分3次溫服。兩組患者均持續(xù)治療4個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo) 對(duì)兩組患者治療前、治療2個(gè)月和治療4個(gè)月時(shí)的雌二醇（estradiol，E2）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、垂體泌乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）等性激素水平、血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3和CA125檢測(cè)結(jié)果及治療后的生活質(zhì)量進(jìn)行比較分析。其中生活質(zhì)量評(píng)定采用中文版EORTC QLQC30量表，其內(nèi)容包括1個(gè)總體健康狀況量表、5個(gè)功能量表和9個(gè)反映癥狀及經(jīng)濟(jì)狀況量表共15個(gè)領(lǐng)域30個(gè)條目。將各領(lǐng)域條目得分相加除以該領(lǐng)域的條目數(shù)即為該領(lǐng)域的初始分（raw score，RS），而標(biāo)準(zhǔn)分（standard score，SS）=[1（-RS-1）/得分全距]×100，滿分為0～100分?？傮w健康狀況量表和功能量表得分越高表明患者狀況越好，癥狀及經(jīng)濟(jì)狀態(tài)量表得分越高則表明問(wèn)題越嚴(yán)重。

表1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)的激素水平檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)的激素水平檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組E2（pmol/L）治療前40.13±2.12 41.09±2.51治療2個(gè)月41.02±2.23 40.97±2.34治療4個(gè)月40.82±2.17 42.13±2.57 FSH（U/L）治療前68.42±4.67 69.29±5.01治療2個(gè)月68.21±4.72 68.93±4.78治療4個(gè)月67.68±3.11 68.62±4.22 PRL（ng/m l）治療前18.82±3.45 18.79±3.51治療2個(gè)月18.29±2.96 18.98±3.02治療4個(gè)月18.34±2.48 18.87±2.85 LH（m IU/m l）治療前40.83±4.18 39.96±4.15治療2個(gè)月40.75±3.96 40.04±4.01治療4個(gè)月40.77±4.15 39.67±3.81

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 10.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析；計(jì)數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料治療前后比較用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析。P＞0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)的性激素水平檢測(cè)結(jié)果

分別于治療前、治療2個(gè)月和治療4個(gè)月時(shí)對(duì)兩組患者的E2、FSH、PRL和LH水平進(jìn)行檢測(cè)，比較結(jié)果顯示，各時(shí)點(diǎn)兩組間及治療前后的E2、FSH、PRL和LH水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)的血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)果

將兩組患者治療前、治療2個(gè)月及治療4個(gè)月的血清腫瘤標(biāo)志物CA15-3和CA125的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行比較，結(jié)果顯示兩組間及治療前后CA15-3和CA125水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），詳見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)定結(jié)果比較

分別于治療前和治療4個(gè)月后對(duì)兩組患者進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)定，并對(duì)各子量表的平均分進(jìn)行比較分析，結(jié)果顯示：治療前兩組的各生活質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療4個(gè)月后觀察組的總體健康狀況、功能及癥狀和經(jīng)濟(jì)狀態(tài)評(píng)分比對(duì)照組及同組治療前均有改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見(jiàn)表3。

3 討論

他莫昔芬治療乳腺癌患者所致類更年期癥狀是由于患者應(yīng)用他莫昔芬治療后引起體內(nèi)性激素分泌不足，使患者出現(xiàn)心煩易怒、潮熱盜汗、神疲乏力、心情抑郁、失眠及性欲下降等類似更年期的臨床癥狀，這與傳統(tǒng)更年期綜合征的病因、病機(jī)有所不同，因此對(duì)該類疾病國(guó)內(nèi)外尚無(wú)統(tǒng)一正式命名，故暫命名為“類更年期綜合征”[6-8]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于該類疾病的治療主要以對(duì)癥治療和激素替代治療為主，由于乳腺癌為激素依賴性腫瘤，長(zhǎng)期的激素替代治療可加速乳腺癌的發(fā)生發(fā)展，因此他莫昔芬治療僅限于ER、PR為陽(yáng)性的患者。但他莫昔芬導(dǎo)致的不良反應(yīng)常使患者自行停藥[9]。而長(zhǎng)期的臨床觀察顯示，西方醫(yī)學(xué)在類更年期綜合征的一般對(duì)癥治療方面，療效甚微，因此該病癥仍然是乳腺癌術(shù)后及放化療后治療的難點(diǎn)。

中醫(yī)理論認(rèn)為，他莫昔芬治療乳腺癌導(dǎo)致類更年期綜合征的臨床癥狀屬于“郁證”“臟躁”“月經(jīng)不調(diào)”“百合病”“不寐”等中醫(yī)病證范疇，其病機(jī)與腎、肝、心三臟關(guān)系較為密切。其中“腎氣衰，則天葵竭”，臨床則表現(xiàn)為月經(jīng)失調(diào)；“肝失濡養(yǎng)”，可導(dǎo)致陰陽(yáng)失調(diào)，臨床則可表現(xiàn)出心情抑郁或心煩易怒、月經(jīng)不調(diào)等癥狀；“心腎不交”則可出現(xiàn)心緒不寧、焦慮猜疑、記憶力下降、失眠多夢(mèng)等癥狀。乳腺癌患者經(jīng)手術(shù)、放療、化療治療后，陰精日益虧耗及他莫昔芬的抗雌激素作用，致使腎氣盛衰和肝臟疏泄功能失調(diào)，從而出現(xiàn)上述類更年期綜合征癥狀。

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)的血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)的血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

組別觀察組對(duì)照組CA15-3（U/m l）CA125（U/m l）治療前34.35±10.12 32.79±10.03治療2個(gè)月33.72±9.97 33.16±10.1治療4個(gè)月34.13±10.06 32.98±9.98治療前28.93±15.79 29.75±16.03治療2個(gè)月29.14±16.02 29.69±15.97治療4個(gè)月29.03±15.88 28.99±16.01

根據(jù)上述臨床理論研究，本研究以疏肝益腎、寧心安神為治療原則，運(yùn)用黑逍遙散及腎四味化裁治療這類類更年期綜合征患者，方中以柴胡、白芍、當(dāng)歸疏肝養(yǎng)陰，熟地、枸杞子、菟絲子、淫羊藿、補(bǔ)骨脂補(bǔ)腎益氣，輔以白術(shù)、茯苓、甘草健脾燥濕，提高機(jī)體免疫力，佐以夜交藤養(yǎng)心安神，諸藥合用共奏調(diào)理肝、腎、心、脾之功。在接受治療前，觀察組和對(duì)照組患者的總體健康狀況評(píng)分、功能評(píng)分、癥狀和經(jīng)濟(jì)狀態(tài)評(píng)分間的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療4個(gè)月后對(duì)照組的功能評(píng)分、癥狀及經(jīng)濟(jì)狀態(tài)評(píng)分這兩項(xiàng)評(píng)分較治療前均有改善（P＜0.05），提示對(duì)照組的常規(guī)治療對(duì)患者的部分生活治療有改善作用。觀察組的總體健康狀況評(píng)分、功能評(píng)分、癥狀及經(jīng)濟(jì)狀態(tài)評(píng)分這三項(xiàng)評(píng)分較治療前均有改善（P＜0.05），提示黑逍遙散及腎四味化裁治療可以改善患者的生活質(zhì)量。本研究數(shù)據(jù)顯示，治療4個(gè)月后，與對(duì)照組相比觀察組的總體健康狀況、功能、癥狀和經(jīng)濟(jì)狀態(tài)評(píng)分均有改善，提示中醫(yī)辨證方法在治療類更年期綜合征方面較常規(guī)治療更具合理性和可用性，值得進(jìn)一步研究。與此同時(shí)，基于對(duì)黑逍遙散及腎四味化裁安全性的考慮，本研究在治療過(guò)程中觀察了患者雌激素、卵泡刺激素及對(duì)乳腺癌具有特異性的癌癥標(biāo)志物CA15-3、CA125水平的變化，結(jié)果顯示，無(wú)論各觀察時(shí)點(diǎn)的各指標(biāo)數(shù)據(jù)的組內(nèi)比較還是組間比較，該治療方式同對(duì)照組的常規(guī)治療一樣，并不會(huì)對(duì)上述各指標(biāo)水平造成影響。

表3 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量評(píng)定結(jié)果比較（±s）

表3 兩組患者治療前后的生活質(zhì)量評(píng)定結(jié)果比較（±s）

注：a與同組治療前相比，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后相比，P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組總體健康狀況治療前43.57±10.69 41.36±10.23功能治療4個(gè)月45.69±11.24 80.15±8.96a,b治療前33.21±10.95 31.58±10.34 治療4個(gè)月36.85±10.29a 55.25±11.78a,b癥狀和經(jīng)濟(jì)狀態(tài)治療前69.17±13.02 68.75±12.86治療4個(gè)月65.87±12.96a 40.14±17.58a,b

因此，黑逍遙散及腎四味化裁治療乳腺癌患者使用他莫昔芬所致的類更年期綜合征安全可靠，可改善患者的生活質(zhì)量，提高臨床療效，推薦應(yīng)用于伴類更年期綜合征的乳腺癌患者。

［1］岳瑤,李惠平.乳腺癌危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展,2011,9(5):520-523.

［2］蔣益蘭,趙曄,蔡美,等.益腎調(diào)肝方治療乳腺癌患者類更年期綜合征肝腎陰虛證的臨床研究[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2012,32(11):61-64.

［3］張傳雷.丹梔逍遙散合二至丸加減改善乳腺癌患者內(nèi)分泌治療后類更年期綜合征的臨床研究[D].鄭州:河南中醫(yī)學(xué)院,2012.

［4］鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].北京:中國(guó)醫(yī)藥科技出版社,2002.

［5］趙翌,劉基巍,Wang XS,等.腫瘤常見(jiàn)癥狀及中醫(yī)癥狀調(diào)查量表的設(shè)計(jì)[J].中華腫瘤防治雜志,2008,15 (11):861-863.

［6］江澤飛,徐兵河,宋三泰,等.乳腺癌內(nèi)分泌治療的基本共識(shí)[J].中華腫瘤雜志,2006,28(3):238-239.

［7］鄒自英,朱運(yùn)龍,王高峰,等.三苯氧胺對(duì)乳腺癌和宮頸癌細(xì)胞增殖的影響[J].中國(guó)應(yīng)用生理學(xué)雜志, 2003,19(2):189-192.

［8］孫少梅,曹鵬,霍介格,等.滋水清肝飲對(duì)乳腺癌內(nèi)分泌治療不良反應(yīng)的影響[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2013,19(18):256-259.

［9］張培宇.乳腺癌患者非醫(yī)囑停用三苯氧胺原因及中藥療效[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志,2005,11(6): 493-494.

Influencesof Heixiaoyao San combinedw ith Shensiweion clinicalmeasuresand quality of life in breastcancer patientsw ithmenopausal-like symptoms induced by tamoxifen

FU Yang1YUN Qiang2ZHU Xue-m ing1#
1Departmengtof Oncology,Xiangyang Hospitalof TraditionalChineseMedicine,Xiangyang 441000,Hubei,China
2Clinical Laboratory,Xiangyang Hospital A ffiliated to HubeiUniversity of ChineseMedicine,Xiangyang 441000,Hubei,China

Objective To study the clinical efficacy of Heixiaoyao San in breast cancer patients w ithmenopausallike symptoms induced by tamoxifen treatment.Method 60 cases of breast cancer patients w ith menopausal-like symptoms were included in this study and were random ized into control group and observation group,w ith 30 cases in each.The patients of control group were given oral vitam in B1,B6and oryzanol,while observation group was adm inistered w ith Chinesemedicine of Heixiaoyao San combined w ith Shensiwei,the estrogen levels(estradiol,follicle stimulating hormone,pituitary prolactin,luteinizing hormone)and serum tumormarkers(CA15-3,CA125),as well as quality of life were measured before treatment,and after 2-month and 4-month treatment.Result The levels of all estrogen levels at each time point of both groups were similar(P＞0.05).As for the quality of life,the overall health status score(80.15±8.96 vs 45.69±11.24),function score(55.25±11.78 vs 36.85±10.29),symptoms and financial bur-den score(55.25±11.78 vs 36.85±10.29)were all higher in the observation group compared w ith the control group, and the differences were statistically significant(P＜0.05).Conclusion Heixiaoyao San combined w ith Shensiwei effectively improves the quality of life for breast cancer patients w ith menopausal-like symptoms,but has no influence on levels of estrogen and tumormarkers.

breast cancer;menopausal-like;tamoxifen;traditional Chinesemedicine

R737.9

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.18

#通信作者（corresponding author），e-mail：yjmman@126.com

2014-10-20）