良性前列腺增生及前列腺癌的ADC值與PAP、P504S、PSA表達的相關性研究

譚敬安 陳焱君 陳瑞燕 林俊汕 曾宇婷

1廣州中醫(yī)藥大學附屬骨傷科醫(yī)院放射科，廣州510240 2南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院影像科，廣州510630

3廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院放射科，廣州510000

4增城市人民醫(yī)院&中山大學附屬博濟醫(yī)院病理科，廣東增城511300

良性前列腺增生及前列腺癌的ADC值與PAP、P504S、PSA表達的相關性研究

譚敬安1#陳焱君2陳瑞燕3林俊汕4曾宇婷4

1廣州中醫(yī)藥大學附屬骨傷科醫(yī)院放射科，廣州5102402南方醫(yī)科大學第三附屬醫(yī)院影像科，廣州510630

3廣州市白云區(qū)人民醫(yī)院放射科，廣州510000

4增城市人民醫(yī)院&中山大學附屬博濟醫(yī)院病理科，廣東增城511300

目的 探討良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值與前列腺相關標志物PAP、P504S、PSA表達的關系。方法 收集經(jīng)病理證實的65例前列腺疾病患者，其中良性前列腺增生30例，前列腺癌35例。病理檢查前3個月內(nèi)均行前列腺MRI、DW I檢查，采用單次激發(fā)EPI序列，b值為0 s/mm2和800 s/mm2，并采用免疫組化檢測組織標本中PAP、P504S、PSA的表達，分析ADC值與PAP、P504S、PSA表達的關系。結果 良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值分別為（1.73±0.21）×10-3mm2/s和（1.34±0.15）×10-3mm2/s，差異具有統(tǒng)計學意義（t= 8.545，P=0.000）。PAP和PSA在良性前列腺增生和前列腺癌中均表達，差異無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05），P504S在前列腺癌中的表達顯著高于良性增生（Z=-7.055，P=0.000），雙變量相關分析顯示ADC值與P504S的表達呈顯著負相（Spearman's相關系數(shù)r=-0.654，P=0.000）；結論 PAP和PSA不能區(qū)別前列腺良惡性病變；P504S可以作為前列腺癌標志物；ADC值可以定量評價良性前列腺增生和前列腺癌，且與P504S存在負相關，可以作為前列腺良惡性病變MRI診斷的參考指標。

良性前列腺增生；前列腺癌；表觀擴散系數(shù)；PAP；P504S；PSA

Oncol Prog,2015,13(5)

良性前列腺增生和前列腺癌是中老年男性常見病、多發(fā)病，近年來發(fā)病率有逐漸上升的趨勢[1]。擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DW I）已經(jīng)成為MRI檢查前列腺病變特別是前列腺癌的有效方法[2-3]。表觀擴散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）用于描述DW I中不同方向水分子擴散的速度和范圍，能定量評價良性前列腺增生與前列腺癌，區(qū)分良惡性病變[4-5]。PAP，P504S和PSA均是前列腺特異性抗原，在病理診斷前列腺疾病特別是前列腺癌中有重要作用[6]。本文通過比較良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值以及前列腺相關標志物PAP、P504S、PSA表達的情況，進一步探討ADC在前列腺疾病MRI診斷中的價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

搜集廣州中醫(yī)藥大學附屬骨傷科醫(yī)院放射科自2009年3月至2012年7月臨床診斷為前列腺疾病的65例患者資料，年齡31～89歲，平均（42.3± 17.1）歲，其中良性前列腺增生30例，前列腺癌35例。所有病例均經(jīng)前列腺手術及病理證實，且病理前3個月內(nèi)均行前列腺MRI。將MRI上病灶具體位置告知有關手術醫(yī)師及病理醫(yī)師，以保證病理取材層面與DW I病灶顯示層面相一致，然后再行免疫組織化學檢測PAP、P504S和PSA表達。

1.2 MRI掃描

使用Siemens Sonata 1.5T磁共振掃描儀行MRI和DW I檢查。MRI檢查以體線圈為射頻發(fā)射線圈，以腹部相控陣線圈為接收線圈。前列腺局部行軸位、冠狀位壓脂快速自旋回波FSE T2W I，TR 3500 ms，TE 85 ms，回波鏈19，層厚5 mm，層距0.5mm，視野（FOV）24 cm×24 cm，激勵次數(shù)（NEX）4，矩陣320×256。并行薄層T1W I，TR 450 ms，TE 12 ms，層厚5 mm，層距0.5mm，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，NEX 2，矩陣256×192。從前列腺基底部至主動脈分叉水平行軸面T1W I，并行盆腔正中矢狀面T1W I，TR 450～500 ms，TE 12 ms，層厚5～8 mm，層距1～2 mm，F(xiàn)OV 28 cm×40 cm，NEX 2，矩陣256×192。DW I檢查以體線圈為射頻發(fā)射和接收線圈，參數(shù)為TR=3000ms，TE=50ms，F(xiàn)OV 24 cm×24 cm，矩陣=96×96，層厚=6mm，層間距=0 mm。b值（擴散敏感系數(shù)）采用0 s/mm2和800 s/mm2，掃描時間為24 s。

1.3 圖像分析

所得DW I原始掃描數(shù)據(jù)傳輸至西門子Leonardo工作站，采用DTI專用軟件自動后處理獲得ADC圖。采用感興趣區(qū)（ROI）技術對不同病變區(qū)域的ADC值進行測量，ROI為圓形，包含25～40個像素，要求其內(nèi)不包括前列腺周圍脂肪和氣體，并避開尿道。

1.4 免疫組織化學法

所有組織4%緩沖中性甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋，3μm厚切片，采用免疫組織化學二步法（SP法）進行檢測。檢測試劑盒、DAB顯色試劑盒、多克隆兔抗人PAP、單克隆兔抗人P504S和多克隆兔抗人PSA均購自武漢博士德公司。操作按照試劑盒說明書進行，DAB顯色，蘇木精復染，中性樹膠封固。PBS取代一抗作陰性對照。反應結果判斷標準參照許良中等[7]建議，采取單盲法由2名病理醫(yī)師判讀，比較三者在良性前列腺增生與前列腺癌中的表達差異。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件進行處理，兩組間的ADC值及免疫組化表達結果比較分別采用獨立樣本t檢驗和Mann-Whitney Test，雙變量相關分析采用Spearman檢驗，雙側檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 ADC圖與ADC值分析

30例良性前列腺增生患者DW I圖表現(xiàn)為前列腺中央?yún)^(qū)不同程度增大，其信號因增生類型不同而呈高或低（腺體型增生呈高信號，間質(zhì)型增生呈低信號，混合型增生呈偏高或偏低信號），外周帶受壓變薄，ADC圖表現(xiàn)為間質(zhì)型增生中央?yún)^(qū)呈黑色信號結節(jié)為主（圖1 A），腺體型增生中央?yún)^(qū)以白色信號結節(jié)為主（在ADC圖中，白色表示水分子自由度高，黑色表示水分子運動受限，圖1 B）。前列腺癌DW I圖變現(xiàn)為外周帶癌灶信號高于相對正常前列腺組織，ADC圖中癌灶呈黑色信號（圖1 C）。良性前列腺增生和前列腺癌的ADC值分別為（1.73±0.21）×10-3mm2/s和（1.34±0.15）× 10-3mm2/s，差異具有統(tǒng)計學意義（t=8.545，P= 0.000）。

2.2 免疫組化結果

PAP和PSA在良性前列腺增生和前列腺癌中均呈陽性表達，差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。P504S在良性前列腺增生中28例為陰性表達（圖2A），2例為弱陽性表達，在前列腺癌中全部陽性表達（圖2B），統(tǒng)計分析顯示P504S在良性前列腺增生和前列腺癌中的表達差異有統(tǒng)計學意義（Z=－7.055，P=0.000）。

2.3 ADC值與P504S的相關分析

雙變量相關分析顯示ADC值與P504S的表達存在顯著負相關（Spearman's相關系數(shù)r=－0.654，P=0.000）。

3 討論

DW I是MRI功能成像技術中的一種，它能夠反映活體器官或組織中水分子的不規(guī)則隨機運動，即布朗運動。DW I中的組織信號對比就是基于水分子的布朗運動，只與每個體素內(nèi)組織的擴散特性有關，而不依賴于T1和T2弛豫時間。如果水分子在體素內(nèi)能自由移動，則此處會失相位，信號降低；反之如果水的擴散受限制，則較少失相位，信號較高。根據(jù)擴散加權成像，可測出一個能反映整體組織結構特征的“擴散常數(shù)”，稱之為表觀擴散系數(shù)（ADC），用于描述DW I像中不同方向的水分子擴散運動的速度和范圍[8]。

研究證實前列腺癌組織的ADC值要低于非癌區(qū)域，這是因為正常腺上皮和腺管結構被破壞導致腫瘤組織水分子運動減低，代之以數(shù)量更多、體積更小的、排列更緊密的腫瘤上皮，細胞間液體含量減少，并且腫瘤上皮細胞有著比正常細胞更高的核質(zhì)比，從而共同造成了癌區(qū)水分子自由運動的減弱，使ADC值下降[9]。正常外周帶含有豐富的腺體和腺管結構，水分子運動有著較高的自由性，ADC值也相應較高。后來越來越多研究證明ADC在MRI診斷前列腺癌中有重要價值[4-5,10-11]。本研究結果顯示，DW I圖在良性前列腺增生與前列腺癌的信號表現(xiàn)有一定特征性，良性前列腺增生表現(xiàn)為前列腺中央?yún)^(qū)不同程度增大，其信號因增生類型不同而呈高或低，外周帶受壓變薄；而前列腺癌DW I圖表現(xiàn)為外周帶癌灶信號高于相對正常前列腺組織。另外，良性前列腺增生與前列腺癌的ADC值之間存在顯著差異，這些均符合已有研究結果，說明DW I和ADC在前列腺疾病的MRI診斷中確實具有重要價值。為了進一步探討ADC在診斷前列腺疾病中的意義，本研究通過免疫組化方法檢測前列腺特異性抗原PAP、PSA和P504S，分析ADC值與它們的相關性。

PAP和PSA均是特異性的前列腺抗原，在確定腫瘤是否來源于前列腺及對于診斷特殊類型前列腺癌，如前列腺原發(fā)性印戒細胞癌、黏液腺癌、導管腺癌、肉瘤樣癌腺、鱗癌等有重要價值。但兩者在正常前列腺組織、良性前列腺病變和前列腺癌中均陽性表達，不能用于區(qū)分良性或惡性前列腺上皮組織[12]。本研究結果顯示，PAP和PSA在良性前列腺增生和前列腺癌中均存在表達，且差異無統(tǒng)計學意義，驗證了前人研究。P504S為α-甲酰輔酶A消旋酶（AMACR），是2000年XU等通過選擇前列腺腫瘤和正常前列腺組織中過表達的克隆應用cDNA文庫減影法和微檢測篩查法發(fā)現(xiàn)P504S只在前列腺癌中表達，并指出P504S是前列腺癌高度敏感和特異的陽性標志物[13]。2004版WHO對P504S的評價是前列腺癌陽性率80%以上，同時指出P504S不是完全特異的前列腺癌標志物。但是，P504S仍然是目前已知的特異性最好的前列腺癌標志物[6,12,14-15]。本研究結果顯示，P504S在前列腺癌中均表達，良性前列腺僅有2例弱陽性表達，統(tǒng)計學發(fā)現(xiàn)差異具有統(tǒng)計學意義，說明P504S是前列腺癌特異性的標志物。

通過雙變量相關分析顯示，ADC值與P504S的表達呈顯著負相關且關系密切，結合文獻報道和本研究結果，可以進一步說明ADC值可以定量評價良性前列腺增生和前列腺癌，可以作為前列腺良惡性病變MRI診斷的參考指標。在前列腺疾病的MRI診斷中，在MRI平掃基礎上，常規(guī)化DW I檢查和ADC值分析，是值得推廣的方法。

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Correlation of the expression of PAP,P504S,PSA w ith the apparentdiffusion coefficient in benign prostatic hyperplasia and prostate cancer

TAN Jing-an1#CHEN Yan-jun2CHEN Rui-yan3LIN Jun-shan4ZENG Yu-ting41Departmentof Radiology,the A ffiliated Orthopedic and Traumatic Hospitalof Guangzhou University of ChineseMedicine, Guangzhou 510240,China2Departmentof Radiology,the Third A ffiliated Hospitalof South MedicalUniversity,Guangzhou 510630,China3Departmentof Radiology,Baiyun People'sHospital,Guangzhou 510000,China4Departmentof Pathology,Zengcheng People'sHospital,Zengcheng 511300,Guangdong,China

Objective To investigate the correlation between apparent diffusion coefficient(ADC)and PAP, P504S,PSA expression in benign prostatic hyperplasia(BPH)and prostate cancer(Pca).Method 65 cases of prostate lesions confirmed pathologically were included in this study,in which there were 30 cases of BPH and 35 cases of Pca.DW I(b-values=0 s/mm2and 800 s/mm2)images were obtained for all cases by Siemens Sonata 1.5T and the expression of PAP,P504S,PSA were detected w ith SP immunohistochem ical technique individually.Result Themean ADC values of BPH and Pca were(1.73±0.21)×10-3mm2/s and(1.34±0.15)×10-3mm2/s,which were significantly different(t=8.545，P=0.000).The expression of PAP and PSA were both observed in BPH and Pca,w ith no significant difference appeared(both P＞0.05).The expression of P504S in Pca was apparently higher than that in BPH (Z=-7.055,P=0.000),and the bivariate analysis showed that ADC was negatively correlated w ith P504S(Spearman's correlation coefficient r=-0.654,P=0.000).Conclusion PAP and PSA can't be applied in distinguishing benign and malignant lesions of prostate.P504S is supposed to be a specific biomarker for prostate cancer.ADC value is essential in quantitatively evaluating the differences of BPH and Pca,and it negatively correlates w ith P504S,making it an important reference in MRIdiagnosis of benign and malignant lesions of prostate.

benign prostatic hyperplasia;prostatic cancer;apparent diffusion coefficient;PAP;P504S;PSA

R737.25

A

10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.15

#通信作者（corresponding author），e-mail：fion_tan@163.com

2014-12-26）