影響片劑濕法制粒工藝穩(wěn)定性的常見因素及控制措施

摘要：隨著2010版GMP的實施，國家食品藥品監(jiān)督管理局對制藥行業(yè)的監(jiān)管力度逐漸加大，對制藥企業(yè)藥品的制造過程的監(jiān)管越來越嚴格。文章根據(jù)筆者實際生產(chǎn)中的切身體會，從制備濕顆粒、選用篩網(wǎng)、干燥物料等常見控制因素進行了探討，分析了壓片生產(chǎn)過程中可能發(fā)生問題的常見影響因素，并提出了相關(guān)控制措施，以保證藥品生產(chǎn)的質(zhì)量。

關(guān)鍵詞：片劑；濕法制粒工藝；影響因素；控制措施；藥品質(zhì)量 文獻標識碼：A

中圖分類號：TQ460 文章編號：1009-2374（2015）24-0063-03 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.24.031

片劑是目前品種最多、產(chǎn)量最大、使用最廣泛的劑型之一，片劑的制備分為直接壓片法和制粒壓片法，后者根據(jù)生產(chǎn)工藝又分為濕法制粒工藝和干法制粒工藝，而傳統(tǒng)的濕法制粒工藝仍然是藥品生產(chǎn)中的主流工藝。濕法制粒工藝是在將原輔料加工成藥物粉末，再加入黏合劑，靠黏合劑的橋架或黏結(jié)作用使粉末聚結(jié)在一起而制備顆粒的方法，具有生產(chǎn)工藝成熟，顆粒質(zhì)量好，生產(chǎn)效率高、壓縮成型性好等優(yōu)點，在醫(yī)藥工業(yè)中應用最為廣泛。片劑的制造過程一般可分為原輔料處理，稱量，制粒，干燥，混合，壓片，包衣等過程，行業(yè)流傳著這樣一句話：制粒是龍頭，壓片是核心，包裝是鳳尾，可見其中制粒過程在整個片劑生產(chǎn)中起到舉足輕重的作用，但如何做好軟材，獲得顆粒，至今教科書上只有一段含義極深的“握之成團、觸之即散”，未曾詳述。針對壓片時易出現(xiàn)的諸如裂片、粘沖、重量差異大、溶出度不合格等情況，如果在制粒過程中控制好原輔料粉碎、濕顆粒制備、篩網(wǎng)的目數(shù)、干燥水分，獲得更適宜的顆粒，可能對壓片有一定的幫助，減少或避免壓片出現(xiàn)上述問題。

1 原輔料的預處理

原輔料在濕法混合制粒生產(chǎn)前，一般均需經(jīng)過粉碎過篩處理。壓片過程中常出現(xiàn)的一些不合格現(xiàn)象，如混合不均勻、裂片、粘沖或溶出度不合格等情況，都與原輔料在預處理時的粉碎細度不夠密切相關(guān)。若原輔料為鱗片狀或針狀結(jié)晶，出現(xiàn)上述偏差的可能性會更為明顯。傳統(tǒng)工藝預處理粉碎過篩時的篩網(wǎng)一般選用80目或100目的篩網(wǎng)，但隨著設(shè)備及原料工藝的進步，傳統(tǒng)工藝上選擇粉碎過80目篩網(wǎng)的原料現(xiàn)在大部分都能過100目篩網(wǎng)，而粉碎過100目篩網(wǎng)后的細粉出現(xiàn)上述現(xiàn)象幾率大為減少，因此原輔料的細度通過100目篩正逐步取代采用80目過篩的工藝。

2 稱量

因為每料重量增加或減少都會造成后續(xù)其他工藝條件的改變，從而造成顆粒質(zhì)量的不穩(wěn)定，可能造成藥片裂片、脆碎度超標，崩解遲緩或溶出度降低等一系列問題，所以每次投料量不能夠隨意調(diào)整，若遇特殊情況下因根據(jù)工藝驗證來確認稱量重量。

3 制備顆粒

現(xiàn)在高速濕法混合制粒機是制粒生產(chǎn)中大多采用的設(shè)備，這種制粒機相對于傳統(tǒng)意義上混合機加整粒機，但實際上很多廠家因為品種處方問題或?qū)τ诟哔|(zhì)量的追求，并未因此而淘汰整粒機，而高速濕法混合制粒機只被當作傳統(tǒng)的混合機在使用，而后通過整粒獲得更加均勻的顆粒。影響濕顆粒質(zhì)量的工藝條件主要有黏合劑的溫度、用量、加入方法、制粒機的攪拌切碎轉(zhuǎn)速、攪拌切碎時間等眾多因素。

3.1 黏合劑的溫度

黏合劑的溫度是放大生產(chǎn)中最難以控制的指標參數(shù)，想要精確掌握每一次加入黏合劑前都控制溫度的一致性幾乎不可能。因此大部分品種不會將溫度作為控制指標，但在實際生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，淀粉漿溫度對某些特殊品種確有較大影響，對這些品種而言，溫度就需要明確要求，正常情況下溫度越低黏合性越大，藥片的脆碎度越低；淀粉漿溫度越高黏合性越小，藥片的溶出度越高。因此，在某些使用淀粉漿做黏合劑的工藝中，應對黏合劑的溫度有一定的控制。

3.2 黏合劑的用量

黏合劑的用量對濕顆粒的影響是最明顯的，因此其用量也作為重要的控制參數(shù)，一般黏合劑用量越大，顆粒密度和硬度越高，但是黏合劑用量往往隨著原輔料批次之間的差異也會有輕微的變化，這需要根據(jù)不同品種在長期的生產(chǎn)過程中不斷積累。對于調(diào)整軟材松緊度，在合理的范圍內(nèi)，通過增加黏合劑用量的方法優(yōu)于增加攪拌時間的方法。

3.3 黏合劑的濃度

一般黏合劑濃度越大，黏性越大，與其用量關(guān)系密不可分，大部分廠家在通過驗證后獲得黏合劑濃度時不會選擇調(diào)整濃度，而是通過調(diào)節(jié)黏合劑用量來控制軟材，通常黏合劑濃度會作為固定值寫入工藝規(guī)程中，不會用其來調(diào)整濕顆粒質(zhì)量，在此不多加贅述。

3.4 黏合劑的加入方式

使用高速濕法混合制粒機制粒，黏合劑的加入方式一般有兩種，一種是停機狀態(tài)，打開制粒機機蓋，將黏合劑直接倒入，這種方法黏合劑不易分散，制粒時易造成局部濃度偏高，顆粒松緊不均，產(chǎn)生的后果是壓出的片子崩解或溶出差異較大；另一種是不停機狀態(tài)，利用黏合劑加料斗，打開加料閥，在攪拌運行過程中加入，這種加料方法可避免局部不均勻的情況，能夠使顆粒更均勻，但由于對黏合劑種類要求，設(shè)備設(shè)計或操作習慣等原因，限制了第二種加漿方式在生產(chǎn)中的使用。

3.5 攪拌轉(zhuǎn)速與切碎轉(zhuǎn)速的選擇

制粒時軟材的成型性與高速混合制粒機的攪拌與切碎轉(zhuǎn)速的選擇直接相關(guān)，其對顆粒質(zhì)量影響較大，更是直接的影響壓出的片子的質(zhì)量。目前，高速濕法混合制粒機的攪拌電機有雙速和變頻調(diào)速兩種，其中雙速分為低速和高速，變頻調(diào)速是使用手動調(diào)速，但手動調(diào)速一定程度上會影響顆粒質(zhì)量，所以變頻調(diào)速的高速混合制粒機一般是設(shè)定攪拌轉(zhuǎn)速和運行時間，啟動自動運行程序，以降低人為差異。對于品種個體來說，實際上變頻仍被作為雙速使用，但對某些特殊品種而言，運行相同時間，可以通過調(diào)高轉(zhuǎn)速來獲得適中的軟材，從而避免長時間攪拌造成軟材過緊。

3.6 攪拌切碎時間的選擇

影響軟材質(zhì)量至關(guān)重要的一項工藝參數(shù)就是攪拌切碎的時間，其參數(shù)的設(shè)定直接決定制粒工藝的成敗，攪拌轉(zhuǎn)速和切碎轉(zhuǎn)速雖然可以變頻調(diào)速，但是大部分工藝選擇定值以減少差異，為了獲得更為合適的軟材，選擇通過調(diào)整時間來獲得適宜的軟材。通常情況下，攪拌切碎時間短，會造成顆粒的密度、硬度、均勻度降低，壓片時會出現(xiàn)裂片、均勻度不合格等情況；攪拌切碎時間過長，則造成顆粒的密度、硬度加大，壓片時可能出現(xiàn)軟材失敗，片劑崩解時間延長、溶出度不合格等問題。

4 整粒設(shè)備及整粒技巧

目前濕法制粒選擇的整粒設(shè)備分為多功能整粒機和搖擺式整粒機，多功能整粒機優(yōu)點是效率高，操作使用方便，缺點是由于人工加料對加料量及加料速度的差異，顆粒的均勻性稍微差一些；搖擺式整粒機的優(yōu)點是整出的顆粒相對均勻，對于人工加料量及加料速度的差異性相對小一些，缺點是效率較低及使用一次性篩網(wǎng)拆裝均較為不便。顆粒大小不勻，易導致差異超限，可控制整粒篩網(wǎng)目數(shù)及轉(zhuǎn)速得以改善，通常情況下，若濕顆粒較緊，可以考慮提高轉(zhuǎn)速、選擇較大篩網(wǎng)、減少每次加料量，若顆粒較松，可以考慮降低轉(zhuǎn)速、選擇較小篩網(wǎng)、增加每次加料量等。此外，在篩網(wǎng)的選擇上，往往有不銹鋼篩網(wǎng)和尼龍材質(zhì)的篩網(wǎng)可供選擇，根據(jù)生產(chǎn)經(jīng)驗及軟材性質(zhì)，黏性軟材選擇不銹鋼篩網(wǎng)較宜，而干性軟材則選擇尼龍篩網(wǎng)更為適宜，搖擺式顆粒機還可以考慮篩網(wǎng)安裝的松緊來調(diào)節(jié)以獲得適宜的顆粒。

5 干燥

干燥效果的直觀體現(xiàn)是顆粒水分，顆粒水分作為顆粒質(zhì)量的一項重要的評價因素，該參數(shù)的合理控制與否直接影響壓片時片劑的外觀、脆碎度等質(zhì)量指標。一般情況下，壓片時出現(xiàn)裂片情況可以考慮是否顆粒水分偏低造成的，而壓片時若發(fā)生粘沖則需考慮是否因為顆粒水分偏高造成。顆粒水分的控制指標一般通過工藝驗證初步確定，但水分往往難以重現(xiàn)，需要收集數(shù)據(jù)后制定水分控制范圍。傳統(tǒng)的干燥方式大多采用沸騰干燥，其影響因素包括蒸汽壓力、干燥溫度、干燥時間、干燥顆粒的重量等工藝參數(shù)，顆粒水分的控制多采用快速水分測定儀，一位熟練的操作人員可以經(jīng)過長期生產(chǎn)實踐，將每一次干燥的物料水分控制在理想的范圍內(nèi)，這樣能夠有效的提高生產(chǎn)效率，其能夠較好的控制水分除了長期的經(jīng)驗以外，最核心的數(shù)據(jù)來源與干燥時間和干燥的物料溫度。

6 干燥顆粒的整粒

與濕顆粒整粒相同的是影響干顆粒質(zhì)量的工藝參數(shù)一般是整粒篩網(wǎng)目數(shù)和轉(zhuǎn)速，為保證壓片時生產(chǎn)的順利進行，獲得最適宜的顆粒粒度分布這是最后一次調(diào)整的機會，通過選用不同的篩網(wǎng)目數(shù)和轉(zhuǎn)速，會對干燥后的顆粒產(chǎn)生明顯的影響。一般情況下，顆粒較緊時，選擇篩網(wǎng)較小，顆粒較松時，選擇篩網(wǎng)較大。但是通常情況下，這不會作為一個成熟工藝的選擇，想獲得較好的顆粒仍是通過制備軟材的工序上多研究改善。

7 混合

影響顆粒質(zhì)量的混合工藝參數(shù)一般是混合物料量、混合機轉(zhuǎn)速和混合時間，混合物料量通過工藝驗證確認后為定值，混合機的轉(zhuǎn)速可能因為設(shè)備的磨損造成混合機轉(zhuǎn)速的漂移，而影響混合均勻程度，需要生產(chǎn)前的設(shè)備點檢及設(shè)備的周期性確認，為最大程度的保證顆粒的混合均勻程度，獲得質(zhì)量均一的產(chǎn)品，需要通過工藝驗證獲得混合時間。充分的混合時間是保證潤滑劑在干顆粒中的分散程度的有效保障，否則潤滑劑會在干顆?；旌线^程中形成靜電吸附團，從而影響顆粒質(zhì)量。

8 結(jié)語

本文從片劑濕法制粒工藝穩(wěn)定性幾種常見影響因素及其控制措施考慮，對各個步驟在放大生產(chǎn)中易出現(xiàn)的問題做一淺析，對于預防壓片生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的問題，保證藥片質(zhì)量，提高勞動生產(chǎn)率具有十分重要的意義。制藥企業(yè)在生產(chǎn)中應嚴格遵守國家政策法規(guī)，按批準的處方、工藝組織生產(chǎn)，使生產(chǎn)的藥品質(zhì)量合格穩(wěn)定，充分保障公眾用藥的安全有效。

參考文獻

[1] 關(guān)靜，王健，田立茹，等.淺談片劑制粒過程中的幾種控制因素[J].北方藥學，2008，5（1）.

[2] 高愛國.淺談片劑制粒工藝控制[J].齊魯藥事，2009，（3）.

[3] 胡杰，余華芝，陳穎.干濕法制粒技術(shù)在片劑生產(chǎn)中的對比應用[J].齊魯藥事，2009，（4）.

[4] 齊巖，王建英，謝敬東，王強，金繼斌.枸櫞酸他莫昔芬千法與濕法制粒制備片劑的溶出度比較[J].沈陽醫(yī)學，2002，（4）.

[5] 王弘，郭代紅，劉皈陽.濕法制粒工序參數(shù)的應用進展[J].中國新藥雜志，2007，（5）.

[6] 李明軍，李星，楊海燕.濕法制粒壓片中的技術(shù)改進[J].中國藥師，2002，（10）.

作者簡介：趙宏云（1984-），男，江蘇淮安人，江蘇天士力帝益藥業(yè)有限公司藥師，研究方向：固體制劑。

（責任編輯：秦遜玉）