化濁行血方減少短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)及安全性的系統(tǒng)評價※

● 于金平 宗壽健 胡曉潔 孫海洋 柴宗穎 吳春麗 于麗紅 王興臣▲

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化濁行血方減少短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)及安全性的系統(tǒng)評價※

● 于金平1宗壽健2胡曉潔2孫海洋1柴宗穎1吳春麗1于麗紅2王興臣2▲

目的：系統(tǒng)評價化濁行血方減少短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)和安全性。方法：檢索Cochrane圖書館臨床試驗注冊庫、Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫中化濁行血方治療短暫性腦缺血發(fā)作的隨機對照臨床試驗，并手工檢索相關(guān)參考文獻。由兩位研究者對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗進行獨立篩選、質(zhì)量評價和原始資料提取并交叉核對。評價指標(biāo)包括：短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)；短暫性腦缺血發(fā)作治愈率；不良反應(yīng)。結(jié)果：與對照組相比，化濁行血方能顯著降低短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)[WMD=-2.00，95%CI-2.41,-1.58),P<0.00001]；化濁行血方并不增加藥物不良反應(yīng)。結(jié)論：化濁行血方能顯著降低短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)，且相對安全。

化濁行血方 短暫性腦缺血 發(fā)作次數(shù) 安全性 系統(tǒng)評價

短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack ,TIA)是缺血性腦卒中的高危因素[1]，在未治療的短暫性腦缺血發(fā)作患者中1/3以上患者可進展成腦梗死，短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)病后1月內(nèi)缺血性腦卒中的發(fā)病率為4%～8%、1年內(nèi)為12%～13%、5年內(nèi)可高達24%～29%[2]，積極治療TIA對降低腦卒中的發(fā)病率有十分積極的意義。中藥方劑化濁行血方(藥物組成為：荷葉、焦山楂、決明子、制水蛭、赤芍、酒大黃、路路通、虎杖、何首烏)是基于王新陸教授提出的“血濁”理念而創(chuàng)立的方劑[3]，而“血濁”作為貫穿缺血性中風(fēng)的病理基礎(chǔ)，是缺血性中風(fēng)二級預(yù)防的重要切入點之一。有研究報道化濁行血方能降低TIA患者的發(fā)作次數(shù)，但究竟降低的概率是多少以及不良反應(yīng)如何，至今未見這方面的薈萃分析。因此，有必要對化濁行血方治療TIA的隨機對照臨床試驗進行系統(tǒng)評價，判斷其降低TIA患者的發(fā)作次數(shù)的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 參照國際循證醫(yī)學(xué)Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊標(biāo)準(zhǔn), 制定化濁行血方治療短暫性腦缺血發(fā)作的隨機對照臨床試驗文獻的納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型：所有隨機對照試驗，無論是否采用盲法。②研究對象：短暫性腦缺血發(fā)作患者，年齡、性別不限。③干預(yù)措施：試驗組：化濁行血方(劑型、劑量、用法及療程不限)+常規(guī)治療；對照組：單純常規(guī)或安慰劑治療/其他活血化瘀、益氣養(yǎng)血類中藥(如丹參、黃芪等)+單純常規(guī)治療。依病情病因可酌情應(yīng)用影響血壓及血容量小、作用緩和的改善血液循環(huán)的治療；可使用腦組織保護劑(能量制劑、維生素制劑、胞二磷膽堿等)及對癥處理。④療效判定指標(biāo)：治療前及治療3個月后短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)、治愈率和不良反應(yīng)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①試驗采用非隨機對照試驗；②納入患者包括外傷、顱內(nèi)血管畸形、顱內(nèi)動脈瘤、顱外段動(靜) 脈疾病、腦動脈炎所致的腦血管疾?。虎畚疵鞔_觀察指標(biāo)；④對照措施為相互對照, 對照用藥療效不確定；⑤文獻數(shù)據(jù)不詳；⑥相同或相似內(nèi)容的重復(fù)報道文獻。

1.3 文獻檢索 計算機檢索Cochrane圖書館、Pubmed、Embase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫。時間限定：1980年至2015年5月。追溯檢索到的文章的相關(guān)參考文獻，同時手工檢索多種中文期刊、重要會議論文集和學(xué)位論文匯編，并在臨床試驗報告論文或綜述的參考文獻中追蹤查閱相關(guān)文獻。采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式進行：①中文檢索詞：(短暫性腦缺血發(fā)作OR中風(fēng)先兆)AND(化濁行血OR化濁和血OR化濁) AND (隨機對照試驗OR隨機對照)；英文檢索詞：(transient ischemic attack OR stroke precursor OR prodromal symptoms of stroke)AND(hua zhuo xing xue OR hua zhuo he xue OR hua zhuo OR purifying turbid blood and promoting blood circulation OR dissolving turbidity)AND(RCT OR controlled clinical trial OR random allocation).

1.4 納入文獻質(zhì)量評價 由兩位研究者采用Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)[4]評價納入研究文獻質(zhì)量,描述隨機方法、隨機分配方案隱藏、盲法、盲法方案、意向分析5個方面,每個方面1分,得分大于等于3分為高質(zhì)量文獻,得分小于3分為低質(zhì)量文獻。如遇分歧，通過討論或征求第3位研究者的意見解決。

1.5 統(tǒng)計方法 Meta分析使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及其95%CI。各臨床試驗的異質(zhì)性檢驗采用卡方檢驗，當(dāng)異質(zhì)性檢驗是I2≤50%，則認(rèn)為異質(zhì)性可以接受，選擇固定效應(yīng)模型。當(dāng)異質(zhì)性>50%，則分析其異質(zhì)性來源，如各試驗間無臨床異質(zhì)性，則選擇隨機效應(yīng)模型分析；若是各個試驗的方法學(xué)質(zhì)量而導(dǎo)致的異質(zhì)性，則按照方法學(xué)質(zhì)量等級進行分層分析。對潛在的發(fā)表性偏倚采用“倒漏斗”分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 中英文檢索策略共檢索到36篇可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻，查重后剩余文獻35篇，通過閱讀題目、摘要，初步篩除不符合要求文獻28篇。對余下的7篇文獻進行全文閱讀，4篇文獻因無具體減少的TIA發(fā)作次數(shù)被排除。最終確定納入中文文獻3篇[5-7]。

2.2 納入研究的主要特征及質(zhì)量評價 本研究共納入3個臨床研究，240例短暫性腦缺血發(fā)作患者被納入，其中試驗組120人，對照組120人，各研究地點均在中國。3個試驗均未說明具體的隨機方法(只提及“隨機”二字)和是否采用盲法；分配隱藏方案均不清楚。所有研究均提及了各組在年齡、性別、病程、體重指數(shù)等基線方面無顯著性差異(P>0.05)，具有可比性，但均未列出具體相關(guān)的統(tǒng)計分析。見表1。

表1 納入研究的主要特征

2.3 治療有效性評價

2.3.1 TIA發(fā)作次數(shù)指數(shù)比較 3個研究中化濁行血方治療組與常規(guī)治療組減少TIA發(fā)作次數(shù)療效。因組間差異(P=0.56,I2=0%)，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=-2.00，95%CI-2.41,-1.58)，P<0.00001]，即與對照組相比，化濁行血方能顯著降低TIA發(fā)作次數(shù)，在對照組基礎(chǔ)上，平均最少減少1.58次，最多可減少2.41次。見圖1。

圖1 化濁行血方治療組與常規(guī)治療組降低TIA發(fā)作次數(shù)的Meta分析

2.3.2 TIA治愈率指數(shù) 比較3個研究中化濁行血方治療組與常規(guī)治療組治愈TIA情況。因(P=0.72,I2=0%)，無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行效應(yīng)量的合并。結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD=2.95，95%CI(1.11,7.86)，P=0.03] ，對于其治愈率來說，實驗組比對照組平均高出2.95%，從臨床角度來看，尚無意義。見圖2。

圖2 化濁行血方治療組與常規(guī)治療組治愈TIA的Meta分析

2.4 治療安全性評價 本次評價納入的3個研究中，均未提及化濁行血方的不良反應(yīng)的問題。故化濁行血方?jīng)]有明顯增加藥物不良反應(yīng)，臨床應(yīng)用化濁行血方于TIA的治療相對安全。

2.5 發(fā)表性偏倚 對納入的3個研究進行了"漏斗圖"分析。漏斗圖顯示對稱，提示不存在發(fā)表性偏倚。見圖3。

圖3 納入研究的漏斗圖

3 討論

近年來，隨著對腦梗死及血濁理論研究的不斷深入，血濁作為病理現(xiàn)象，已成共識[8]，并被認(rèn)為是現(xiàn)代疾病的病理樞紐[9]，是缺血性卒中的病理生理基礎(chǔ)[8]。同時血濁是缺血性卒中的重要病因，及時效地防治血濁是提高缺血性卒中療效的重要途徑[9]?；瘽嵝醒结槍ρ獫岬闹虏√攸c，以清化血濁、暢通絡(luò)脈、散瘀扶正，能減少TIA的發(fā)作次數(shù)，對腦梗死的二級預(yù)防起著舉足輕重的作用。

化濁行血方中荷葉味苦、澀、平，入脾、胃經(jīng)，能升陽利濕，清陽得升則濁陰自降，濕邪得利則血濁可清，中藥現(xiàn)代研究結(jié)果表明，荷葉有降血脂作用[10]。焦山楂味酸、甘，微溫，入脾、胃、肝經(jīng)，能入血分而活血散瘀消積，藥理研究顯示山楂所含脂肪酸能促進脂肪消化，降低CHO及TG，并能增加胃消化酶的分泌而促進消化，且對胃腸功能有一定的調(diào)整作用[11]。決明子味甘、苦，微寒，入肝、腎、大腸經(jīng)，能清肝明目降脂，通便祛濁[12]。以上3藥化血濁、活血瘀，共為君藥。制水蛭破血逐瘀；酒大黃入血，降壓清脂，活血祛瘀；赤芍清熱涼血，祛瘀止痛。以上3藥同用，增強化濁活血之功，用為臣藥。路路通味苦，性平，功能通絡(luò)利水除濕，能通行十二經(jīng)穴；虎杖味苦，性寒，入肝、膽經(jīng)，功能活血定痛，清熱利濕解毒；兩藥通經(jīng)脈，利濕濁，以助君臣之藥而為佐。何首烏干、苦、澀，功能補血益髓，滋補肝腎，使化濁行血之中而有補血之能，生用并能通便祛濁消脂。諸藥相伍，共收化濁行血、除濕解毒之效。

本研究顯示化濁行血方能顯著降低短暫性腦缺血發(fā)作次數(shù)，但該系統(tǒng)評價納入研究中無多中心、大樣本的研究，可能增加偏倚和誤差的產(chǎn)生。雖然所有研究都有明確的納入標(biāo)準(zhǔn)，但由于所有研究均未描述具體的隨機方法、分配方案的隱藏及盲法，故有實施偏倚和測量偏倚可能，也有選擇性偏倚的可能。在用藥安全方面，因納入研究療程較短，缺乏長期隨訪資料，且對不良反應(yīng)的報告不規(guī)范和不充分，故還不能對化濁行血方治療TIA的安全性得出確切結(jié)論，但目前尚無證據(jù)顯示該藥增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。有待進一步開展多中心、大樣本的隨機對照雙盲試驗，重視臨床試驗陰性結(jié)果報道，以期得出更可靠的結(jié)論，指導(dǎo)臨床應(yīng)用。

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中藥故事

升 麻

升麻，是中醫(yī)治療子宮脫垂、脫肛的要藥。它性味甘辛、微寒，有發(fā)表透疹解毒、升陽舉陷之功效。說起升麻藥名的由來，還有個故事呢。

從前，有一戶姓趙的人家，爹在外做小買賣，娘在內(nèi)持家，女兒青梅幫助別人家洗點衣服補貼家用。日子雖然清苦，倒也和和美美。不料青梅娘得了子宮脫垂病，沒幾天竟臥床不起，不能進食，面色蒼白。青梅父女急得像熱鍋上的螞蟻，請郎中治療，幾劑藥下去沒見好轉(zhuǎn)，看來青梅娘快要不行了。

一天，青梅對雙眉緊鎖的爹說：“爹，發(fā)愁也沒有用，這樣吧，我們貼個告示，誰能治好娘的病，我就嫁給他。”青梅爹十分吃驚：“女兒呀，婚姻大事豈能兒戲!”青梅勸道：“家中窮苦，我們沒有錢給娘治病。娘勞苦一生，我們可不能讓她就這么走了。我已經(jīng)決定了，不論富貴貧賤，殘老鰥丑，只要能治好娘的病，我就嫁給他?！鼻嗝返纯磁畠?，想想日子一貧如洗，只得同意了，于是貼出了治病招親的告示。晚上，青梅夢見了一位老神仙對她說：“青梅呀，你救母的一片孝心感動了上蒼。玉帝派我告訴你一句話：‘竹馬到來日，洞房花燭時?！杏浨杏?”青梅醒來后百思不解其意。

說來也巧，有一個窮苦的青年，父母雙亡，以采藥為生。一天晚上，他也夢見一位老神仙對自己說：“牢記‘竹馬送來日，洞房花燭時’，快上山挖仙藥，能成就好姻緣?！钡诙?，他就聽說了青梅家治病招親的事兒。于是，他立刻背上藥簍去找老人們曾說過能治療子宮脫垂病的“竹馬”。真是功夫不負(fù)有心人，他終于在一片野草下發(fā)現(xiàn)了跟傳說吻合的棕黑色的“竹馬”，急忙挖出來，給青梅家送去。青梅娘喝了幾天用“竹馬”熬的藥后，病漸漸地好了起來。青梅和那位青年成了親，一家人恩恩愛愛，過著幸福生活。人們由此知道了“竹馬”的神奇功效，一傳十，十傳百，天長日久，“竹馬”被傳成了“升麻”，于是就作為一味中藥名傳了下來。

(摘自中華中醫(yī)網(wǎng))

▲通訊作者 陳寶國，男，教授，碩士研究生導(dǎo)師。主要從事中醫(yī)臨床基礎(chǔ)方證研究。E-mail：13870080769@163.com

?作者單位 江西中醫(yī)藥大學(xué)(330006)

山東中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃重點項目(No.2013Z003-4)；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃(No.2013ZDZK-056)；山東省自然科學(xué)基金(No.ZR2009CM124)；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計劃(No.2009-122)

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)(250014 )；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院(250001)

▲通訊作者 王興臣，男，醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授。主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療神經(jīng)內(nèi)科疾病的研究。E-mail：sdlcwxc@163.com.