伊伐布雷丁在心血管疾病中的現(xiàn)狀與進(jìn)展

高曉飛 綜述 許軼洲 審校

(浙江中醫(yī)藥大學(xué)杭州市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科，浙江 杭州 310053)

伊伐布雷定(ivabradine，IVA)是一種新型的減慢心率的藥物，它可通過特定地阻滯If起搏電流來降低竇房結(jié)節(jié)律，從而起到減慢心率的作用。目前在臨床上應(yīng)用較多的控制心率的藥物是β受體阻滯劑與鈣離子拮抗劑，由于二者在使用的過程中存在著較多不良反應(yīng)和禁忌證，故在使用中受到了很大的限制。新型藥物的上市，彌補(bǔ)了有上述藥物不良反應(yīng)和禁忌證患者的用藥選擇，且其在減慢心率的同時(shí)不會影響房室傳導(dǎo)時(shí)間、心室復(fù)極和心肌收縮力等，是一種在臨床用藥中選擇性比較大的藥物。

1 作用機(jī)制

IVA是一種超極化激活的環(huán)核苷門控通道選擇性抑制劑，其在超極化激活的環(huán)核苷門控通道開放狀態(tài)下從細(xì)胞內(nèi)側(cè)進(jìn)入，與通道內(nèi)的位點(diǎn)結(jié)合抑制If電流，從而達(dá)到減慢心率的作用。

心臟的自律細(xì)胞包括竇房結(jié)細(xì)胞、房室結(jié)細(xì)胞、希氏束及普肯耶纖維網(wǎng)等。生理狀態(tài)下竇房結(jié)是心臟正常起搏點(diǎn)，控制著心臟的跳動，竇房結(jié)細(xì)胞4期自動去極化的頻率決定著心率的快慢。自動去極化由多種離子流協(xié)同完成，包括超極化激活的陽離子電流即起搏電流If、延遲整流鉀電流IK、內(nèi)向鈣電流ICa-T、鈉鈣交換電流INa/Ca等。起搏電流是竇房結(jié)細(xì)胞4期自動去極化過程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流，其決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率，它通過影響連續(xù)動作電位的時(shí)間間隔(RR間期)來控制心率的快慢［1］。所以自動去極化的斜率越大，觸發(fā)新的動作電位所需的時(shí)間越短，這樣就會導(dǎo)致RR間期縮短，進(jìn)而提高心率。IVA可通過特異性地抑制If起搏電流降低竇房結(jié)節(jié)律從而減慢心率(詳見圖1)。

2 冠心病

IVA選擇性地抑制竇房結(jié)而減慢心率，因此在降低心臟耗氧量的同時(shí)不影響心肌收縮力和血壓［2］。歐洲藥品管理局于2005年11月批準(zhǔn)其用于治療不能耐受β受體阻滯劑或者心率＞60次/min的慢性心絞痛患者［3-4］。對于穩(wěn)定型冠狀動脈疾病患者，IVA和阿替洛爾、氨氯地平有同等的效果，在阿替洛爾治療的基礎(chǔ)上加入IVA(7.5 mg，2次/d)可以更好地控制心率和減輕心絞痛癥狀［3，5-7］。BEAUTIFUL 研究發(fā)現(xiàn)IVA可降低的主要復(fù)合終點(diǎn)包括心血管病死率、心肌梗死和心力衰竭(心衰)患者的住院率。這些效果在心率＞70次/min的患者中尤為明顯［6］。所以IVA是一個(gè)可單獨(dú)使用或聯(lián)合β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑的抗心絞痛藥物。ASSOCIATE研究探索了IVA聯(lián)合β受體阻滯劑的療效，889例慢性穩(wěn)定型心絞痛患者均服用了阿替洛爾，50 mg/d［8］。與安慰劑組(只接受阿替洛爾治療)相比，與IVA聯(lián)合后，患者的運(yùn)動耐受量有了很大的提高，同時(shí)一些測試的指標(biāo)也有相應(yīng)的改善，如:緩減心絞痛發(fā)作時(shí)間、ST段壓低1 mm時(shí)間和心絞痛再次發(fā)作明顯減少等，這個(gè)研究表明對于一些控制心率不理想的患者或給予β受體阻滯劑治療仍有癥狀的患者，可進(jìn)一步聯(lián)用IVA來治療［8-9］。對于一些難治性的心絞痛患者，在基礎(chǔ)治療的原則上聯(lián)合IVA，仍能收到很好的效果［10］。

圖1 IVA的作用機(jī)制(摘自《Clin Res Cardiol》期刊)

3 心衰

降低心率被認(rèn)為是治療心衰的一個(gè)重要靶標(biāo)。心衰患者在所有原因?qū)е碌牟∷缆式^對下降中，有2%與應(yīng)用IVA有關(guān)。在2012版歐洲心臟病學(xué)會指南中指出對于一個(gè)持續(xù)心率快的心衰患者，盡管給予循證醫(yī)學(xué)劑量的β受體阻滯劑治療，但仍應(yīng)考慮使用IVA，以降低因心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)。心率加快在心衰患者中被認(rèn)為是死亡和其他不良后果的影響因素，而IVA可抑制竇房結(jié)的If電流降低心率，提高心衰患者的生存率。Jeffery等研究表明服用IVA的患者能顯著降低其住院天數(shù)，并在隨訪期中發(fā)現(xiàn)這些患者同時(shí)也降低因心衰惡化而造成的再次住院率及第3次住院率。SHIFT試驗(yàn)旨在研究IVA在治療慢性嚴(yán)重的收縮性心衰患者中的安全性和有效性，其結(jié)果表明IVA降低心率可在嚴(yán)重心衰中安全使用，并且可獨(dú)立性改善其預(yù)后［11］。

4 心臟移植

在心臟移植接受者中，移植物失神經(jīng)支配引起竇性心動過速偶爾需要藥物降低心室率，雖然在心臟移植術(shù)后控制心率極其不常用，但Doesch等對25例心臟移植患者給予IVA和美托洛爾治療，對比患者心率控制的效果、安全性、耐受性和對運(yùn)動能力的影響等。在這個(gè)研究中，與美托洛爾相比，IVA對于心臟移植患者控制心率有更好更安全的療效［11］。Zhang等［12］給予26例永久性竇性心動過速心臟移植患者IVA治療(5 mg，2次/d)，連續(xù)3周，評價(jià)這些患者的同種異體移植物功能和心肺機(jī)能。IVA能夠在不影響這些患者血壓的情況下有效地降低靜息心率，同時(shí)舒張末期左室后壁厚度、左室重量、左室質(zhì)量指數(shù)也明顯下降。心臟移植患者可能因?yàn)榈偷呐叛繒霈F(xiàn)心動過速，導(dǎo)致心源性休克［13］。在一些病例報(bào)告中，通過增加IVA的劑量控制心率來復(fù)蘇心源性休克，而且在隨后的回訪中發(fā)現(xiàn)大大改善了患者臨床狀況和左室功能。IVA的這些臨床療效需要更多的前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)。

5 心肌梗死

在一些伴有心率快或高血壓的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中，β受體阻滯劑被廣泛應(yīng)用。Fasullo等研究在經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(PCI)治療STEMI再灌注早期應(yīng)用IVA與美托洛爾，隨訪30 d后觀察其可行性及耐受性。這項(xiàng)研究共納入155例患者，這些患者被隨機(jī)分成兩組，在PCI后12 h一組給予IVA治療，一組給予美托洛爾治療。監(jiān)測患者的血壓、心率、心電圖及一些實(shí)驗(yàn)室的參數(shù)。結(jié)果表明，伴有左室功能受損、心率快和竇性心律的早期STEMI患者，在成功給予其PCI治療12 h后應(yīng)用IVA可有效提高患者的臨床療效［14］。

6 體位性心動過速綜合征和不適當(dāng)竇性心動過速

在一些人群中，直立姿勢可能是導(dǎo)致幾種慢性癥狀的原因所在，通常稱為直立不耐受。根據(jù)臨床表現(xiàn)，越來越多的患者可被診斷為體位性綜合征，這些臨床表現(xiàn)包括直立不耐受的病史和在直立體位下獨(dú)特的血流動力學(xué)反應(yīng)。體位性心動過速綜合征(POTS)的診斷需要體位心率＞120次/min或在無明顯體位性低血壓下的情況心率絕對增加30次/min。POTS患者經(jīng)常表現(xiàn)一些自主神經(jīng)失調(diào)的癥狀。不適當(dāng)竇性心動過速是一種臨床綜合征，其主要臨床特點(diǎn)為靜息心率增加或心率增快與體力、情緒壓力、病理或藥物的作用程度不相關(guān)或不成比例，通常沒有器質(zhì)性心臟病和其他導(dǎo)致竇性心動過速的繼發(fā)原因，β受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑被廣泛應(yīng)用為一線藥物，但有時(shí)候由于這些藥物的不良反應(yīng)，患者耐受性較差［15］。一些病例報(bào)告表明在這些患者中給予IVA治療，患者的靜息心率會有明顯下降，并且提高了對于身心壓力的耐受性［16］。這些令人鼓舞的病例報(bào)告［17-21］和小規(guī)模臨床試驗(yàn)［16，22］提示:POTS和 IST 的患者，相對于 β 受體阻滯劑和鈣離子拮抗劑，給予IVA(5 mg或7.5 mg，2次/d)來說是一種更為安全有效的治療［23-24］。

7 總結(jié)

綜上所述，越來越多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持IVA在心血管領(lǐng)域中所取得的療效，但仍有待于相關(guān)的臨床大數(shù)據(jù)研究資料，隨著進(jìn)一步深入研究，相信對IVA在臨床應(yīng)用中會有更多證據(jù)支持，為臨床醫(yī)生提供更廣的選擇。

［1］Brown HF，Noble SJ.How does adrenaline accelerate the heart［J］.Nature，1979，280(5719):235-236

［2］di Francesco D.The contribution of the“pace-maker”current(If)to generation of spontaneous activity in rabbit sinoatrial node myocytes［J］.J Physiol，1988，405:477-491.

［3］Tardif JC，F(xiàn)ord I，Tendera M，et al.Efficacy of ivabradine，a new selective I(f)inhibitor，compared with atenolol in patients with chronic stable angina［J］.Eur Heart J，2005，26:2529-2536.

［4］Picano E，Alaimo A，Chubuchny V，et al.Noninvasive pacemaker stress echocardiography for diagnosis of coronary artery disease:a multicenter study［J］.J Am Coll Cardiol，2002，40:1305-1310.

［5］Tardif JC，Ponikowski P，Kahan T.Efficacy of the I(f)current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy:a 4-month，randomized，placebo-controlled trial［J］.Eur Heart J，2009，30:540-548.

［6］Viswanathan S，F(xiàn)rishman LJ，Robson JG，et al.The photopic negative response of the macaque electroretinogram:reduction by experimental glaucoma［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，1999，40:1124-1136.

［7］Fox K，F(xiàn)ord I，Steg PG，et al.Ivabradine for patients with stable coronary artery disease and left-ventricular systolic dysfunction(BEAUTIFUL):a randomized，double-blind，placebo-controlled trial［J］.Lancet，2008，372(9641):807-816.

［8］Tardif JC，Ponikowski T，Kahan T，et al.Efficacy of I(f)current inhibitor ivabradine in patients with chronic stable angina receiving beta-blocker therapy:a 4-month，randomized，placebo-controlled trial［J］.Eur Heart J，2009，26:2529-2536.

［9］de Silva R，F(xiàn)ox KM.Angina:ivabradine for treatment of stable angina pectoris［J］.Nat Rev Cardiol，2009，6:329-330.

［10］Ripa C，Germano G，Caparra A，et al.Ivabradine use in refractory unstable angina:a case report［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2009，22:849-852.

［11］Doesch AO，Celik S，Ehlermann P，et al.Heart rate reduction after heart transplantation with beta-blocker versus the selective If channel antagonist ivabradine［J］.Transplantation，2007，84:988-996.

［12］Zhang R，Haverich A，Struber M，et al.Effects of ivabradine on allograft function and exercise performance in heart transplant recipients with permanent sinus tachycardia［J］.Clin Res Cardiol，2008，97:811-819.

［13］Zwicker C，Becker M，Lepper W，et al.Cardiogenic shock due to tachycardiomyopathy after heart transplantation:successful treatment with ivabradine［J］.Cardiology，2010，116:174-177.

［14］Fasullo S，Cannizzaro S，Maringhini G，et al.Comparison of ivabradine versus metoprolol in early phases of reperfused anterior myocardial infarction with impaired left ventricular function:preliminary findings［J］.J Card Fail，2009，15:856-863.

［15］Yusuf S，Camm AJ.Sinus tachyarrhythmias and the specific bradycardic agents:a marriage made in heaven?［J］.J Cardiovasc Pharmacol Ther，2003，8:89-105.

［16］Calo L，Rebecchi M，Sette A，et al.Efficacy of ivabradine administration in patients affected by inappropriate sinus tachycardia［J］.Heart Rhythm，2010，7:1318-1323.

［17］Sette A，Martino A，Lioy E，et al.Efficacy of ivabradine in a case of inappropriate sinus tachycardia and ventricular dysfunction［J］.J Cardiovasc Electrophysiol，2010，21:815-817.

［18］de Sisti A，Tonet J，Benkaci A，et al.A case of inappropriate sinus tachycardia after atrio-ventricular nodal reentrant tachycardia cryoablation successfully treated by ivabradine［J］.Europace，2010，12:1029-1031.

［19］Schulze V，Steiner S，Hennersdorf M，et al.Ivabradine as an alternative therapeutic trial in the therapy of inappropriate sinus tachycardia:a case report［J］.Cardiology，2008，110:206-208.

［20］Capulzini L，Sarkozy A，Semeraro O，et al.Ivabradine to treat inappropriate sinus tachycardia after the fast pathway ablation in a patient with severe pectus excavatum［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2010，33:32-35.

［21］Winum PF，Cayla G，Rubini M，et al.A case of cardiomyopathy induced by inappropriate sinus tachycardia and cured by ivabradine［J］.Pacing Clin Electrophysiol，2009，32:942-944.

［22］Kaplinsky E，Comes FP，Urondo LS，et al.Efficacy of ivabradine in four patients with inappropriate sinus tachycardia:a three month-long experience based on electrocardiographic，Holter monitoring，exercise tolerance and quality of life assessments［J］.Cardiol J，2010，17:166-171.

［23］Kumar S，Vohra J.Ivabradine:appropriate treatment for inappropriate sinus tachycardia［J］.Heart Rhythm，2010，7:1324-1325.

［24］Ewan V，Norton M，Newton JL.Symptom improvement in postural orthostatic tachycardia syndrome with the sinus node blocker ivabradine［J］.Europace，2007，9:1202.