多發(fā)性骨髓瘤患者血漿抗凝血酶Ⅲ蛋白C和D-二聚體的變化

惠紅霞，石 超，王 洋

（徐州市中心醫(yī)院，江蘇221009）

多發(fā)性骨髓瘤患者血漿抗凝血酶Ⅲ蛋白C和D-二聚體的變化

惠紅霞，石 超，王 洋

（徐州市中心醫(yī)院，江蘇221009）

目的觀察血漿抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）及D-二聚體的變化對(duì)多發(fā)性骨髓瘤（MM）的影響及臨床意義。方法回顧性分析經(jīng)臨床、骨髓細(xì)胞學(xué)及病理檢查明確診斷的67例MM患者的臨床資料，根據(jù)患者病程中有無(wú)腎損害情況分為無(wú)腎損害組32例和腎損害組35例，同時(shí)選取25例健康體檢者作為對(duì)照組。結(jié)果無(wú)腎損害組、腎損害組AT-Ⅲ活性均低于對(duì)照組，且腎損害組低于無(wú)腎損害組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無(wú)腎損害組PC活性與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），腎損害組PC活性明顯低于對(duì)照組及無(wú)腎損害組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；無(wú)腎損害組、腎損害組D-二聚水平均明顯高于對(duì)照組，腎損害組明顯高于無(wú)腎損害組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論MM患者存在不同程度的抗凝及纖溶系統(tǒng)異常，不僅反映了患者整體病情變化，還進(jìn)一步提示血栓形成是MM引起腎損害的機(jī)制之一。

多發(fā)性骨髓瘤； 抗凝血酶Ⅲ； 蛋白C； D-二聚體

多發(fā)性骨髓瘤（MM）作為血液系統(tǒng)惡性腫瘤，常伴有出凝血、抗凝及纖溶系統(tǒng)功能紊亂[1]，抗凝血酶Ⅲ（AT-Ⅲ）、蛋白C（PC）是血漿中抑制凝血的關(guān)鍵物質(zhì)，參與保持體內(nèi)抗凝血功能和凝血系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，二者活性的變化不僅反映患者抗凝系統(tǒng)的功能，還是反映病情危重的指標(biāo)；D-二聚體是纖溶酶降解交聯(lián)纖維蛋白的產(chǎn)物，是體內(nèi)存在高凝狀態(tài)和繼發(fā)纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志。腫瘤細(xì)胞中有一種高糖物質(zhì)，結(jié)構(gòu)類似組織因子，在代謝過(guò)程中可以顯著激活凝血系統(tǒng)[1]，導(dǎo)致血栓形成，進(jìn)而引起D-二聚體水平顯著增高。近年來(lái)，MM的發(fā)病率不斷增高，本研究對(duì)67例MM患者血漿中AT-Ⅲ、PC活性及D-二聚體進(jìn)行檢測(cè)，探討其在MM中的變化情況，為臨床早期診斷和治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以本院2013年1月至2015年2月收治的67例MM患者為研究對(duì)象，所有患者均經(jīng)骨髓涂片、骨髓活檢、免疫球蛋白或輕鏈、X射線骨骼攝片檢查，符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》[2]中的診斷標(biāo)準(zhǔn)。67例患者中男36例，女31例；年齡40～78歲，中位年齡54.7歲。根據(jù)患者就診時(shí)或住院期間有無(wú)蛋白尿及腎功能異常分為無(wú)腎損害組32例和腎損害組35例。另選取同期本院健康體檢者25例作為對(duì)照組，其中男11例，女14例；年齡25～66歲，中位年齡42.6歲，均無(wú)高血壓、糖尿病及出凝血疾病，無(wú)心、肝、腎等器質(zhì)性病變，體檢前1個(gè)月內(nèi)無(wú)服藥史。

1.2 方法

1.2.1 儀器與試劑 檢測(cè)儀器為希森美康公司Sysmex CS5100全自動(dòng)血凝儀，試劑為配套進(jìn)口凝血試劑。

1.2.2 檢測(cè)方法 準(zhǔn)確采集所有受試者空腹靜脈血3.0 mL，用109mmol/L枸櫞酸鈉按9∶1抗凝，3 000 r/min離心15min，分離血漿，上機(jī)進(jìn)行AT-Ⅲ、PC活性、D-二聚體檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

三組檢測(cè)結(jié)果顯示，除無(wú)腎損害組PC活性與對(duì)照組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）外；無(wú)腎損害組、腎損害組AT-Ⅲ、D-二聚體含量與對(duì)照組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；腎損害組PC活性與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腎損害組與無(wú)腎損害組比較，AT-Ⅲ、PC活性均明顯下降，D-二聚體水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 三組AT-Ⅲ、PC、D-二聚體檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

表1 三組AT-Ⅲ、PC、D-二聚體檢測(cè)結(jié)果比較（±s）

注：與對(duì)照組比較，aP＜0.05；與無(wú)腎損害組比較，bP＜0.05。

組別無(wú)腎損害組腎損害組對(duì)照組n AT-Ⅲ（%) PC（%）D-二聚體（mg/L）32 35 25 76.9±10.5a69.6±11.2ab97.4±10.1 97.9±9.7 59.7±9.9ab99.7±8.9 1.38±0.57a3.27±1.36ab0.32±0.15

3 討 論

MM是起源于漿細(xì)胞的惡性腫瘤，其發(fā)病率約占造血系統(tǒng)腫瘤的10%[3]，并且呈逐年升高趨勢(shì)。多數(shù)患者起病隱匿，早期不容易引起重視，臨床上以貧血、骨質(zhì)破壞和腎損害較為突出，很多患者來(lái)院就診時(shí)已出現(xiàn)腎損害，表現(xiàn)為腎病綜合征和腎小管間質(zhì)損害。近年研究認(rèn)為，惡性腫瘤凝血功能紊亂與腫瘤的發(fā)展與轉(zhuǎn)移相關(guān)[3]，可直接反映病情變化。由于骨髓瘤細(xì)胞的異常增生，多伴有免疫球蛋白明顯升高，導(dǎo)致紅細(xì)胞聚集，易于高黏滯血癥血栓形成。因此，本研究分析了67例MM患者血漿AT-Ⅲ、PC及D-二聚體含量變化，對(duì)探討其在MM發(fā)生、發(fā)展中的作用具有重要意義。

隨著MM病情的發(fā)展，腎損害是臨床常見(jiàn)癥狀，其主要原因是由于輕鏈蛋白在腎小球?yàn)V液中被近曲腎小管重吸收后，在溶酶體內(nèi)降解產(chǎn)生毒性，引起腎小管損害；由于AT-Ⅲ的相對(duì)分子質(zhì)量較小，易從尿液中隨蛋白流失，腎病綜合征患者血漿中AT-Ⅲ與尿蛋白排出量呈顯著負(fù)相關(guān)[4]，進(jìn)而導(dǎo)致高凝狀態(tài)或血栓形成。本研究結(jié)果顯示，MM腎損害組血漿中AT-Ⅲ及PC活性較無(wú)腎損害組明顯降低，D-二聚體含量明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其原因除上述隨尿蛋白丟失以外，還可能與以下因素相關(guān)：（1）骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)肝臟或單克隆免疫球蛋白造成肝臟淀粉樣變性，引起肝臟合成功能下降；導(dǎo)致多種凝血因子不同程度減少，引起凝血及抗凝功能紊亂；（2）血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛受損，激活內(nèi)外源性凝血途徑，使凝血酶大量生成，AT-Ⅲ及PC均消耗增多；（3）骨髓瘤細(xì)胞增殖，抑制巨核細(xì)胞的生長(zhǎng)及功能，影響AT-Ⅲ生成[5]。

PC系統(tǒng)是體內(nèi)重要的抗凝系統(tǒng)，凝血酶與血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）結(jié)合后，能高效地促使PC轉(zhuǎn)化為活性蛋白C（APC）。APC能和與輔因子蛋白S結(jié)合，降解凝血因子Ⅷa和Ⅴa，從而發(fā)揮抗凝作用。MM合并腎損害患者由于體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞存在不同程度的損傷，內(nèi)皮細(xì)胞膜TM、內(nèi)皮細(xì)胞蛋白C受體（EPCR）脫落，細(xì)胞膜表面密度降低，引起PC活化途徑障礙，血漿APC水平下降[6]。本研究結(jié)果顯示，MM腎損害組PC活性較對(duì)照組及無(wú)腎損害組顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），進(jìn)一步說(shuō)明MM腎損害患者存在抗凝系統(tǒng)異常。另外，由于骨髓瘤細(xì)胞內(nèi)容物中的高糖物質(zhì)在代謝過(guò)程中可以顯著激活凝血系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成，從而使D-二聚體水平顯著增高。本研究結(jié)果顯示，MM無(wú)腎損害組及腎損害組D-二聚體水平均明顯高于對(duì)照組，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]。MM腎損害的原因還有腎臟內(nèi)微小血栓的形成，導(dǎo)致腎血流量減少，引起或加重腎損害。血栓的形成是引起MM腎損害的機(jī)制之一，由于本研究病例數(shù)較少，還有待收集大樣本病例進(jìn)一步探討。

由于MM患者存在凝血、抗凝、纖溶系統(tǒng)的異常，所以臨床上出血、DIC也是MM常見(jiàn)癥狀之一。AT濃縮物可有效治療和控制腫瘤DIC等原因引起的AT缺乏癥，對(duì)減輕MM患者出血癥狀、降低其病死率有所幫助。因此，MM患者檢測(cè)血漿AT-Ⅲ、PC活性及D-二聚體含量，對(duì)判斷患者病情變化、評(píng)估療效及預(yù)后均有重要價(jià)值。

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.036

B

1009-5519（2015）20-3137-02

2015-06-02）

惠紅霞（1963-），女，江蘇徐州人，副主任檢驗(yàn)師，主要從事血液學(xué)檢驗(yàn)工作；E-mail：xzhhx@sina.com。