磷酸肌酸鈉和能量合劑治療新生兒高膽紅素血癥心肌損傷的療效比較

李玲　高慧敏　殷建翔

【摘要】 目的 比較磷酸肌酸鈉和能量合劑治療新生兒高膽紅素血癥心肌損傷的療效。

方法 選取2013年1月至2014年7月新生兒監(jiān)護(hù)室收治的106例新生兒高膽紅素血癥心肌損傷患兒，隨機(jī)分為對(duì)照組（54 例）和觀察組（52 例），兩組均予相同綜合治療，對(duì)照組加用能量合劑靜脈滴注，1次/d，7 d為1個(gè)療程，觀察組加用磷酸肌酸鈉05 g加入5%葡萄糖20 ml中靜脈滴注，1次/d，7 d為1個(gè)療程。觀察療效并比較兩組治療前后心肌酶、肌鈣蛋白T（cTnT）、QT離散度（QTd）的變化。

結(jié)果 治療7 d后兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。治療后兩組肌酸激酶（CK）、乳酸脫氫酶（LDH）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、肌酶激酶同工酶（CK-MB）、cTnT、QTd等6個(gè)指標(biāo)值均明顯恢復(fù)（P<0.01），治療組各個(gè)指標(biāo)值恢復(fù)程度均顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。兩組患兒在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)發(fā)生。

結(jié)論 磷酸肌酸鈉治療新生兒高膽紅素血癥心肌損傷的療效顯著優(yōu)于能量合劑，無(wú)明顯不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 磷酸肌酸鈉；新生兒；高膽紅素血癥；心肌損傷

中圖分類(lèi)號(hào)：R722.17 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

【Abstract】 Objective To explore effects of creatine phosphate sodium and energy mixture in the treatment of myocardial injury in newborns with hyperbilirubinemia.

Methods 106 cases of newborns with myocardial injury of hyperbilirubinemia admitted to the neonatal intensive care unit of our hospital from January，2013 to July，2014 were randomly divided into control group（54 cases）and observation group（52 cases）.Both groups were given the same comprehensive treatment.Based on the comprehensive treatment，the control group was given extra energy mixture by intravenous drip once a day for 7 days （one course of treatment），and the observation group was added 0.5 g of creatine phosphate sodium mixed with 20 ml of 5% glucose by intravenous drip once a day for 7 days （one course of treatment）.The therapeutic effects of both groups were observed.And changes of myocardial enzyme，troponin T（cTnT）and QT dispersion （QTd） before and after treatment were compared between groups.

Results After treating for one course of treatment，difference of therapeutic effects of both groups was statistically significant（P<0.05），therapeutic effect of the observation group was obviously better than that of the control group.6 index values included creatine kinase （CK），lactate dehydrogenase （LDH），aspartate aminotransferase （AST），creatine kinase isoenzyme-MB （CK-MB），cTnT and QTd of both groups significantly recovered after treatment（P<0.01），and those of the observation group recovered more significantly than those of the control group（P<0.01）.No adverse reactions were found in both groups during the treatment.

Conclusion Creatine phosphate sodium has better curative effect than energy mixture in the treatment of myocardial injury in newborns with hyperbilirubinemia，without obvious adverse reactions.Thus，it is worthy of application and promotion in clinic.

【Key words】 creatine phosphate sodium；newborns；hyperbilirubinemia；myocardial injuryendprint

新生兒高膽紅素血癥是臨床上常見(jiàn)的新生兒期疾病。普遍認(rèn)為大多數(shù)高膽紅素血癥為良性過(guò)程，少數(shù)嚴(yán)重病例可導(dǎo)致膽紅素腦病，留有錐體外系運(yùn)動(dòng)障礙、聽(tīng)力異常、眼球運(yùn)動(dòng)障礙、牙釉質(zhì)發(fā)育異常等后遺癥[1]。隨著研究的廣泛深入，發(fā)現(xiàn)高膽紅素血癥除了對(duì)腦有損傷，還可造成心臟、腎臟等多臟器損傷[2]。近年對(duì)新生兒高膽紅素血癥的心肌損傷日益重視，新近研究發(fā)現(xiàn)，高膽紅素血癥新生兒心肌酶可升高達(dá)正常值15倍以上[3]。新生兒心肌細(xì)胞有很強(qiáng)的再生修復(fù)能力，早期發(fā)現(xiàn)心肌損傷及時(shí)治療可使受損心肌完全恢復(fù)正常。我院新生兒監(jiān)護(hù)室2013年1月至2014年7月收治106例新生兒高膽紅素血癥心肌損傷患兒，其中52例在綜合治療基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸鈉治療，與傳統(tǒng)采用能量合劑治療進(jìn)行比較，取得了更好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2014年7月在我院新生兒監(jiān)護(hù)室住院的106例新生兒高膽紅素血癥心肌損傷患兒為研究對(duì)象，所有病例資料完整，均符合高膽紅素血癥[1]和心肌損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。按抓鬮法分為兩組，對(duì)照組54 例，男32例，女22例；觀察組52 例，男29例，女23例。胎齡均為37～41+4周，日齡均超過(guò)3 d。血清總膽紅素（TBIL）205～410 μmol/L，以未結(jié)合膽紅素升高為主。排除圍產(chǎn)期窒息、感染性疾病、先天性心臟病、母親患有子癇前期的患兒和糖尿病母親嬰兒。兩組出生體重、胎齡、日齡、性別構(gòu)成、入院時(shí)TBIL值等一般資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

兩組均予相同綜合治療[5]，包括間斷藍(lán)光治療、口服茵梔黃口服液、口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊、口服苯巴比妥片、維生素C注射液靜脈滴注等治療，對(duì)照組加用能量合劑靜脈滴注，1次/d，7 d為1個(gè)療程，能量合劑組分：三磷酸腺苷 （ATP） 10 mg、輔酶A 25 U加入10%葡萄糖20 ml中。觀察組予磷酸肌酸鈉（唯嘉能，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H20053430，規(guī)格0.5 g）加入5%葡萄糖20 ml中靜脈滴注，0.5 g/次，1次/d，7 d為1個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

兩組均于入院當(dāng)天治療前檢測(cè)肝功能、心肌酶譜、心肌肌鈣蛋白T（cTnT）等，除外溶血對(duì)化驗(yàn)結(jié)果的影響。心肌酶譜包括肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）；并作心電圖檢查檢測(cè)QTd，要求能夠準(zhǔn)確測(cè)量Q-T間期的導(dǎo)聯(lián)數(shù)多于5個(gè)，測(cè)量各導(dǎo)聯(lián)的Q-T間期，計(jì)算QTd=QTmax-QTmin。治療7 d后復(fù)查以上各項(xiàng)，并進(jìn)行對(duì)比。

1.4 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

治療7 d后評(píng)價(jià)療效。顯效：臨床癥狀消失，心肌酶譜、cTnT、心電圖均恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀基本消失，心肌酶譜、cTnT、心電圖明顯改善，但未恢復(fù)正常；無(wú)效： 臨床癥狀無(wú)好轉(zhuǎn)甚至加重，心肌酶譜、cTnT、心電圖改善不明顯。顯效+有效合計(jì)為總有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，等級(jí)分組資料的比較采用成組設(shè)計(jì)兩樣本比較的秩和檢驗(yàn)（Wilcoxon兩樣本比較法），P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效的比較 治療后兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），治療組的療效優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后6個(gè)觀察指標(biāo)的比較 治療后兩組CK、LDH、AST、CK-MB、cTnT、QTd等6個(gè)指標(biāo)值均明顯恢復(fù)（P<0.01），治療組各個(gè)指標(biāo)值恢復(fù)程度均顯著高于對(duì)照組（P<0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng) 兩組患兒在治療過(guò)程中均未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討 論

新生兒高膽紅素血癥是新生兒期常見(jiàn)疾病之一。由于出生后紅細(xì)胞破壞增多，膽紅素生成增加，肝細(xì)胞攝取、結(jié)合、排泄膽紅素的能力不足，腸肝循環(huán)增加，導(dǎo)致血清中膽紅素升高。新生兒高膽紅素血癥以未結(jié)合膽紅素升高為主，未結(jié)合膽紅素為脂溶性，可自由通過(guò)細(xì)胞膜。生理量的膽紅素具有抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，是新生兒防御各種氧化物質(zhì)損害的一種血漿自由基清除劑。過(guò)高濃度的膽紅素可通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，以氧自由基形式堆積于體內(nèi)，干擾細(xì)胞的正常代謝和生理功能，可對(duì)腦、心臟、肝臟、腎臟等多臟器造成損傷[2]。新生兒高膽紅素血癥心肌損傷的機(jī)制可能是[6，7]：①當(dāng)膽紅素水平超過(guò)肝臟的代謝能力，其穿越細(xì)胞膜脂質(zhì)至細(xì)胞器脂質(zhì)，血清抗氧化酶活性降低，細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，損傷心肌細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜，造成心肌細(xì)胞溶解，與細(xì)胞質(zhì)蛋白結(jié)合抑制蛋白質(zhì)功能，使染色體畸變、細(xì)胞死亡；②在體內(nèi)，未結(jié)合膽紅素提供兩個(gè)氫原子參加氧化反應(yīng)，細(xì)胞膜電位變化，線粒體正常氧化反應(yīng)受干擾，細(xì)胞正常能量代謝被影響，細(xì)胞內(nèi)ATP生成減少，抑制蛋白質(zhì)合成、糖酵解等，同時(shí)Na+和Ga2+轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，細(xì)胞內(nèi)Na+和Ga2+堆積，滲透壓升高，導(dǎo)致細(xì)胞水腫甚至破碎；③Ga2+是心肌細(xì)胞收縮偶聯(lián)的媒介，細(xì)胞外液Ga2+濃度高，興奮時(shí)Ga2+內(nèi)流增加，心肌收縮力增強(qiáng)，高膽紅素血癥時(shí)細(xì)胞內(nèi)Ga2+堆積，細(xì)胞外Ga2+濃度低，所以心肌收縮力下降；④未結(jié)合膽紅素與其他物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)血漿白蛋白結(jié)合位點(diǎn)，使血中有毒代謝產(chǎn)物不能與白蛋白結(jié)合，影響轉(zhuǎn)運(yùn)，有毒代謝產(chǎn)物清除障礙直接損傷心肌細(xì)胞。

在生理?xiàng)l件下，心肌酶存在于細(xì)胞內(nèi)，可反映細(xì)胞的完整性，LDH存在于全身組織器官的體細(xì)胞內(nèi)，CK在骨骼肌、心肌、平滑肌中含量較高，AST在心臟、腦、肺、肝臟、腎臟、骨骼肌中的含量都高，當(dāng)這些組織損傷、細(xì)胞膜完整性被破壞時(shí)，心肌酶逸出，血清中含量即增高，用心肌酶評(píng)價(jià)心肌損傷敏感性較高但特異性偏低。CK-MB主要存在于心肌細(xì)胞內(nèi)，骨骼肌中含量較低，能特異性反映心肌損傷程度，一般于心肌受損后6～10 h迅速升高，12～24 h達(dá)峰值，持續(xù)2～3 d，其升高水平與心肌損傷程度呈正相關(guān)，所以被視為早期判斷心肌損傷程度的重要指標(biāo)[4]。cTnT具有原肌球蛋白（Tm）結(jié)合亞基，cTnT將心肌纖維的細(xì)肌絲中的收縮系統(tǒng)的調(diào)節(jié)蛋白Tn附著在Tm上，結(jié)合成Tm-Tn復(fù)合物附著在肌動(dòng)蛋白雙股螺旋狀的縱溝內(nèi)，在心肌纖維收縮和舒展過(guò)程中發(fā)揮中介作用，約5%cTnT游離于心肌細(xì)胞胞漿，其余以復(fù)合物的形式固定于心肌細(xì)胞胞質(zhì)，心肌細(xì)胞膜完整時(shí)cTnT不能通過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入血循環(huán)。當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時(shí)，游離cTnT首先釋放入血液中，血清濃度短暫而迅速升高，如心肌細(xì)胞繼續(xù)損傷，結(jié)合部分的cTnT繼續(xù)從細(xì)肌絲上降解下來(lái)，導(dǎo)致血清cTnT持續(xù)性升高。cTnT迅速進(jìn)入血液，在心肌受損后4～6 h明顯升高，18～24 h達(dá)峰值，持續(xù)1周，其升高水平與心肌損傷程度呈正相關(guān)。cTnT與性別、體重、胎齡、分娩方式無(wú)相關(guān)性[8]，具有心臟特異性，是診斷心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。心電圖是反應(yīng)心肌損傷簡(jiǎn)單而敏感的方法，新生兒心肌損傷其心電圖可表現(xiàn)為心動(dòng)過(guò)緩、心動(dòng)過(guò)速、期前收縮、Q-T間期延長(zhǎng)、ST-T改變、T波倒置等，缺乏特異性而且變化快，QT離散度增大預(yù)示心電不穩(wěn)，是心肌復(fù)極不一致的表現(xiàn)，其增大幅度與心肌損傷程度呈正相關(guān)[4]。新生兒心肌損傷可無(wú)明顯的臨床表現(xiàn)，或少許僅表現(xiàn)為精神食欲稍差、汗多、心音欠有力，極少數(shù)有暫時(shí)性氣促表現(xiàn)，臨床癥狀不易判定，需要結(jié)合心肌酶譜、肌鈣蛋白、心臟型脂肪酸結(jié)合蛋白（h-FABP）、血漿營(yíng)養(yǎng)素-1（CT-1）、IL-18、心電圖、超聲心動(dòng)圖等進(jìn)行診斷[4]。本研究發(fā)現(xiàn)所選病例中部分患兒心電圖無(wú)明顯異常、部分患兒無(wú)明顯的心臟體征但檢測(cè)血清心肌酶、cTnT水平明顯升高，QTd值增大，表明此時(shí)心肌細(xì)胞可能已受損，CK、LDH、AST雖然特異性不高但敏感性較高，CK-MB、cTnT特異性、敏感性均較高，檢驗(yàn)方法簡(jiǎn)單，心電圖檢查也方便、經(jīng)濟(jì)，所以采用CK、LDH、AST、CK-MB、cTnT、QTd作為客觀觀察指標(biāo)。endprint

本研究發(fā)現(xiàn)，兩組高膽紅素血癥新生兒的心肌損傷經(jīng)治療后，CK、LDH、AST、CK-MB、cTnT均有下降，磷酸肌酸鈉治療組下降更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），說(shuō)明經(jīng)治療，損傷的心肌細(xì)胞得到修復(fù)，從生化角度解釋了磷酸肌酸鈉治療新生兒高膽紅素血癥心肌損傷療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物能量合劑。本研究還發(fā)現(xiàn)，兩組患兒經(jīng)治療后QTd均縮短，磷酸肌酸鈉治療組縮短更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<001），說(shuō)明經(jīng)治療，心肌損傷得到恢復(fù)，從電生理角度解釋了磷酸肌酸鈉治療新生兒高膽紅素血癥心肌損傷療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物能量合劑。

心肌細(xì)胞是一種高耗能細(xì)胞，在生命活動(dòng)過(guò)程中要消耗大量的ATP，而ATP在心肌細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)存量少，外源性ATP因分子量過(guò)大不能透過(guò)細(xì)胞膜，所以只有在心肌細(xì)胞內(nèi)生成的ATP才能被利用，被消耗的ATP其補(bǔ)充依賴于細(xì)胞內(nèi)的磷酸肌酸轉(zhuǎn)化。磷酸肌酸鈉是一種外源性高能化合物，它能輕易地直接進(jìn)入細(xì)胞膜，釋放ATP，保證Na+- K+-ATP離子泵和Ga2+泵的能量供應(yīng)，直接為肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白之間的滑行供能，從而改善心肌代謝狀況[9]，改善心肌收縮功能；它能抑制心肌細(xì)胞膜表面的膜磷脂過(guò)氧化造成的質(zhì)膜破壞，穩(wěn)定細(xì)胞生物膜，維持線粒體膜結(jié)構(gòu)的完整性及氧化磷酸化的正常功能，抑制膜通透功能異?？椎篱_(kāi)放，減輕炎癥反應(yīng)，清除氧自由基，抑制細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[10，11]。這是磷酸肌酸鈉治療新生兒高膽紅素血癥心肌損傷療效優(yōu)于傳統(tǒng)藥物能量合劑的機(jī)制。

由于正常新生兒心肌酶、cTnT在出生時(shí)較高，72 h以后才明顯下降[4]，為減少假陽(yáng)性，所以本研究選取日齡超過(guò)3 d的新生兒高膽紅素血癥心肌損傷患兒作為研究對(duì)象。妊娠早期高血糖可影響胎兒心肌和胎盤(pán)發(fā)育，從而導(dǎo)致糖尿病母親嬰兒血清cTnT顯著高于健康母親的新生兒[8]，所以本研究排除糖尿病母親嬰兒作為研究對(duì)象。感染、圍產(chǎn)期缺氧、先天性心臟病、母親患有子癇前期都可導(dǎo)致新生兒心肌損傷[4]，所以也排除圍產(chǎn)期窒息、感染性疾病、先天性心臟病、母親患有子癇前期的患兒。本研究在綜合治療基礎(chǔ)上加用磷酸肌酸鈉治療后患兒病情明顯好轉(zhuǎn)，臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，CK、LDH、AST、CK-MB、cTnT、QTd恢復(fù)程度較采用能量合劑治療更明顯，安全性較高。提示采用磷酸肌酸鈉治療新生兒高膽紅素血癥心肌損傷療效顯著，無(wú)不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2015-03-05 修回日期：2015-04-25）

（編輯：梁明佩）endprint