利拉魯肽在2型糖尿病治療中的研究進(jìn)展

楊婷婷+馬愛霞

摘要：新型降糖藥胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物利拉魯肽通過達(dá)到血漿藥理學(xué)濃度的GLP-1升高，可達(dá)到降低血糖、減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)、減輕體重、保護(hù)β細(xì)胞功能的作用，并可能具有血管保護(hù)效應(yīng)而受到廣泛的臨床關(guān)注。擬對利拉魯肽的臨床研究及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)研究進(jìn)行介紹，以期為2型糖尿病的臨床治療提供參考

關(guān)鍵詞：利拉魯肽；2型糖尿??；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；綜述

中圖分類號：F27文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A文章編號：16723198（2015）04007103

2型糖尿病史一種慢性、復(fù)雜、漸進(jìn)的疾病，在過去的30年發(fā)病率穩(wěn)步上升。它的特征在于胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的功能下降。在2010年全世界范圍內(nèi)已有2.85億成年人糖尿病患者，預(yù)計(jì)到2030年將上升到4.39億。慢性高血糖癥特征的2型糖尿病伴宿這微血管和大血管并發(fā)癥，包括心臟病，中風(fēng)，神經(jīng)病變，視網(wǎng)膜病變，腎衰和截肢。這些并發(fā)癥導(dǎo)致生命治療顯著的降低，同時加重患者與醫(yī)療系統(tǒng)負(fù)擔(dān)。

目前2型糖尿病的治療藥物包括口服降糖藥和胰島素。利拉魯肽適用于成人2型糖尿病患者控制血糖，單獨(dú)使用或與其他口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用均有良好的降糖效果。在治療糖尿病的過程中，利拉魯肽不僅能控制血糖水平，還具有減輕患者體質(zhì)量、促進(jìn)胰島素β細(xì)胞再生和修復(fù)、調(diào)節(jié)血壓血脂等心血管危險(xiǎn)因素等多種作用。本研究擬對利拉魯肽的臨床與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)進(jìn)行介紹，為利拉魯肽的進(jìn)一步應(yīng)用于臨床提供參考。

1利拉魯肽結(jié)構(gòu)與藥動學(xué)特征

胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）由30個氨基酸組成，是胰高血糖素原基因翻譯后的加工產(chǎn)物裂解生成的。利拉魯肽是將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位賴氨酸殘基連接1個16碳棕櫚酰脂肪酸側(cè)鏈合成得到的。

GLP-1是一種腸促胰島素，主要由分布于空腸、回腸和盲腸的L細(xì)胞分泌，通過胃腸-胰島軸調(diào)節(jié)餐后胰島素及胰高血糖素的分泌，在正常人中這種調(diào)節(jié)作用可占餐后胰島素分泌的60%以上。利拉魯肽與天然GLP-1有97%的同源性，既保留了GLP-1的生理作用，又因空間位阻效應(yīng)不易被DDP-4降解，此外，利拉魯肽可促進(jìn)β細(xì)胞增殖、分化，調(diào)節(jié)β細(xì)胞凋亡基因相關(guān)表達(dá)，抑制其凋亡，增加體內(nèi)胰島β細(xì)胞數(shù)量。研究同時表明，利拉魯肽亦能恢復(fù)人胰島β細(xì)胞對血糖的敏感性。

2臨床評價(jià)

LEAD項(xiàng)目的藥物治療方案是針對利拉魯肽的全球Ⅲ期臨床試驗(yàn)，采用隨機(jī)對照、平行分組、雙盲的試驗(yàn)方案。研究包括6個Ⅲ期臨床試驗(yàn)，對利拉魯肽單藥治療和與其他口服降糖藥合用的療效進(jìn)行了廣泛的評價(jià)。

2.1利拉魯肽單藥治療

在LEAD-3試驗(yàn)中，采取雙盲、雙模擬、活性對照的平行組研究。746例早期T2DM患者被隨機(jī)分配到利拉魯肽（1.2、1.8mg）組每日1次或格列美脲8mg組治療52周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽1.2mg、1.8mg和格列美脲8mg組的HbA1c降低幅度分別為0.84%、114%和0.51%，兩個利拉魯肽治療組的HbA1c降幅均顯著大于格列美脲組，P值分別為0.0014和<00001。利拉魯肽組體重減輕2～3kg，而格列美脲組體重增加1～2kg。三組均未發(fā)生重度低血糖事件，利拉魯肽（1.2、1.8mg）組和格列美脲組輕度低血糖發(fā)生率分別為12%、8%和24%，兩個利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲組（P<0.0001）。并且利拉魯肽1.2mg組收縮壓降低2.1mmHg，利拉魯肽18mg組收縮壓降低3.6mmHg，而格列美脲組收縮壓降低了0.7mmHg。該研究的兩年延長階段顯示，利拉魯肽（1.2、1.8mg）組和格列美脲8mg組的HbA1c降低幅度分別為0.9%、1.1%和0.6%，提示利拉魯肽的降糖療效可長期持續(xù)，且利拉魯肽控制HbA1c、空腹血糖和體重的療效均優(yōu)于格列美脲。兩年期間，利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率顯著低于格列美脲組（P<00001）。

2.2利拉魯肽聯(lián)合治療

2.2.1利拉魯肽聯(lián)合磺酰脲類藥物

在格列美脲基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽與安慰劑、羅格列酮的比較LEAD-1研究中對格列美脲基礎(chǔ)上聯(lián)合利拉魯肽（0.6、1.2和1.8mg）、羅格列酮或安慰劑進(jìn)行比較。治療26周后發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽、安慰劑和羅格列酮組HbA1c降低幅度分別-1.1%、+0.2%和-04%，利拉魯肽組降幅最大。利拉魯肽（1.2、18mg）組安慰劑和羅格列酮組的空腹血糖降幅分別為-1.6mmol/L、-1.6mmol/L、+0.9mmol/L和-1.0mmol/L；利拉魯肽1.2mg和1.8mg組餐后血糖降幅為-2.5～2.7mmol/L，安慰劑和羅格列酮組分別為-0.4 mmol/L和-1.8mmol/L。該研究提示，對于格列美脲單藥控制血糖不理想的患者，追加利拉魯肽對HbA1c、空腹血糖和餐后血糖的控制療效均優(yōu)于安慰劑和羅格列酮。

2.2.2利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍

LEAD-2研究在既往接受口服降糖藥治療的T2DM患者中，對二甲雙胍基礎(chǔ)上分別追加利拉魯肽、安慰劑和格列美脲進(jìn)行了比較。治療26周后，利拉魯肽1.8mg、1.2mg和格列美脲組的HbA1c降低均為10%，利拉魯肽0.6mg組HbA1c降低0.7%，安慰劑組HbA1c增高0.1%。利拉魯肽組體重減輕1.8～28kg，而格列美脲組體重增長1.0kg。利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率約為3%，與安慰劑組相似，但遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于格列美脲組（17%，P<0.001）。并且LEAD-2研究中，將既往口服降糖藥（oral antidiabetic drugs，OAD）單藥治療≥3個月和既往OAD聯(lián)合治療≥3個月的患者作為早期和晚期開始利拉魯肽治療組，結(jié)果顯示，早期開始治療組的HbA1c降幅大于晚期開始治療組。這意味著在T2DM早期開始治療的患者更易達(dá)到血糖的理想控制。在該研究的兩年延長階段，利拉魯肽（12、1.8mg）組的HbA1c降幅為-0.6%；格列美脲組為-0.5%；安慰劑組HbA1c增高0.3%。利拉魯肽組體重減輕2.1～3.0kg；格列美脲組體重增長0.7kg；安慰劑組體重減輕1.8kg，利拉魯肽組的體重降幅顯著大于單純二甲雙胍治療組（P值分別0.0185和0.0378）。所有利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率<5.0%，而格列美脲組則高達(dá)24.0%（P<0.0001）。該研究提示，利拉魯肽可長期維持對HbA1c的控制，降糖療效與格列美脲相似，但利拉魯肽治療中患者體重持續(xù)減輕，低血糖發(fā)生率低，與格列美脲相比，對T2DM患者的管理更具優(yōu)勢。endprint

2.2.3利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮

LEAD-4臨床試驗(yàn)評價(jià)了利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及羅格列酮的治療效果。試驗(yàn)納入了533例曾接受過口服降糖藥的2型糖尿病患者，隨機(jī)分組入利拉魯肽1.2 mg·d-1組、1.8 mg·d-1組與安慰劑組。所有的患者同時接受羅格列酮8 mg·d-1和二甲雙胍2 g·d-1治療，為期26周。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，利拉魯肽2劑量組患者HbA1c水平、空腹血糖水平下降明顯（P<0.05），而且利拉魯肽1.8 mg·d-1組患者餐后血糖也比安慰劑組下降明顯（P<0.05）。利拉魯肽1.2 mg·d- 1 組和1.8 mg·d- 1組分別有58%、54%的患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)，而安慰劑組僅28%的患者HbA1c水平達(dá)標(biāo)（P<0.05）。

此研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑組相比，接受利拉魯肽治療的患者C肽水平及HOMA-B增加，胰島素原/胰島素比值下降，胰島B細(xì)胞功能得到改善。同時患者也表現(xiàn)出了利拉魯肽劑量依賴性體重下降趨勢。

2.2.4利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍及格列美脲

LEAD-5臨床試驗(yàn)共納入了581例2型糖尿病患者（平均HbA1c水平為8.2%），隨機(jī)分組如利拉魯肽1.8 mg·d-1組、甘精胰島素組和安慰劑組。所有患者同時還接受二甲雙胍2 g·d-1及格列美脲2-4 mg·d-1的治療。研究結(jié)果顯示利拉魯肽組患者HbA1c 水平下降1.33%，甘精胰島素組患者HbA1c水平下降1.09%，而安慰劑組患者HbA1c水平下降下降0.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.0001）；3個治療組HbA1c水平達(dá)標(biāo)的患者分別為53.1%、45.8%、155%，差異也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P值分別為0.013 9和<00001）。與甘精胰島素組比較，利拉魯肽組患者體重下降3.4 kg；與安慰劑組比較，利拉魯肽組患者體重下降1.4 kg。

LEAD-6研究中，既往使用最大可耐受劑量的二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療仍無法充分控制血糖的患者隨機(jī)接受追加利拉魯肽1.8mg每日一次（n=233）或艾塞那肽10μg每日兩次（n=231）治療26周。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽組的平均HbA1c降幅顯著大于艾塞那肽組，分別為-1.12%和-0.79%，P<0.0001。并且，利拉魯肽組達(dá)到HbA1c<7%的患者比例顯著高于艾塞那肽組分別為54%和43%，P=0.0015。利拉魯肽組平均空腹血糖降幅大于艾塞那肽組，分別-1.61mmol/L和-0.60mmol/L，P<0.0001，但利拉魯肽組早餐和晚餐后血糖降幅小于艾塞那肽組。利拉魯肽組輕度低血糖發(fā)生率也低于艾塞那肽組，分別為1.93、2.60起事件/患者·年，P=0.0131。該研究結(jié)果支持在二甲雙胍和/或一種磺脲類藥物基礎(chǔ)上，追加利拉魯肽的整體血糖控制療效優(yōu)于艾塞那肽，可減輕體重和減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)，并具有很好的耐受性。

上述研究提示，對于二甲雙胍和/或一種磺脲類藥物控制血糖不理想的患者，追加利拉魯肽的降糖療效優(yōu)于安慰劑、甘精胰島素和艾塞那肽，并具有較好的安全性。

3藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)

7篇利拉魯肽治療2型糖尿病成本效果分析來自于美國、歐洲、亞洲醫(yī)療系統(tǒng)的角度。3篇研究數(shù)據(jù)來自于LEAD試驗(yàn)，2篇研究使用1860-LIRA-DPP-4試驗(yàn)數(shù)據(jù)，1篇文獻(xiàn)使用的是兩個試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。除此之外，Gao等采用在亞洲進(jìn)行的同專家意見一致的隨機(jī)對照試驗(yàn)的臨床數(shù)據(jù)。對照組治療包括格列美脲、西格列汀、羅格列酮、艾塞那肽。6篇文獻(xiàn)使用CORE模型分析，Gao等使用UKPDS模型預(yù)測長期的健康成本效果。所有的研究使用單因素敏感性分析，藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析作為普遍的使用工具評估替代療法與現(xiàn)在療法。

文獻(xiàn)使用CORE模型證明基本的ICER值伴隨著文獻(xiàn)研究的地區(qū)、時限和每一個治療方案增加的QALY而廣泛的變動。例如1.2-mg的利拉魯肽，基本的ICER值研究范圍從15774美元到40128美元。而例如1.8-mg的利拉魯肽基本的ICER值各研究范圍從9497美元到66031美元。1.2mg的利拉魯肽的QALY從0.17到0.76，1.8mg的利拉魯肽QALY從0.12到0.84。再者，羅格列酮帶來的心衰風(fēng)險(xiǎn)從Lee等分析中排除，QALY的變動有利于利拉魯肽，1.2 mg降至0.17-0.36QALYs，1.8 mg降至0.12-0.43QALYs。Gao等文獻(xiàn)中使用UKPDS模型發(fā)現(xiàn)LE和獲得的QALYS僅僅是格列美脲與1.8㎎的利拉魯肽有優(yōu)勢，然而總成本在各個劑量的利拉魯肽中都較大，導(dǎo)致與格列美脲治療方案相比1.2mg的利拉魯肽更占優(yōu)勢。30年的研究時限中，1.8mg的利拉魯肽的成本效果比是40858美元。

目前的研究表明利拉魯肽可能是具有成本效果和節(jié)約成本的治療方案，盡管與其他替代療法相比治療的時限和藥品采購成本似乎成為決定治療價(jià)值的重要因素。現(xiàn)實(shí)中的糖尿病治療療程在這些研究中被認(rèn)為比在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)模型中使用的治療長度短?；谶@些文獻(xiàn)的單因素敏感性分析，伴隨著利拉魯肽的短期治療療程的ICERs，使利拉魯肽以支付方和政府決策制定者的角度看來不是一個吸引人的選擇。

在確定利拉魯肽在2型糖尿病治療中的價(jià)值結(jié)論之前，還需要進(jìn)一步的研究來驗(yàn)證鞏固利拉魯肽長期治療的潛力，更多的重點(diǎn)應(yīng)該放在模型預(yù)測短期和中期成果。

4結(jié)語

根據(jù)上文所述，大量隨機(jī)臨床研究顯示，無論是單藥治療，還是聯(lián)合一種或一種以上傳統(tǒng)降糖藥物，利拉魯肽的血糖控制療效均與磺脲類藥物格列美脲相當(dāng)，優(yōu)于其他口服降糖藥物和安慰劑。并且除血糖控制之外，還顯示具有減輕體重、降低低血糖風(fēng)險(xiǎn)、改善胰島素分泌功能、心血管保護(hù)作用等優(yōu)勢?，F(xiàn)有已發(fā)表的文獻(xiàn)大量報(bào)導(dǎo)利拉魯肽屬于具有成本效果和節(jié)省成本的治療方案。在敏感性分析中，短期的利拉魯肽治療療程（例如10年）導(dǎo)致的增量成本效果比超過了成本效果闕值。因而在現(xiàn)實(shí)使用中，利拉魯肽可能對于支付者角度不是一個有吸引力的治療選擇，因此需要更進(jìn)一步長期的研究確定利拉魯肽的價(jià)值，為臨床治療提供參考。endprint

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基金項(xiàng)目：本文系“南京工業(yè)大學(xué)優(yōu)勢學(xué)科建設(shè)項(xiàng)目”及江蘇省社會科學(xué)規(guī)劃項(xiàng)目“加強(qiáng)社會組織建設(shè)研究”（13WTB026）的階段性成果。

作者簡介：倪松玉（1990-），男，江蘇連云港人，南京工業(yè)大學(xué)法律與行政學(xué)院行政管理專業(yè)研究生。[18]Buse JB， Rosenstock J， Sesti G， et al. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes： a 26week randomised， parallelgroup，multinational， open——label trial（LEAD6）[J]. Lancet， 2009， 374（9683）： 3947.

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