CuI 催化苯丙氨酸與溴苯發(fā)生C-N 偶聯(lián)反應(yīng)機理理論研究

徐伯華，曾建碧

(1. 長江師范學(xué)院化學(xué)化工學(xué)院，重慶408003;2. 重慶工貿(mào)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，重慶408000)

有機含氮化合物是一類非常重要的化合物，C-N 鍵不僅存在于許多天然的富有生理活性的物質(zhì)中，如:蛋白質(zhì)、多肽、幾丁質(zhì)等，也存在現(xiàn)代工業(yè)化生產(chǎn)的重要合成物，如:嗎啉、哌嗪、噻唑等. 因此，在一些結(jié)構(gòu)簡單的含氮化合物基礎(chǔ)上構(gòu)建新的C -N 鍵，對合成含有這種結(jié)構(gòu)單元的天然產(chǎn)物、藥物、農(nóng)藥、材料等非常重要，一直是有機化學(xué)家重點研究的課題之一［1］. Ullmann 反應(yīng)是使用銅源為催化劑的偶聯(lián)反應(yīng)［2-4］，銅具有低毒、便宜、易得等優(yōu)點，所以對使用銅源作為催化劑的Ullmann 反應(yīng)的研究成為過渡金屬催化領(lǐng)域中的一個熱門方向，這也是化工生產(chǎn)朝當(dāng)今社會提倡的綠色環(huán)保新要求邁進的必然趨勢［5］. Cohen 于1974 年提出了氧化加成/還原消除機理［6］;Lindlery 于1984 年提出了自由基陰離子機理［7］;Paine 于1987 年提出了p -絡(luò)合物機理［8］. 馬大為實驗組在此基礎(chǔ)上用CuI 作催化劑，在低于或等于110℃的溫和反應(yīng)溫度下相繼成功催化完成α-氨基酸、β-氨基酸的N-芳香化反應(yīng)［9］. 這些研究成果激發(fā)了人們深入研究銅催化C-N 交叉偶聯(lián)反應(yīng)的興趣，并為該方法的進一步發(fā)展奠定了基礎(chǔ). 但對于氨基酸作為親核試劑對C-N 偶聯(lián)反應(yīng)(反應(yīng)式如示意圖1 所示)的作用尚未見相關(guān)理論報道，所以本文采用密度泛函理論對此反應(yīng)的機理進行了研究，通過對該反應(yīng)微觀反應(yīng)歷程的研究，意在明確其反應(yīng)機理及不同的氨基酸在反應(yīng)過程中所起作用的差別之處，為實驗科學(xué)提供一定的理論依據(jù).

示意圖1 反應(yīng)方程式Scheme 1 Reaction equation

1 計算方法

本文采用密度泛函理論(DFT)中的B3LYP方法，在6 -31 +G* 基組水平上(Cu 采用贗勢基組LanL2DZ，Br、I 采用MIDIX 基組)對CuI 催化苯丙氨酸與溴苯發(fā)生C -N 環(huán)化反應(yīng)機理中所有反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物進行了幾何構(gòu)型的優(yōu)化，并在相同基組水平下進行了頻率計算，除過渡態(tài)以外的其他穩(wěn)態(tài)構(gòu)型頻率皆為正值，證明其均是反應(yīng)勢能面上穩(wěn)定存在的點，各過渡態(tài)僅存在唯一虛頻，同時通過內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo)(IRC)計算和頻率振動分析進一步的確認(rèn)了過渡態(tài)的合理性. 同時在此基組水平上運用自然鍵軌道(NBO)［10］分析了分子的軌道間相互作用，電子分布以及電子轉(zhuǎn)移的過程. 利用AIM2000 程序包［11］計算了反應(yīng)機理中所有化合物，得到了相應(yīng)的成鍵臨界點(BCP)和成環(huán)臨界點(RCP)電荷密度，分析了成鍵特征. 與此同時反應(yīng)過程中所有優(yōu)化后的構(gòu)型在6 -311 + G* 基組水平上(Cu 采用贗勢基組LanL2DZ，Br、I 采用MIDIX 基組)上進行了駐點單點能量計算，計算結(jié)果與6-31 +G* 基組水平上相匹配. 所有理論計算均采用Gaussian 03 程序［12］完成.

2 計算結(jié)果

2.1 反應(yīng)機理分析

研究發(fā)現(xiàn)了反應(yīng)物苯丙氨酸與溴苯在CuI 的催化下進行反應(yīng)存在兩條不同的反應(yīng)通道. 示意圖2 所示為CuI 催化苯丙氨酸與溴苯反應(yīng)機理圖;該反應(yīng)機理中能量校正后的各物質(zhì)相關(guān)能量列于表1;所有反應(yīng)物、中間體、過渡態(tài)和產(chǎn)物的優(yōu)化分子構(gòu)型以及部分鍵臨界點 (BCP)電荷密度(圖中括號內(nèi))列于圖1 和圖2;各駐點能級變化見圖3.

示意圖2 CuI 催化苯丙氨酸與溴苯反應(yīng)機理圖Scheme 2 Detailed synthesis route of CuI-catalyzed reaction between phenylalanine and bromobenzene

在路徑IA 中，本反應(yīng)的第一步是催化劑CuI中的Cu 原子與反應(yīng)物苯丙氨酸中O (1)原子活化絡(luò)合，得到中間體MA1. 反應(yīng)物苯丙氨酸中O(1) -H (3)鍵長為0.0990 nm，BCP 電荷密度為0.3222 a. u.，而中間體MA1 中O (1) - H(3)鍵長縮短了0.0017nm，BCP 電荷密度增加了0.0152 a. u.;Cu-I 鍵長比催化劑CuI 中增加了0.0004 nm，說明CuI 中的Cu 原子與苯丙氨酸中的O (1)原子之間配位絡(luò)合導(dǎo)致O (1) - H(3)鍵增強，Cu -I 鍵變?nèi)? 由NBO 計算分析得知，在中間體MA1 中成鍵軌道中，BD (1)C (3)–O (1)→LP* (6)Cu 的二階穩(wěn)定化能E(2)為12.47 kJ·mol-1，LP (6)Cu→BD* (1)C (3)– O (1)的二階穩(wěn)定化能E (2)為20.84 kJ·mol-1，這說明C (3) -O (1)鍵和Cu 原子間存在著軌道間的相互作用. 從表1 能量數(shù)據(jù)可以看出，中間體MA1 的能量比反應(yīng)物Re1與催化劑CuI 能量之和低了56.82 kJ·mol-1，表明中間體MA1 易形成且穩(wěn)定存在，同時催化劑CuI 與反應(yīng)物Re1 順利完成了吸附. 在中間體MA1 中，Cu-I 的鍵長為0.2375 nm，O (1) -H(3)的鍵長為0.0974 nm，BCP 電荷密度分別是0.3374 a. u.，過渡態(tài)TSA1 中，Cu -I 的鍵長為0.2469 nm;O (1) - H (3)的鍵長為0.3625 nm，I -H (3)的鍵長為0.1660nm，BCP 電荷密度為0.0136 a. u.，中間體MA2 中，Cu-O (1)、Cu - O (2)的鍵長分別為0.2064 nm、0.2098 nm;BCP 電荷密度分別為0.0693 a. u.、0.0648 a. u.. 由此可以看出，從中間體MA1 →過渡態(tài)TSA1→中間體MA2 過程中O (1) -H (3)鍵、Cu-I 鍵部分?jǐn)嗔眩琁 -H (3)鍵部分形成，經(jīng)過渡態(tài)TSA1 后，HI 從構(gòu)型中脫落形成中間體MA2.在中間體MA2 與反應(yīng)物溴苯結(jié)合形成中間體MA3的過程中，Br -C (4)鍵長增長，BCP 電荷密度降低;Cu -Br 鍵長為0.2326 nm，BCP 電荷密度為0.0706 a. u.，Br-Cu 完成活化配位絡(luò)合. 中間體MA3 中Cu 原子經(jīng)過渡態(tài)TSA2 與C (4)靠近，同時Br 原子逐漸與苯環(huán)脫落，形成了中間體MA4，從表1 能量數(shù)據(jù)可以看出該過程反應(yīng)的活化能為24.28 kJ·mol-1，反應(yīng)極易進行. 在過渡態(tài)TSA3 中Cu - N、Br - H (2)鍵長分別為0.1888 nm、0.1442 nm，BCP 電荷密度分別為0.1248 a. u.、0.1550 a. u.;N -H (2)、Cu -Br 鍵長分別由中間體MA4 中的0.1021 nm、0.2288 nm 增加到了0.2945 nm、0.2496 nm 且BCP 電荷密度大幅減小. 中間體MA5 中，Cu -N鍵的鍵長為0.1861 nm，BCP 電荷密度為0.1266 a. u.. 由此可知，從中間體MA4→過渡態(tài)TSA3→中間體MA5 過程中Cu-N 鍵和Br- H (2)鍵部分形成，N-H (2)鍵、Cu- Br 部分?jǐn)嗔?，?jīng)過渡態(tài)TSA3 后，HBr 從構(gòu)型中脫落形成中間體MA5. 中間體MA5 中的N 原子經(jīng)過渡態(tài)TSA4 與C (4)靠近，同時Cu 原子逐漸與C (4)及N 原子脫落，形成了產(chǎn)物MA6. 產(chǎn)物MA6 中，Cu 原子與O (1)、O (2)的鍵長分別為0.2072 nm、0.2093 nm，由此可以看出Cu 原子與O (1)、O(2)間又重新形成共軛狀態(tài).

在路徑IB 中，本反應(yīng)的第一步是催化劑CuI中的Cu 原子與反應(yīng)物苯丙氨酸中N 原子活化絡(luò)合，得到中間體MB1. 在此過程中，催化劑CuI 鍵長由0.2371 nm 增加到了0.2375 nm;N-H (1)、N-H (2)鍵長分別由0.1019 nm、0.1018 nm 增加到了0.1025 nm、0.1023 nm，BCP 電荷密度分別由0.3276 a. u.、0.3286 a. u. 減小到了0.3243 a. u.、0.3266 a. u.. 由此可以說明CuI中的Cu 原子與苯丙氨酸中的N 原子之間配位絡(luò)合導(dǎo)致N-H (1)、N-H (2)、Cu -I 鍵均變?nèi)?從表1 能量數(shù)據(jù)可以看出，中間體MB1 的能量比反應(yīng)物Re1 與催化劑CuI 能量之和低了127.21 kJ·mol-1，表明中間體MB1 易形成且穩(wěn)定存在，同時催化劑CuI 與反應(yīng)物Re1 順利完成吸附. 在中間體MB1 中，N-H (2)的鍵長為0.1023 nm;N-Cu 的鍵長為0.1972 nm，BCP 電荷密度分別是0.0934 a. u.，過渡態(tài)TSB1 中，N -H (2)的鍵長為0.1959 nm;N - Cu 的鍵長為0.1859 nm，BCP 電荷密度分別是0.1256 a. u.，Cu -H (2)的鍵長為0.1457 nm，BCP 電荷密度為0.1280 a.u.，中間體MB2 中，N-Cu 的鍵長為0.1872 nm，BCP 電荷密度分別是0.1228 a. u.，Cu -H (2)的鍵長為0.1456 nm，BCP 電荷密度為0.1321 a.u.. 由此可以看出，從中間體MB1→過渡態(tài)TSB1→中間體MB2 過程中N-H (2)鍵斷裂，Cu -H(2)鍵形成. 中間體MB2 中H (2)原子經(jīng)過渡態(tài)TSB2 與與I 靠近，脫去HI 分子后形成中間體MB3. 從表1 能量數(shù)據(jù)可以看出該過程反應(yīng)的活化能為49.52 kJ·mol-1，反應(yīng)較易進行. 中間體MB3 與反應(yīng)物溴苯結(jié)合形成中間體MB4 的過程中，Br-C (4)鍵長增長，BCP 電荷密度降低;Cu - Br 鍵長為0.2338 nm，BCP 電荷密度為0.0672 a. u.，Br - Cu 完成活化配位絡(luò)合，由NBO 計算分析得知，在中間體MB4 中成鍵軌道BD (1)C (4)–Br→LP* (7)Cu 的二階穩(wěn)定化能E (2)為14.31kJ·mol-1，LP* (7)Cu→BD* (1)C (4)–Br 的二階穩(wěn)定化能E (2)為8.58 kJ·mol-1，這說明C (2) -N 鍵和Cu 原子間存在著軌道間的相互作用. 中間體MB4 中Cu 原子經(jīng)過渡態(tài)TSB3 與C (4)靠近，同時Br 原子逐漸與苯環(huán)脫落，形成了中間體MB5，在此過程中，MB5 中Cu - N、Cu - C (4)鍵長分別較過渡態(tài)TSB3 中減少0.0044 nm、0.0310 nm，BCP 電荷密度分別增加0.0169 a. u.、0.0607 a. u.;N - C(4)鍵長減小0.1459 nm;從表1 能量數(shù)據(jù)可以看出該過程反應(yīng)的活化能為33.12 kJ·mol-1，反應(yīng)極易進行. MB5 中N 原子鍵經(jīng)過TSB4 與C (4)靠近，同時Cu 原子逐漸與C (4)及N 原子脫落，形成了最終產(chǎn)物P. 在產(chǎn)物P 中，N 原子與C (4)的鍵長為0.1462nm，BCP 電荷密度為0.2668 a. u..由此可以看出N-C (4)鍵形成.

表1 反應(yīng)各駐點能量E (a. u.)，相對能量Erel (kJ/mol)和過渡態(tài)的振動頻率V (cm -1)Table 1 Energies E，relative energies Erel，and frequencies v of the compounds in the reactions

圖1 路徑IA 上化合物的構(gòu)型參數(shù)Fig.1 Geometric parameters of the compounds in pathway IA. Bond length is in nm，BCP (in brackets)is in a. u.

圖2 路徑IB 上化合物的構(gòu)型參數(shù)Fig.2 Geometric parameters of the compounds in pathway IB. Bond length is in nm，BCP (in brackets)is in a. u.

圖3 催化各駐點能級變化示意圖Fig.3 The diagram of relative energies along catalytic stage of the reactions

2.2 能量分析

從圖3 中可以看出，路徑IA 和路徑IB 經(jīng)過2-甲基-1，3-順丁二烯和催化劑活化絡(luò)合成穩(wěn)定的中間體MA1 和MB1，該過程中體系分別放出熱量56.82、127.21 kJ·mol-1，為后續(xù)反應(yīng)提供了潛熱. 路徑IA 中催化階段的速率控制步驟是MA4→TSA3 →MA5 過程，反應(yīng)活化能為 202.81 kJ·mol-1;路徑IB 中催化階段的速率控制步驟是MB1→TSB1 →MB2 過程，反應(yīng)活化能為196.10 kJ·mol-1，由以上比較結(jié)果可以看出，反應(yīng)通道IA與IB 在整個反應(yīng)過程可能同時發(fā)生，但IB 通道具有較低的活化能，即IB 通道為整個反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)通道，通道路徑為Re1→MB1→TSB1→MB2→TSB2→MB3→MB4→TSB3→MB5→TSB4→產(chǎn)物P.

3 結(jié) 論

采用密度泛函理論(DFT)在B3LYP/6 -31+G* 基組水平上對CuI 催化苯丙氨酸與溴苯發(fā)生C-N 偶聯(lián)反應(yīng)機理進行了理論研究，研究發(fā)現(xiàn)了兩條可行的反應(yīng)通道，路徑IA:Re1→MA1→TSA1→MA2→MA3→TSA2→MA4→TSA3→MA5→TSA4→MA6;速率控制步驟為MA4→TSA3→MA5過程，活化能為202.81 kJ·mol-1;路徑IB:Re1→MB1→TSB1→MB2→TSB2→MB3→MB4→TSB3→MB5→TSB4→P;速率控制步驟為MB1→TSB1→MB2 過程，活化能為196.10 kJ·mol-1. 通過比較各反應(yīng)通道中控制步驟的活化能，得出反應(yīng)通道IA 與IB 在整個反應(yīng)過程可能同時發(fā)生，但IB 通道具有較低的活化能，即IB 通道為整個反應(yīng)的最優(yōu)反應(yīng)通道，該通道的第一步活化絡(luò)合過程能量降低了127.21 kJ·mol-1為其速率控制步驟MB1→TSB1→MB2 提供了大量的潛熱，使反應(yīng)易于進行. 通過計算發(fā)現(xiàn)IB 通道中最終解離產(chǎn)物與文獻報道所得產(chǎn)物完全一致，且從理論計算所得的反應(yīng)活化能數(shù)據(jù)也證明了其通道的合理性. 與此同時，該反應(yīng)過程中所有優(yōu)化后的構(gòu)型在6 -311 + G * 基組水平上 (Cu 采用贗勢基組LanL2DZ，Br、I 采用MIDIX 基組)上進行了駐點單點能量計算，計算結(jié)果與6 -31 +G* 基組水平上相匹配. 這也進一步證實了其通道的合理性.很好的解釋了實驗催化劑的作用機制.

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