右美托咪定對肝切除缺血再灌注損傷氧化應激的影響

鄭少峰黃貴和羅澤斌黃楚君沈 寧.廣東省汕頭市朝陽區(qū)大峰醫(yī)院普通外科，廣東汕頭 5554；2.中山大學附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣東廣州 50630

右美托咪定對肝切除缺血再灌注損傷氧化應激的影響

鄭少峰1黃貴和1羅澤斌1黃楚君1沈 寧2▲
1.廣東省汕頭市朝陽區(qū)大峰醫(yī)院普通外科，廣東汕頭 515154；2.中山大學附屬第三醫(yī)院麻醉科，廣東廣州 510630

[摘要]目的 觀察右美托咪定對肝切除缺血再灌注損傷氧化應激的影響。 方法 選擇2013年4月～2015 年6月行肝切除術的患者86例，隨機分為A組（右旋美托咪定組）和B組（對照組），每組43例。A組于麻醉誘導前10min，泵注1μg/kg右美托咪定，時間15min，后泵注右美托咪定0.4μg/（kg·h）維持，B組術前、術中泵注生理鹽水，在麻醉后（T1）、關腹前（T2）、手術結束后1h（T3）、手術結束后4h（T4）、手術結束后8h（T5）檢測超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、白細胞介素-8(IL-8)和人腫瘤壞死因子α（TNF-α）。 結果右旋美托咪定組T3～T5時間點SOD含量高于對照組，MDA、IL-8、TNF-α含量在T4～T5時間點低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 結論 右美托咪定應用于肝切除手術，能減輕缺血再灌注損傷導致的氧化應激反應以及炎性因子釋放。

[關鍵詞]右美托咪定；肝切除；缺血再灌注；損傷

▲通訊作者

缺血再灌注損傷（ischemic reperfusion injury，IRI）是指當缺血的器官或組織重新得到血液供應后，器官、組織功能不但沒有改善，反而加重的現(xiàn)象。肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）常見于肝切除和肝移植等手術過程，對手術成功率以及疾病的預后轉歸有顯著影響。肝臟缺血再灌注損傷是多種因素參與的病理生理過程，在肝臟手術中發(fā)生的HIRI可能與肝的短暫血流阻斷有關，其中氧化應激（oxidant stress，Os）在肝臟缺血再灌注損傷中扮演重要角色：氧化應激反應產生的大量氧自由基以及炎性因子造成細胞膜脂質過氧化，進而導致臟器損害[1-3]。右美托咪定作為一種新型的α2腎上腺素能受體激動劑，近來有越來越多報道顯示其具有抗炎抗氧化損傷功效[4]，但應用于肝切除術未見報道，本研究旨在探討對行肝切除患者應用右美托咪定，探討其對圍術期氧化應激的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經過醫(yī)院倫理委員會通過，并家屬鑒定知情同意書，選擇2013年4月～2015年6月在潮州市大峰醫(yī)院及中山大學附屬第三醫(yī)院行肝切除術患者86例，男54例，女32例，年齡22～71歲，ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級，第一級：體格健康，發(fā)育營養(yǎng)良好，各器官功能正常。圍手術期死亡率0.06%～0.08%；第二級：除外科疾病外，有輕度并存病，功能代償健全。圍手術期死亡率0.27%～0.40%；第三級：并存病情嚴重，體力活動受限，但尚能應付日?；顒?。圍手術期死亡率1.82%～4.30%；第四級：并存病嚴重，喪失日?；顒幽芰?，經常面臨生命威脅。圍手術期死亡率7.80%～23.0%；第五級：無論手術與否，生命難以維持24h的瀕死病人。圍手術期死亡率9.40%～50.7%；第六級：確證為腦死亡，其器官擬用于器官移植手術。排除標準：精神異?；虿缓献髡?，對右旋美托咪定過敏、有吸毒史或經常使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥以及激素，術前肝功能Child分級為C者。將86例患者按隨機數(shù)字表法分為A組（右旋美托咪定組）和B組（對照組），每組43例。2組患者性別、年齡、體重指數(shù)、手術時間等方面比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表1。

1.2 研究方法

患者術前均不予給藥，入手術室后常規(guī)開放外周靜脈，心電監(jiān)護、血氧飽和度、體溫及腦電雙頻指數(shù)（BIS）監(jiān)測，并行橈動脈穿刺和右頸內靜脈穿刺置管，監(jiān)測有創(chuàng)動脈血壓和中心靜脈壓。麻醉誘導：2組均給予咪達唑侖0.05mg/kg，芬太尼3μg/kg，順式阿曲庫胺0.2mg/kg，異丙酚2mg/kg，氣管插管后接麻醉機。麻醉維持：瑞芬太尼0.3μg/（kg·h），異丙酚6～10mg/（kg·h），間斷給予順式阿曲庫胺0.1mg/kg。A組于麻醉誘導前10min，泵注1μg/kg右美托咪定（艾貝寧，江蘇瑞恒藥業(yè)股份有限公司， H09081232，2mL：200μg），時間15min，后泵注右美托咪定0.4μg/（kg·h）維持，B組術前、術中泵注生理鹽水，在麻醉后（T1）、關腹前（T2）、手術結束后1h（T3）、手術結束后4h（T4）、手術結束后8h（T5）時間點抽取患者動脈血5mL，分別檢測超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyrde，MDA）、白細胞介素-8（IL-8）和人腫瘤壞死因子α（TNF-α）。

1.3 觀察指標

觀察各時間點超氧化物歧化酶、丙二醛、白細胞介素-8和人腫瘤壞死因子α含量，其中超氧化物歧化酶、丙二醛是公認反應機體氧化應激指標，白細胞介素-8和人腫瘤壞死因子α為炎性因子，可誘發(fā)一系列炎癥反應，加重機體損傷[1-3]。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較

兩組患者在年齡、性別、體重指數(shù)、手術時間對比差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1　兩組患者一般情況比較

2.2 兩組患者不同時點SOD、MDA、IL-8、TNF-α變化情況

T1時點兩組患者血清SOD、MDA、IL-8和TNF-α含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

2.3 SOD含量比較

組內對比：與T1時點SOD含量相比，右旋美托咪定組患者T2～T3時間點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），T4～T5時間點含量降低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），其中T5點含量最低（126.5±14.39）；對照組患者T2時間點含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），T3～T5時間點含量降低，也是T5點含量最低（96.4±12.76），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間對比：右旋美托咪定組T3～T5時間點SOD含量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），T1～T2時間點SOD含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.4 MDA含量比較

組內對比：與T1時點相比，右旋美托咪定組患者和對照組患者均為T2時間點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而T3～T5時間點均升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間對比：MDA含量在T4～T5時間點低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），T1～T3時間點MDA含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

2.5 IL-8含量比較

組內對比：與T1時點相比，右旋美托咪定組患者和對照組患者均為T2時間點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而T3～T5時間點均升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間對比：IL-8含量在T4～T5時間點低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05），T1～T3時間點IL-8含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　兩組患者不同時點SOD、MDA、IL-8、TNF-α變化情況（±s）

表2　兩組患者不同時點SOD、MDA、IL-8、TNF-α變化情況（±s）

注：與本組T1時點比較，*P＜0.05；與B組比較，#P＜0.05

指標檢測時間點T1　T2　T3　T4　T5　F P S0D（U/mL）　A組　166.5±21.33　 151.6±19.19　 145.2±16.54#　130.1±14.62*#　126.5±14.39*#　6.962?。?.05 B組　171.8±25.29　 146.2±18.88　 116.3±15.36*　101.8±12.86*　96.4±12.76*　5.932?。?.05 t　0.763　0.467　4.523　5.893　3.167 P　0.622　0.264　0.016　0.028　0.039 MDA（nmol/mL）　A組　3.6±0.2　4.1±0.3　4.3±0.3*　4.5±0.5*#　4.4±0.3*#　5.669?。?.05 B組　3.8±0.3　4.3±0.2　4.8±0.6*　5.9±0.8*　5.8±0.9*　7.898?。?.05 t　0.756　0.264　1.452　7.383　6.288 P　0.214　0.175　0.087　0.021　0.006 IL-8（pg/mL）　A組　116.5±10.43　 129.3±12.63　 134.1±14.83*　142.5±15.77*#　139.9±11.88*#　5.980　＜0.05 B組　109.7±12.28　 124.2±13.77　 166.6±15.87*　179.5±16.76*　165.7±14.45*　7.368?。?.05 t　0.985　0.865　2.459　5.744　4.398 P　0.776　0.356　0.628　0.038　0.042 TNF-α（pg/mL）　A組　2.7±0.1　3.0±0.2　3.3±0.3*#　3.8±0.5*#　3.6±0.4*#　8.879　＜0.05 B組　2.6±0.2　3.1±0.2　4.8±0.5*　5.9±0.7*　5.3±0.5*　8.260?。?.05 t　0.143　0.258　3.476　7.828　6.058 P　0.894　0.729　0.033　0.018　0.026

2.6 TNF-α含量比較

組內對比：與T1時點相比，右旋美托咪定組患者和對照組患者均為T2時間點差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），而T3～T5時間點均升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；組間對比：TNF-α含量在T4～T5時間點低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），T1～T3時間點TNF-α含量差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

SOD變化趨勢為T5時間點含量為最低值，而MDA、IL-8和TNF-α含量均在T4時間點出現(xiàn)最高值。見表2。

3 討論

肝臟缺血再灌注損傷（hepatic ischemia reperfusion injury，HIRI）在一些手術過程中常常發(fā)生，如肝切除和肝移植等[5]。越來越多的研究表明，圍手術期發(fā)生的HIRI不僅會導致肝細胞發(fā)生結構及功能紊亂，而且對遠隔器官如心、肺、腎及腸道等亦產生明顯損害，HIRI是多因素參與的病理生理過程，而氧化應激（oxidant stress，Os）在肝臟缺血再灌注損傷扮演重要角色[6]。許多研究[7]證實：氧自由基的大量產生在缺血再灌注損傷中發(fā)揮重要作用。另外有不少研究指出，氧自由基可能是肝臟缺血再灌注損傷組織中最早出現(xiàn)和最重要的成分之一[8]。氧自由基對肝細胞的損傷主要原因可能如下：引起粒細胞和血小板黏附、聚集從而導致微循環(huán)障礙；生成脂質過氧化物，直接損傷細胞。其中丙二醛（malondialdehyde，MDA）是脂質過氧化最重要的產物之一，MDA引起核酸等生命大分子的交聯(lián)聚合，有細胞毒性，其含量能反映氧化應激程度，因此可通過測定MDA了解脂質過氧化的程度；SOD是體內重要的抗氧化酶，可催化超氧陰離子發(fā)生歧化反應，是一種重要的自由基清除劑，能夠減低MDA對組織、細胞的破壞作用，及時修復受損細胞以及因自由基造成的對細胞傷害。

機體發(fā)生氧化應激反應時，炎性因子大量釋放，加重缺血-再灌注損傷。腫瘤壞死因子TNF-α 和IL-8是缺血-再灌注損傷過程中出現(xiàn)的其中兩種炎性因子，TNF-α可誘發(fā)炎癥反應，直接損傷血管內皮細胞，并可誘發(fā)其他炎性因子釋放。IL-8介導中性粒細胞進入損傷組織器官而導致組織炎癥損傷，并產生氧自由基，進一步加重炎癥反應。右美托咪定是高效的α2腎上腺素能受體激動劑，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠等作用，近年來越來越多地應用于臨床[9-10]，有研究指出，右美托咪定能減低機體氧化應激反應和缺血-再灌注損傷[11-13]。王勇等[14]發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可減輕腹腔鏡全子宮切除術患者氧化應激反應。閏曉強等[15]指出10min泵注右美托咪定0.6μg/kg、0.8μg/kg均可顯著抑制患者的氧化應激和炎性反應程度，改善患者的肺功能，保護骨科止血帶所致缺血再灌注損傷。張偉等[16]發(fā)現(xiàn)，在單肺通氣時，右美托咪定可抑制肺組織炎性介質的釋放，抑制氧化應激反應。

本研究顯示，與T1時點相比，右旋美托咪定組患者T4～T5時點血清SOD含量出現(xiàn)了降低，對照組患者T3～T5時點血清SOD含量出現(xiàn)了降低（P＜0.05），而兩組患者T3～T5MDA和含量升高（P＜0.05），說明肝切除術時的確發(fā)生了缺血再灌注損傷，并且導致機體發(fā)生氧化應激反應，MDA持續(xù)產生，而SOD則被大量消耗，T3～T5時點，右美托咪定組患者血清SOD含量均高于對照組，MDA含量均低于對照組（P＜0.05），同時右美托咪定組T3與T1時點SOD含量對比無統(tǒng)計學意義，說明右美托咪定可有效減輕由于缺血-再灌注損傷而導致的氧化激反應，減少了MDA生成的同時又減慢了SOD的消耗。另外，與T1時點相比，2組患者T3～T5時點血清TNF-α和IL- 8含量均出現(xiàn)了升高（P＜0.05），說明2組患者均發(fā)生了炎性反應，TNF-α和IL-8大量產生并釋放入血。同時，T3～T5時點右美托咪定組血清TNF-α和IL-8含量均低于對照組（P＜0.05），說明右美托咪定可有效抑制炎癥反應發(fā)生，減少炎性因子的產生，其機制比較特別，它通過位于大腦藍斑的受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜和抗焦慮作用，弱化機體應激反應，另外可能與抑制兒茶酚胺釋放減輕興奮性氨基酸的毒性，抑制細胞凋亡等因素有關[17]。另外從兩組各時間點對比可以看出，MDA、TNF-α和IL-8含量在T4點均達到最高值，說明氧自由產生后很快誘發(fā)炎性反應，促進炎性因子釋放。

綜上所述，肝切除手術的確發(fā)生缺血再灌注損傷，從而導致的氧化應激反應以及炎性因子釋放，而術中應用右美托咪定能抑制氧自由基的形成以及炎性因子釋放，對器官有保護作用，具有重要臨床價值。

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Effect of dexmedetomidine on oxidative stress caused by hepatectomy ischemia-reperfusion injury

ZHENG Shaofeng1HUANG Guihe1LUO Zebin1HUANG Chujun1SHEN Ning2
1.Department of General Surgery,Dafeng Hospital of Chaoyang District Shantou City,Shantou 515154,China;2. Department of Anesthesiology,the Third Affiliated Hospital of Zhongshan University,Guangzhou 510630,China

[Abstract]Objective To observe effect of dexmedetomidine on oxidative stress caused by hepatic ischemiareperfusion injury induced. Methods 86 patients receiving hepatectomy from April 2013 to June 2015 were selected and they were allocated to group A(the dexmedetomidine group)and group B(the control group),with 43 in each.A group was received 1μg/kg infusion pump of dexmedetomidine for 15 minutes at 10 minutes before anesthesia induction. And it was received 0.4μg/(kg·h) infusion pump of dexmedetomidine for maintenance.Group B was received infusion pump of normal saline before and after operation.Superoxide dismutase(SOD),malondialdehyrde(MDA),inter leukin-8(IL-8)and human tumor necrosis factorα(TNF-α)after anesthesia(T1),before closing abdomen(T2),1h after operation (T3),4h after operation(T4)and 8h after operation(T5)were detected. Results SOD content at T3-T5of the dexmedetomidine group was higher than that of the control group.Contents of MDA,IL-8 and TNF-α at T4-T5were lower than those of the control group.The difference was statistically significant(P＜0.05). Conclusion Application of dexmedetomidine in hepatectomy can reduce oxidative stress reactions and release of inflammatory factors caused by ischemia-reperfusion injury.

[Key words]Dexmedetomidine;Hepatectomy;Ischemia-reperfusion;Injury

[中圖分類號]R614

[文獻標識碼]A

[文章編號]2095-0616（2015）24-12-04

[基金項目]廣東省科技計劃項目（2011B031800061）。

收稿日期：（2015-10-08）