替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)急性ST 段抬高心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后慢血流的影響

楊敏 姜祖超 王文堯 張璇 袁勛 張闊 陳靜 唐熠達(dá)

直接經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)可使急性ST 段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI)患者快速開(kāi)通梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈，但術(shù)后慢血流的現(xiàn)象并不少見(jiàn)。研究表明，冠狀動(dòng)脈慢血流與預(yù)后不良相關(guān)［1-3］。而且微血栓栓塞與直接PCI術(shù)后慢血流的發(fā)生相關(guān)［4］，強(qiáng)化抗血小板藥物治療有可能減少慢血流的發(fā)生。目前，PCI 術(shù)患者多采用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的傳統(tǒng)雙聯(lián)抗血小板藥物治療方案。PLATO 研究顯示，對(duì)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)患者，新型抗血小板藥物替格瑞洛與氯吡格雷相比，可降低缺血事件的發(fā)生率［5］;其亞組分析亦顯示，替格瑞洛對(duì)血小板的抑制起效更快，效果更強(qiáng)［6］。然而，替格瑞洛更快更強(qiáng)的抗血小板作用能否降低直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率，需要進(jìn)一步研究證實(shí)。本研究針對(duì)急性STEMI 并直接PCI 的患者，比較替格瑞洛與氯吡格雷對(duì)PCI 術(shù)后即刻慢血流和圍術(shù)期出血的情況。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性連續(xù)收集2014 年4 月至2015 年2 月阜外醫(yī)院收治的急性STEMI 并直接PCI 的患者。入選患者符合2013 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)關(guān)于急性STEMI 診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。共納入260 例，根據(jù)患者直接PCI 術(shù)前接受P2Y12受體抑制劑的不同，基于臨床醫(yī)師選擇的抗血小板藥物治療方案，分為替格瑞洛組(84 例)和氯吡格雷組(176 例)。

1.2 治療方法

患者在直接PCI 術(shù)前，氯吡格雷組接受阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg(100 mg/次、每日1 次，連續(xù)口服大于5 d 除外)和氯吡格雷負(fù)荷劑量600 mg(75 mg/次、每日1 次，連續(xù)口服大于5 d者給予負(fù)荷劑量300 mg)，替格瑞洛組給予阿司匹林負(fù)荷劑量300 mg(100 mg/次、每日1 次，連續(xù)口服大于5 d 除外)和替格瑞洛負(fù)荷劑量180 mg。術(shù)后，氯吡格雷組繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板藥物治療:阿司匹林100 mg/次、每日1 次，長(zhǎng)期服用;氯吡格雷75 mg/次、每日1 次，維持12 個(gè)月。替格瑞洛組繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板藥物治療:阿司匹林100 mg/次、每日1 次，長(zhǎng)期服用;替格瑞洛90 mg/次，每日2 次，維持12 個(gè)月。所有患者均接受術(shù)中普通肝素靜脈推注100 U/kg，并在介入治療過(guò)程中維持活化凝血時(shí)間(activated clotting time，ACT)＞250 s。PCI 術(shù)后常規(guī)接受其他藥物治療，包括低分子肝素抗凝、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、調(diào)節(jié)血脂、控制心率及血壓等治療。

1.3 觀察終點(diǎn)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

主要終點(diǎn):采用 TIMI (thrombolysis in myocardial infarction)分級(jí)來(lái)評(píng)估冠狀動(dòng)脈慢血流，其定義為PCI 術(shù)后冠狀動(dòng)脈前向血流≤TIMIⅡ級(jí)。采用雙盲的方法指定兩位有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師來(lái)閱讀冠狀動(dòng)脈造影并記錄慢血流發(fā)生情況。次要終點(diǎn):患者負(fù)荷抗血小板藥物6 h 以上的血小板功能檢測(cè)指標(biāo)，血栓彈力檢測(cè)的腺苷二磷酸(ADP)抑制率、血栓形成最大幅度(MA)、花生四烯酸(AA)抑制率及MA(AA)。圍術(shù)期出血定義為患者住院期間發(fā)生的出血，依據(jù)出血學(xué)術(shù)研究會(huì)(bleeding academic research consortium，BARC)統(tǒng)一出血定義［8］，大出血定義為第3 類/第5 類出血，小出血定義為第2 類出血。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料采用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，無(wú)法進(jìn)行χ2檢驗(yàn)的計(jì)數(shù)資料采用Fisher 確切概率法檢驗(yàn);計(jì)量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t 檢驗(yàn)，對(duì)于不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)和四分位數(shù)［M(Q1，Q3)］表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本比較的Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。在評(píng)估替格瑞洛和氯吡格雷對(duì)PCI 術(shù)后慢血流及圍術(shù)期出血的影響時(shí)應(yīng)用多因素Logistic 回歸模型。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 替格瑞洛組與氯吡格雷組患者基線資料比較(表1)

兩組患者的年齡、性別比例、高血壓病、糖尿病、吸煙、既往心肌梗死、既往PCI、既往冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(CABG)、心肌梗死發(fā)病至入院時(shí)長(zhǎng)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、支架數(shù)目、支架長(zhǎng)度、最小支架直徑等比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)。兩組間糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑、血栓抽吸及主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏(IABP)的使用比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)。

表1 替格瑞洛組與氯吡格雷組的基線資料比較

2.2 替格瑞洛組與氯吡格雷組術(shù)后慢血流情況(表2)

慢血流發(fā)生率在替格瑞洛組為7.1%(6/84)，氯吡格雷組為13.1% (23/176)。采用Backward:LR 向后逐步法，將臨床上認(rèn)為可能影響慢血流的因素［P2Y12受體抑制劑、年齡、心肌梗死發(fā)病至入院時(shí)長(zhǎng)、高血壓病、糖尿病、吸煙、既往心肌梗死、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 受體抑制劑、血栓抽吸、支架長(zhǎng)度、最小支架直徑、LVEF、白細(xì)胞(WBC)、血小板(PLT)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、血清肌酸酐(Cr)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高敏C 反應(yīng)蛋白(hsCRP)］納入多因素Logistic 回歸模型，最終篩選出“替格瑞洛比氯吡格雷”(OR 0. 334，95% CI 0. 118 ～0. 944，P =0. 039)、心肌梗死發(fā)病至入院時(shí)長(zhǎng)(OR 1. 059，95%CI 1. 006 ～1. 114，P =0. 028)、LVEF(OR 0. 930，95%CI 0. 877 ～0. 986，P =0. 016)、Cr(OR 0. 989，95% CI 0. 929 ～0. 989，P =0. 007)、hsCRP (OR 0. 885，95% CI 0. 796 ～0. 984，P = 0. 024)可作為納入多因素Logistic 回歸模型的因素。將以上篩選因素運(yùn)用多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，替格瑞洛組直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率低于氯吡格雷組(OR 0. 333，95% CI 0. 118 ～0. 941，P ＜0. 05)。此外，心肌梗死發(fā)病至入院時(shí)長(zhǎng)、LVEF、hsCRP、Cr對(duì)慢血流的影響也有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 有關(guān)慢血流的多因素Logistic 回歸分析

2.3 替格瑞洛組與氯吡格雷組圍術(shù)期出血分析

大出血發(fā)生率替格瑞洛組為13.1%(11/84)，氯吡格雷組為13.1%(23/176)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05);小出血發(fā)生率替格瑞洛組為32.1%(27/84)，氯吡格雷組為29.0%(51/176)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。在評(píng)估圍術(shù)期出血的影響因素時(shí)，同樣采用Backward:LR 向后逐步法將臨床上認(rèn)為可能影響出血的因素(P2Y12受體抑制劑、年齡、糖尿病、Cr、IABP、糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑)納入多因素Logistic 回歸模型，但僅篩選出IABP 對(duì)大出血有影響。因此，保留這些臨床認(rèn)為與出血相關(guān)的因素進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示，替格瑞洛組與氯吡格雷組大出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR 1.076，95%CI 0.484 ～2.389，P=0.857)，僅有IABP 增加了大出血的發(fā)生率(OR 3.897，95%CI 1.566 ～9.701，P =0.003)(表3)。替格瑞洛組與氯吡格雷組小出血發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR 1.218，95% CI 0.688 ～2.156，P = 0.500)(表4)。

表3 大出血多因素Logistic 回歸分析

表4 小出血多因素Logistic 回歸分析

2.4 替格瑞洛組與氯吡格雷組血小板功能檢測(cè)分析(表5)

替格瑞洛組有66.7%(56/84)患者，氯吡格雷組有51.1%(90/176)的患者進(jìn)行了血栓彈力圖檢測(cè)。替格瑞洛組與氯吡格雷組相比，ADP 抑制率更高［90.5(72.8，98.5)% 比52.8(31.4，80.0)%，P=0.000］，MA(ADP)更低［21.4(13.2，29.4)mm比35.9(21.0，49.0)mm，P =0.000］。而兩組AA抑制率及MA(AA)分別比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P ＞0.05)。

表5 替格瑞洛組與氯吡格雷組血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果比較［M(Q1，Q3)］

3 討論

本研究回顧性分析了260 例急性STEMI 并直接PCI 的患者，替格瑞洛組和氯吡格雷組患者的基本特征、危險(xiǎn)因素、既往病史、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、支架數(shù)目、支架長(zhǎng)度及最小支架直徑以及可能影響結(jié)局的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa 抑制劑、血栓抽吸、IABP 等應(yīng)用方面均衡一致，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究將臨床上認(rèn)為可能與PCI 術(shù)后慢血流相關(guān)的因素納入多因素Logistic 回歸模型，應(yīng)用Backward:LR 向后逐步法進(jìn)行篩選，并最終分析顯示，對(duì)于急性STEMI 患者，替格瑞洛組PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率低于氯吡格雷組。同時(shí)本研究考慮到其他臨床混雜因素，包括心肌梗死發(fā)病至入院時(shí)長(zhǎng)、LVEF、hsCRP、Cr 也對(duì)慢血流有影響，這些因素在其他評(píng)估直接PCI 術(shù)后無(wú)復(fù)流(TIMI 0 ～Ⅰ級(jí))現(xiàn)象的臨床預(yù)測(cè)因子的報(bào)道中均有提及［9-10］。然而在眾多因素當(dāng)中，替格瑞洛相比于氯吡格雷對(duì)慢血流的OR 值0.333，而其他有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的混雜因素包括心肌梗死發(fā)病至入院時(shí)長(zhǎng)、LVEF、hsCRP、Cr 的OR 值均接近1，提示替格瑞洛相對(duì)于氯吡格雷是本研究急性STEMI 并直接PCI的患者術(shù)后發(fā)生慢血流的最強(qiáng)保護(hù)因子。

已有研究表明微血管血栓栓塞可能是直接PCI術(shù)后慢血流發(fā)生的原因之一，因此，強(qiáng)化抗血小板藥物治療可能減少PCI 術(shù)后慢血流的發(fā)生［11］。ACS患者替格瑞洛(負(fù)荷劑量180 mg，維持劑量90 mg/次、每日2 次)與氯吡格雷(高負(fù)荷劑量300 ～600 mg，維持劑量75 mg/次、每日1 次)比較，替格瑞洛在治療開(kāi)始時(shí)(0.5 h)即顯示出更強(qiáng)的血小板抑制作用［12］。本研究中血栓彈力圖檢測(cè)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)替格瑞洛組對(duì)血小板的抑制率顯著高于氯吡格雷組。替格瑞洛相對(duì)于氯吡格雷具有更快更強(qiáng)的抗血小板作用，可能是急性STEMI 患者直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率較少的原因之一。此外有研究表明，替格瑞洛對(duì)慢血流的影響可能與腺苷相關(guān)［13］。在臨床研究中，已經(jīng)顯示出冠狀動(dòng)脈內(nèi)注入腺苷可以改善慢血流［14-15］，而替格瑞洛可能增加血液中腺苷的濃度［16］。因此，替格瑞洛與腺苷的相關(guān)作用，也有可能是急性STEMI 患者直接PCI 術(shù)后慢血流發(fā)生率較少的原因之一。

PLATO 亞組分析，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組PCI 術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流未有顯著改善［17］。但是，PLATO 研究入選的是發(fā)病1 個(gè)月內(nèi)的ACS 患者，這些患者在接受PCI 術(shù)治療時(shí)的血栓負(fù)荷情況、發(fā)病至行PCI 時(shí)長(zhǎng)差異較大，且包含了大部分急性非ST 段抬高心肌梗死患者。而本研究針對(duì)的是急性STEMI 并直接PCI 患者，研究對(duì)象范圍及患者病情的差異可能是導(dǎo)致本研究結(jié)果與PLATO 亞組結(jié)果不一致的原因。PLATO 研究已經(jīng)表明在ACS 患者中，替格瑞洛與氯吡格雷比較，并未增加總體主要出血發(fā)生率，但非操作相關(guān)的出血發(fā)生率有所增加。本研究分別針對(duì)大出血和小出血發(fā)生率進(jìn)行Logistic 回歸分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，在圍術(shù)期BARC 定義的大出血(BARC 3，5)和小出血(BARC 2)方面，并未看到替格瑞洛組出血發(fā)生率更高。而IABP 的使用增加了圍術(shù)期大出血發(fā)生率，但未增加小出血發(fā)生率，考慮可能與行IABP 時(shí)股動(dòng)脈穿刺相關(guān)的出血增加有關(guān)。

對(duì)于急性STEMI 患者，替格瑞洛較氯吡格雷可減少直接PCI 術(shù)后慢血流的發(fā)生率，且并未增加圍術(shù)期大出血及小出血的發(fā)生率。然而受限于回顧性研究和較小的樣本量，關(guān)于替格瑞洛與慢血流及圍術(shù)期出血的關(guān)系還需更進(jìn)一步研究。

［1］Bolognese L，Carrabba N， Parodi G， et al. Impact of microvascular dysfunction on left ventricular remodeling and longterm clinical outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation，2004，109:1121-1126.

［2］Hombach V，Grebe O，Merkle N，et al. Sequelae of acute myocardial infarction regarding cardiac structure and function and their prognostic significance as assessed by magnetic resonance imaging. Eur Heart J，2005，26:549-557.

［3］Gibson CM，Cannon CP，Murphy SA，et al. Relationship of the TIMI myocardial perfusion grades，flow grades，frame count，and percutaneous coronary intervention to long-term outcomes after thrombolytic administration in acute myocardial infarction.Circulation，2002，105:1909-1913.

［4］Svilaas T，Vlaar PJ，vander Horst IC，et al. Thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention. N Engl J Med，2008，358:557-567.

［5］Steg PG，James S，Harrington RA，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with ST-elevation acute coronary syndromes intended for reperfusion with primary percutaneous coronary intervention: A Platelet Inhibition and Patient Outcomes(PLATO)trial subgroup analysis. Circulation，2010，122:2131-2141.

［6］Storey RF，Angiolillo DJ，Patil SB，et al. Inhibitory effects of ticagrelor compared with clopidogrel on platelet function in patients with acute coronary syndromes:the PLATO (PLATelet inhibition and patient Outcomes)PLATELET substudy. J Am Coll Cardiol，2010，56:1456-1462.

［7］O'Gara PT，Kushner FG，Ascheim DD，et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of ST elevation myocardial infarction. J Am Coll Cardiol，2013，61:e78-e140.

［8］Mehran R，Rao SV，Bhatt DL，et al. Standardized bleeding definitions for cardiovascular clinical trials:a consensus report from the Bleeding Academic Research Consortium. Circulation，2011，123:2736-2747.

［9］張東鳳，宋現(xiàn)濤，呂樹(shù)錚，等. 急性ST 段抬高心肌梗死患者急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療無(wú)復(fù)流現(xiàn)象相關(guān)因素分析.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2013:21:305-309.

［10］Abdi S，Rafizadeh O，Peighambari M，et al. Evaluation of the clinical and procedural predictive factors of no-reflow phenomenon following primary percutaneous coronary intervention. Res Cardiovasc Med，2015，4:e25414.

［11］呂慧，柴嬋娟，楊志明. 冠狀動(dòng)脈慢血流型心絞痛的研究進(jìn)展.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2014，2:654-656.

［12］Chen Y，Dong W，Wan Z，et al. Ticagrelor versus clopidogrel in Chinese patients with acute coronary syndrome: A pharmacodynamic analysis. Int J Cardiol，2015，201:545-546.

［13］Wittfeldt A，Emanuelsson H，Brandrup-Wognsen G，et al.Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans. J Am Coll Cardiol，2013，61:723-727.

［14］Vijayalakshmi K，Whittaker VJ，Kunadian B，et al. Prospective，randomised，controlled trial to study the effect of intracoronary injection of verapamil and adenosine on coronary blood flow during percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary syndromes. Heart，2006，92:1278-1284.

［15］Stoel MG，Marques KM，de Cock CC，et al. High dose adenosine for suboptimal myocardial reperfusion after primary PCI:A randomized placebo-controlled pilot study. Catheter Cardiovasc Interv，2008，71:283-289.

［16］Bonello L，Laine M，Kipson N，et al. Ticagrelor increases adenosine plasma concentration in patients with an acute coronary syndrome. J Am Coll Cardiol，2014，63:872-877.

［17］Kunadian V，James SK，Wojdyla DM，et al. Angiographic outcomes in the PLATO Trial(Platelet Inhibition and Patient Outcomes). JACC Cardiovasc Interv，2013，6:671-683.