促甲狀腺激素抑制療法對(duì)老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細(xì)胞亞群影響研究

吳偉宏，王豐平

(浙江省長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院 普外科，浙江 長(zhǎng)興 313100)

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促甲狀腺激素抑制療法對(duì)老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細(xì)胞亞群影響研究

吳偉宏，王豐平

(浙江省長(zhǎng)興縣人民醫(yī)院 普外科，浙江 長(zhǎng)興 313100)

目的 探討促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制療法對(duì)老年甲狀腺癌患者血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體(soluble interleukin-2 receptor，sIL-2R)、白細(xì)胞分化抗原44變異型6(CD44V6)、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(tumors pecific growth factor ，TSGF)及外周血T淋巴細(xì)胞亞群(peripheral blood T lymphocyte subsets，PBTLS)影響。方法 收集的本院收治的老年甲狀腺癌患者50例，隨機(jī)分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組，每組各25例，實(shí)驗(yàn)組術(shù)后給予TSH抑制療法，對(duì)照組術(shù)后給予甲狀腺素替代療法，治療1個(gè)月后，對(duì)所有患者的血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細(xì)胞亞群情況進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果 治療后，與對(duì)照組比較，①實(shí)驗(yàn)組患者血清sIL-2R水平較低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；②實(shí)驗(yàn)組患者的血清CD44V6水平較低(P<0.05)；③實(shí)驗(yàn)組患者的血清TSGF水平較低(P<0.05)；④實(shí)驗(yàn)組患者外周血CD3+、CD4+水平較高，CD8+水平較低(P<0.05)。結(jié)論 TSH抑制療法能夠降低老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及淋巴細(xì)胞CD8+水平，使外周血T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+水平升高，改善患者免疫功能，對(duì)臨床有指導(dǎo)意義。

TSH抑制療法；老年甲狀腺癌；sIL-2R；CD44V6；TSGF；T淋巴細(xì)胞亞群

甲狀腺癌是主要起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的甲狀腺惡性腫瘤，發(fā)病率在所有惡性腫瘤中占1.0%～1.5%[1]。本病好發(fā)于青壯年，進(jìn)展緩慢，但近年來(lái)老年甲狀腺癌患者逐年增多，不同病理類(lèi)型的甲狀腺癌預(yù)后差異較大，老年患者因癌變分化程度多不及年輕人，加之常合并循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等多種基礎(chǔ)疾病，對(duì)手術(shù)創(chuàng)傷的耐受程度大大降低，預(yù)后往往不理想且具有惡性程度高、進(jìn)展速度快、預(yù)后差的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅老年人的生命健康[2]。目前，甲狀腺癌的主要治療手段是外科手術(shù)治療，但是，老年患者由于腫瘤惡性程度高以及免疫功能下降等原因，一些研究認(rèn)為甲狀腺全切術(shù)有16%的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[3]，因此，術(shù)后的綜合治療是不可或缺的。甲狀腺癌是一種激素依賴(lài)性腫瘤， TSH與腫瘤的關(guān)系十分密切，研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的發(fā)生與體內(nèi)TSH相關(guān)[4]，當(dāng)甲狀腺組織發(fā)生癌變的時(shí)候，甲狀腺組織細(xì)胞的正常激素受體系統(tǒng)在癌變的甲狀腺組織中依然存在，TSH同樣可以促進(jìn)癌變組織生長(zhǎng)。有研究者認(rèn)為，術(shù)后采用TSH抑制綜合療法可以減緩或阻止甲狀腺癌再生[5]。但是，目前相關(guān)的臨床研究依然較少。因此，本研究通過(guò)對(duì)治療前后患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)分析，探討TSH抑制療法對(duì)老年甲狀腺癌患者的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集我院2014年1月～2015年5月確診為分化型甲狀腺癌的患者50例。其中男性16例，女性34例，年齡54～84歲，平均年齡(70.21±7.32)歲。診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷依據(jù)根據(jù)2012年美國(guó)國(guó)家癌癥綜合治療聯(lián)盟(NCCN)分化型甲狀腺癌診治指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)術(shù)后病理確診為Ⅰ-Ⅱ期；(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡<50歲；②經(jīng)過(guò)手術(shù)、放療、化療等治療后復(fù)發(fā)者；③合并其他惡性腫瘤；④近期內(nèi)服用任何免疫抑制劑；⑤合并嚴(yán)重的心腦血管疾病、肝腎功能衰竭等；⑥存在手術(shù)禁忌癥。

1.2 方法

1.2.1 治療及分組方法：將患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，每組各25例。實(shí)驗(yàn)組男8例，女17例，54～80歲，平均年齡(68.94±7.50)歲；對(duì)照組男8例，女17例，(55～84)歲，平均年齡(70.51±7.73)歲。2組患者的性別組成、年齡、病程、病理分型等一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者入院后均行甲狀腺全或近全切除術(shù)，并根據(jù)情況清掃頸部淋巴結(jié)。術(shù)后4周，所有患者給予2.96～4.44 GBq的碘來(lái)清除殘留的腫瘤和甲狀腺組織，經(jīng)I掃描確定清除成功且未發(fā)生轉(zhuǎn)移后，進(jìn)行下一步治療。實(shí)驗(yàn)組給予左甲狀腺素鈉片(深圳市中聯(lián)制藥有限公司, 國(guó)藥準(zhǔn)字H20010522)75～150 μg/d，將血漿TSH濃度抑制在0.1 mU/L以下；對(duì)照組給予甲狀腺素替代治療，將血清甲狀腺素水平控制在正常范圍內(nèi)。

1.2.2 血清指標(biāo)采集：治療1個(gè)月后，所有研究對(duì)象均采集空腹12 h后靜脈血5 mL，然后分離血清，采用臨床檢驗(yàn)科Thermo Scientific Multiskan FC酶標(biāo)儀(賽默飛世爾科技)，利用酶聯(lián)免疫分析法(ELISA)檢測(cè)血清中可溶性白細(xì)胞介素-2受體(sIL-2R)、白細(xì)胞分化抗原44變異型6(CD44V6)、腫瘤特異性生長(zhǎng)因子(TSGF)及外周血T淋巴細(xì)胞亞群含量。

1.2.3 細(xì)胞學(xué)檢測(cè)：采集空腹靜脈血1 mL置于抗凝管中，采用FACSCALIBUR 流式細(xì)胞儀(美國(guó)BD)測(cè)定T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+的百分比。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清sIL-2R含量比較 治療后2組患者的血清sIL-2R含量均明顯改善，實(shí)驗(yàn)組患者血清sIL-2R含量與對(duì)照組比較明顯較低 (P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療前后血清sIL-2R含量比較Tab.1 Comparison of sIL-2R of two groups before and after treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.2 2組治療前后患者血清CD44V6含量比較 治療后2組患者的血清CD44V6含量均明顯改善，實(shí)驗(yàn)組患者血清CD44V6含量明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清CD44V6含量比較Tab.2 Comparison of CD44V6 of two groups before and after treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.3 2組治療前后患者血清TSGF含量比較 治療后2組患者的血清TSGF含量均明顯改善，實(shí)驗(yàn)組患者血清TSGF含量明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者治療前后血清TSGF含量比較±s)Tab.3 Comparison of TSGF of two groups before and after treatment ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

2.4 2組患者治療前后外周血T淋巴細(xì)胞亞群含量比較 治療后2組患者的外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平均明顯改善，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組外周血CD3+、CD4+水平明顯升高，外周血CD8+水平明顯降低 (P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群含量比較±s，%)Tab.4 Comparison of peripheral blood T lymphocyte subsets before and after treatment ±s，%)

*P<0.05，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group after treatment

3 討論

近年來(lái)，隨著我國(guó)社會(huì)老齡化程度的不斷加深，老年甲狀腺癌的發(fā)病率不斷升高。資料顯示，老年甲狀腺癌在病理類(lèi)型、生物學(xué)行為上都與青壯年甲狀腺癌不同，其惡性程度更高，預(yù)后不良，如不及時(shí)治療，一年生存率僅為1%[7]。對(duì)于甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制，目前尚無(wú)定論，大多認(rèn)為與放射線有關(guān)，放射線使甲狀腺細(xì)胞損傷[8]，甲狀腺激素分泌不足，反饋性的引起腦垂體過(guò)多的分泌促甲狀腺激素(TSH)。TSH是一種可以促進(jìn)甲狀腺細(xì)胞生長(zhǎng)的糖蛋白激素，它能夠使甲狀腺細(xì)胞增生活躍，腺體肥大，增加基因突變的可能性，容易導(dǎo)致癌變，而且對(duì)癌變的細(xì)胞亦有促進(jìn)生長(zhǎng)的作用，使得甲狀腺癌的發(fā)展加快。研究發(fā)現(xiàn)[9]，甲狀腺癌的惡性程度以及術(shù)前風(fēng)險(xiǎn)性與TSH的濃度正相關(guān)，也佐證了以上的論述。所以，甲狀腺癌術(shù)后進(jìn)行TSH的抑制療法是十分必要的。但是，目前關(guān)于TSH抑制療法的相關(guān)臨床及其作用機(jī)制的研究較少。在本實(shí)驗(yàn)中，通過(guò)觀察TSH抑制療法對(duì)老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響，來(lái)探討TSH抑制療法的臨床效果及其作用機(jī)制。

sIL-2R是一種主要來(lái)自于活化性T細(xì)胞的糖蛋白，能夠競(jìng)爭(zhēng)性地與白細(xì)胞介素-2(IL-2)結(jié)合，抑制IL-2的生物效應(yīng)[10]。IL-2又稱(chēng)為T(mén)細(xì)胞生長(zhǎng)因子，正常情況下，具有促進(jìn)T細(xì)胞生長(zhǎng)增殖，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的作用。當(dāng)IL-2與sIL-2R結(jié)合時(shí)，無(wú)法發(fā)揮正常的生理作用，活化性T細(xì)胞的克隆擴(kuò)增因此受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者血清中sIL-2R較甲狀腺良性疾病患者明顯升高達(dá)2倍以上[11]，因此，血清sIL-2R水平可以作為評(píng)估甲狀腺癌的腫瘤標(biāo)志物。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)組患者血清sIL-2R含量與對(duì)照組比較明顯較低(P<0.05)，表明術(shù)后進(jìn)行TSH抑制療法能夠更有效的抑制老年甲狀腺癌患者腫瘤的發(fā)展。

CD44家族屬于跨膜糖蛋白，廣泛分布于細(xì)胞膜的表面，具有高度特異性，能夠與細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)的透明質(zhì)酸結(jié)合，增加細(xì)胞的粘附性。CD44V6是CD44的變異型，與腫瘤組織的關(guān)系密切，有研究對(duì)56例頭頸部腫瘤患者進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清中高水平的CD44V6與頭頸部惡性腫瘤形成有關(guān)[12]，與CD44作用相反，CD44V6可以使腫瘤細(xì)胞的粘附性下降，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，促進(jìn)其侵襲和轉(zhuǎn)移，可以作為評(píng)價(jià)甲狀腺癌預(yù)后的指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者血清CD44V6含量與對(duì)照組比較明顯較低(P<0.05)，表明TSH抑制療法能夠降低老年甲狀腺癌患者腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的幾率，改善預(yù)后。

TSGF是20世紀(jì)八十年代新發(fā)現(xiàn)的新型腫瘤標(biāo)志物，由糖類(lèi)、脂蛋白、酶、氨基酸等4種小分子組成，具有很高的特異性，與惡性腫瘤的血管形成有關(guān)。TSGF主要經(jīng)生長(zhǎng)的腫瘤組織釋放入血，能夠促進(jìn)腫瘤組織毛細(xì)血管的形成，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖也有促進(jìn)作用，有研究結(jié)果顯示，甲狀腺癌組患者血清TSGF水平顯著高于甲狀腺良性腫瘤組患者血清中 TSGF水平，是甲狀腺癌早期診斷和浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的評(píng)價(jià)指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者血清TSGF水平與對(duì)照組比較明顯較低(P<0.05)，表明TSH抑制療法能夠降低老年甲狀腺癌患者TSGF水平，抑制腫瘤發(fā)展。

惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展，不止與腫瘤的病理分型和分化程度有關(guān)，還與患者的免疫功能關(guān)系密切，很多惡性腫瘤患者體內(nèi)存在免疫功能紊亂。T淋巴細(xì)胞是用來(lái)測(cè)定機(jī)體細(xì)胞免疫功能的重要指標(biāo)，主要包括CD3+、CD4+、CD8+細(xì)胞分子，3者所占的百分率與比值影響著機(jī)體的免疫功能，惡性腫瘤患者CD3+、CD4+百分率下降、CD8+分子百分率上升，表現(xiàn)為免疫力低下，免疫功能受到抑制。研究發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺癌組織尤其是存在轉(zhuǎn)移情況者，CD3+、CD4+陽(yáng)性細(xì)胞明顯下降，CD8+陽(yáng)性細(xì)胞明顯增加，表明T淋巴細(xì)胞紊亂能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，實(shí)驗(yàn)組外周血CD3+、CD4+水平明顯升高，外周血CD8+水平明顯降低(P<0.05)，表明TSH抑制療法能夠調(diào)節(jié)老年甲狀腺癌患者的T淋巴細(xì)胞亞群紊亂，提高患者免疫功能，防止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移。

本實(shí)驗(yàn)通過(guò)對(duì)50例老年甲狀腺癌患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析，證實(shí)了TSH抑制療法能夠通過(guò)降低患者血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及淋巴細(xì)胞CD8+水平，使外周血T淋巴細(xì)胞CD3+、CD4+水平升高，改善患者免疫功能。在下一步研究中，實(shí)驗(yàn)將進(jìn)行分子機(jī)制方面研究，為本實(shí)驗(yàn)所反映的現(xiàn)象做出進(jìn)一步論證和分析。

[1] 周梁.分化型甲狀腺癌的診斷與治療[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2007，42(12)：962-964.

[2] 瞿金妙.老年甲狀腺癌患者的手術(shù)治療及預(yù)后分析[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2012，31(12)：1079-1081.

[3] 丁巍，蔣燕，張鵬，等.老年甲狀腺癌患者甲狀腺切除術(shù)術(shù)式對(duì)術(shù)后的影響[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2011，31(14)：2638-2640.

[4] 李建周，金勇君，劉欣，等.血清促甲狀腺素水平與甲狀腺癌發(fā)病的相關(guān)性[J].中華腫瘤雜志，2011，33(12)：921-924.

[5] 王松，張方潔，代文杰，等.分化型甲狀腺癌術(shù)后的TSH抑制治療[J].中華普通外科雜志，2014，29(4)：295-298.

[6] 吳鴻偉，劉蔭華.2012年NCCN分化型甲狀腺癌診治指南解讀[J].中華外科雜志，2012，50(8)：675-677.

[7] 孟凡波，戴麗婷.老年甲狀腺癌175例臨床特點(diǎn)及預(yù)后分析[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，(6)：596-599.

[8] 林志雄.鼻咽癌患者外照射后放射誘導(dǎo)甲狀腺改變的縱向研究[D].廣州：南方醫(yī)科大學(xué)， 2011.

[9] 李建周，劉欣，張凌云，等.術(shù)前血清TSH濃度與分化型甲狀腺癌的相關(guān)性研究[J].山東大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版)，2011，49(1)：10-13.

[10] 吳雨雷.血清sIL-2R、CD44V6、TSGF及外周血T淋巴細(xì)胞與甲狀腺癌相關(guān)性研究[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2008.

[11] 原榛，蘭麗珍.血清SIL-2R測(cè)定及ER受體含量與甲狀腺癌的相關(guān)性[J].醫(yī)學(xué)信息，2015，(9)：50-50.

[12] 張凱.術(shù)前血清中CD44v6、VEGF、sIL-2R含量測(cè)定在頭頸部腫瘤患者臨床評(píng)價(jià)中的意義[D].太原：山西醫(yī)科大學(xué)，2007.

(編校：王冬梅)

Effect of TSH inhibition on sIL-2R, TSGF, CD44V6 and T lymphocyte subsets in elderly patients with thyroid cancer

WU Wei-hong, WANG Feng-ping

(Department of General Surgery, Zhejiang People’s Hospital of Changxing County Province, Changxin 313100, China)

ObjectiveTo analyze the effect of TSH inhibition on soluble interleukin 2 receptor (sIL-2R), interleukin 44 variant 6 (CD44V6), tumor specific growth factor (TSGF) and T lymphocyte subsets in elderly patients with thyroid cancer.Methods50 elderly patients with thyroid cancer in our hospital were collected.The patients were randomly assigned to experimental and control groups, 25 cases in each group, patients in the experimental group were given TSH suppression therapy after surgery, patients in control group were given thyroxine replacement therapy after operation, treatment for 1 month, serum SIL-2R, CD44v6, TSGF and peripheral blood T lymphocyte subsets situation were detected in all patients with.ResultsAfter treatment, compared with the control group, ①in the experimental group, the level of serum sIL-2R was significantly lower, the difference was statistically significant(P<0.05);②the serum CD44V6 level was lower in the experimental group (P<0.05);③the serum TSGF level was lower in the experimental group (P<0.05);③in the experimental group,the levels of CD3+and CD4+were higher, levels of CD8+were lower (P<0.05).ConclusionsTSH suppression therapy can reduce senile thyroid cancer patients serum SIL-2R, CD44v6, TSGF and CD8+lymphocyte level, peripheral blood T lymphocyte CD3+, CD4+levels were elevated,and improve the immune function of patients, the clinical has guiding significance.

TSH suppression therapy; elderly thyroid cancer; SIL-2R; CD44V6; TSGF; T lymphocyte subsets

吳偉宏，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腫瘤外科，E-mail：wuweihong708@qq.com。

R736.1

A

1005-1678(2015)07-0104-03