靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸對減少腰椎手術(shù)失血的有效性及安全性研究

陳江，賈育松，米博文，孫旗，李晉玉，鄭晨穎

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 骨傷一科，北京 100700)

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靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸對減少腰椎手術(shù)失血的有效性及安全性研究

陳江，賈育松Δ，米博文，孫旗，李晉玉，鄭晨穎

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院 骨傷一科，北京 100700)

目的 觀察靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)減少腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)圍術(shù)期失血的有效性及安全性。方法 選取腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)患者共128例，其中治療組64例：于術(shù)切皮前靜脈輸注500 mg TXA，術(shù)中使用TXA浸濕的方紗局部浸潤壓迫止血；對照組64例：TXA換成生理鹽水，操作同治療組。觀察并比較2組患者一般資料及相關(guān)指標(biāo)變化。結(jié)果 2組患者一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。與對照組相比，治療組術(shù)中出血量、輸血量、術(shù)后24 h引流量、術(shù)后6 h自體血回輸量均顯著減少(P<0.01)。治療組患者術(shù)后次日晨血紅蛋白濃度及術(shù)后3日晨血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積指標(biāo)明顯高于對照組患者(P<0.05)。2組患者凝血酶原時間、纖維蛋白原含量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。治療組患者術(shù)后住院時間短于對照組(P<0.01)。2組患者術(shù)后均無深靜脈血栓等并發(fā)癥發(fā)生。結(jié)論 采用靜脈聯(lián)合局部運(yùn)用氨甲環(huán)酸可明顯減少腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)術(shù)中及術(shù)后出血量，縮短患者住院時間，且未增加血栓性疾病的風(fēng)險。

氨甲環(huán)酸；腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)；靜脈；局部；有效性；安全性

腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)是治療腰椎退行性疾病的經(jīng)典術(shù)式，能有效解除神經(jīng)根壓迫引起的腰腿痛癥狀，顯著提高患者的生活質(zhì)量。然而，該術(shù)式顯露時切口深長，術(shù)中需要剝離的椎旁肌較多，術(shù)中及術(shù)后失血量多，許多患者需面臨輸血治療，因此給患者帶來輸血的常見風(fēng)險，例如交叉感染、排斥反應(yīng)等[1]。在腰椎術(shù)后，出血還可引起硬膜外血腫，導(dǎo)致馬尾神經(jīng)受壓[2]。因此，在脊柱相關(guān)的手術(shù)中，應(yīng)減少出血幾率，從而穩(wěn)定患者的病情，減少并發(fā)癥的發(fā)生，控制術(shù)后硬膜外血腫，從而提高患者術(shù)后的生活質(zhì)量。

人工合成氨甲環(huán)酸(tranexamic acid,TXA)，作為一種纖溶酶抑制劑，可以降低纖維蛋白的溶解率，從而發(fā)揮控制患者出血的目的[3]。目前，抗纖溶劑在臨床中廣泛應(yīng)用于心臟與骨科等方面的手術(shù)中，使患者輸血的幾率與相應(yīng)的風(fēng)險顯著降低，臨床療效明顯[4-6]。氨甲環(huán)酸對脊柱手術(shù)患者的臨床研究起步相對較晚，目前我國的文獻(xiàn)中鮮有腰椎術(shù)中靜脈聯(lián)合局部用藥的相關(guān)報道，且對其實用性以及安全性也無明確解釋。筆者通過研究128例行腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)的患者，對靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸的有效性及安全性進(jìn)行探究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2013年2月～2014年2月間在北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院骨傷一科行腰椎后路減壓內(nèi)固定融合手術(shù)的患者128例，分為治療組和對照組，每組64例。其中男48例，女80例，年齡43～68歲，平均年齡(56.1±4.2)歲，病程3個月～15年，平均病程(7.6±2.2)年。本研究已獲得本院倫理協(xié)會批準(zhǔn)，并全程跟蹤隨訪。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合腰椎間盤突出癥、腰椎管狹窄癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②進(jìn)行單節(jié)段或者雙節(jié)段腰椎椎弓根內(nèi)固定+全椎板切除減壓術(shù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前血紅蛋白、血小板、凝血功能異常的患者；②術(shù)中發(fā)生腦脊液漏患者；③既往有血栓病史或術(shù)前下肢靜脈彩超檢查及血栓者。

1.2 手術(shù)方法 患者麻醉成功后，標(biāo)記切口，治療組患者于手術(shù)切皮前15 min使用500 mg氨甲環(huán)酸注射液(100 mL，陜西京西藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H61020133)，對照組患者輸入100 mL的生理鹽水作為對照。從后正中方向，剝離雙側(cè)椎旁肌，暴露待手術(shù)節(jié)段上下各一個棘突，置入椎弓根螺釘，術(shù)中G型臂透視位置滿意后，根據(jù)臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行相應(yīng)節(jié)段棘突及椎板切除，椎管及側(cè)隱窩減壓，探查神經(jīng)根及椎間盤位置關(guān)系，摘除突出明顯及脫出的髓核組織。手術(shù)過程中治療組使用氨甲環(huán)酸注射液浸濕的方紗對手術(shù)切口內(nèi)出血部位進(jìn)行浸潤壓迫止血，對照組使用普通生理鹽水方紗壓迫止血。置入連接棒及橫連接后，進(jìn)行雙側(cè)橫突間同種異體骨植骨，一次性脈沖沖洗槍充分沖洗手術(shù)切口，放置引流管一根接CBC-II自體血回輸器(美國Stryker公司)?？晌湛p合線(強(qiáng)生公司，愛惜康)逐層關(guān)閉切口。本組患者手術(shù)均由賈育松主任醫(yī)師完成。

1.3 術(shù)后處理 術(shù)后第1天、第3天查血常規(guī)、生化、血凝等指標(biāo)，術(shù)后6 h以內(nèi)引出的血性液體經(jīng)CBC-II行自體血回輸，觀察患者是否有輸血反應(yīng)。術(shù)后24～48 h拔除引流管(24 h引流量小于50 mL可拔除)。拔除引流管1～2 d后開始佩戴腰椎個性定制支具下地活動。2組患者術(shù)后均未輸入異體血。

1.4 觀察指標(biāo) 收集患者的年齡、性別等一般資料以及病種、術(shù)前血紅蛋白、HCT及D-二聚體濃度、手術(shù)節(jié)段、手術(shù)時間等資料。對比2組患者術(shù)中失血量、術(shù)中輸血量、術(shù)后24 h引流量、術(shù)后6 h自體血回輸量，術(shù)后次日及術(shù)后3日晨血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞壓積(hematokrit，HCT)、術(shù)后凝血酶原時間、纖維蛋白原含量及D-二聚體濃度。比較2組患者術(shù)后住院時間的長短。觀察術(shù)后3個月內(nèi)傷口愈合情況，記錄有無惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等藥物不良反應(yīng)，注意下肢腫脹情況，排除血栓性疾病。

2 結(jié)果

2.1 基線資料 2組患者年齡、性別、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、術(shù)前深靜脈血栓形成(deep vein thrombosis，DVT)篩查、術(shù)前血液學(xué)指標(biāo)以及手術(shù)方案等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組患者基本資料比較Tab.1 Comparison of baseline between two groups

2.2 主要觀察指標(biāo) 治療組患者術(shù)中出血量明顯少于對照組(P<0.01)。治療組輸血率為[5(7.81%)],B組輸血率為[12(18.75%)](χ2=3.32,P>0.05)差異無統(tǒng)計學(xué)竟義，治療組患者術(shù)中輸血量明顯少于對照組患者(P<0.01)。

治療組患者術(shù)后6h自體血回輸量、術(shù)后24h引流量明顯少于對照組患者(P<0.01)；術(shù)后次日晨血紅蛋白濃度及術(shù)后3日晨血紅蛋白濃度、HCT，治療組患者明顯高于對照組患者(P<0.05)，治療組患者術(shù)后住院時間少于對照組(P<0.01)。

2組患者術(shù)后次日晨D-二聚體濃度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。術(shù)后次日晨凝血酶原時間、纖維蛋白原含量，及術(shù)后3日晨D-二聚體濃度、凝血酶原時間、纖維蛋白原含量2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者主要觀察指標(biāo)Tab.2 Comparison of main clinical indexes between two groups

2.3 并發(fā)癥 2組患者手術(shù)切口均為一期甲級愈合，無皮膚和皮下的感染出血、無傷口滲液以及愈合時間延長等現(xiàn)象。實驗中全部患者均無深靜脈血栓、肺栓塞、肝腎功能衰竭及腹痛等癥狀。

3 討論

腰椎后路減壓內(nèi)固定手術(shù)引起出血的主要環(huán)節(jié)包括：顯露時剝離椎旁肌組織較多、椎板切除減壓時松質(zhì)骨面的出血，椎管內(nèi)操作時傷及椎管內(nèi)靜脈叢出血、術(shù)后切口引流過多失血。盡管近幾年腰椎手術(shù)技巧有了明顯提高，但手術(shù)總體失血量多仍然常引起術(shù)后貧血，延長患者恢復(fù)及住院時間。因此，尋求脊柱手術(shù)患者的血液保護(hù)措施成為臨床焦點(diǎn)問題。當(dāng)患者進(jìn)行手術(shù)時，機(jī)體內(nèi)的凝血因子含量減少以及纖溶亢進(jìn)，均可導(dǎo)致術(shù)中大出血，進(jìn)而造成輸血的情況發(fā)生。人工合成的氨甲環(huán)酸作為一種抗纖維蛋白溶解劑廣泛應(yīng)用于臨床，其藥理機(jī)制是通過與纖溶酶原、纖溶酶競爭性相結(jié)合，阻止血栓溶解，增強(qiáng)凝血功能，且在臨床使用中，其增加血栓形成的幾率極低[7]。氨甲環(huán)酸廣泛應(yīng)用在外科中的止血，療效顯著。

大量研究證實外科手術(shù)中應(yīng)用TXA減少失血效果明顯。有研究顯示，術(shù)中機(jī)體局部使用氨甲環(huán)酸可顯著降低手術(shù)失血的50%[8]。在Wang Q等[9]的研究中，患者予以靜脈輸注氨甲環(huán)酸，術(shù)后12 h內(nèi)患者的失血量顯著降低。Molloy DO等[10]比較了局部與靜脈使用氨甲環(huán)酸的效果，發(fā)現(xiàn)均可顯著降低術(shù)后出血程度。目前我國文獻(xiàn)中關(guān)于腰椎后路內(nèi)固定手術(shù)中氨甲環(huán)酸局部和靜脈聯(lián)合應(yīng)用無明確報道。本研究為關(guān)于腰椎開放術(shù)中靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA的隨機(jī)對照研究，結(jié)果顯示用藥組術(shù)中出血量及術(shù)后引流量較對照組明顯減少(P<0.01)，而此兩部分出血也是脊柱手術(shù)失血引發(fā)術(shù)后貧血的主要原因。手術(shù)時由于凝血系統(tǒng)的啟動，纖溶系統(tǒng)也隨即激活，靜脈應(yīng)用TXA的優(yōu)勢是可于全身范圍抑制因手術(shù)激活的纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)，不僅有效減少顯性失血，更減少隱性失血，而局部應(yīng)用TXA的優(yōu)勢在于靶向針對性更強(qiáng)，使局部迅速達(dá)到較高的藥物濃度，能于手術(shù)出血部位充分發(fā)揮作用，縮短局部止血時間，也利于手術(shù)的操作[9，11]。本研究認(rèn)為將2者聯(lián)合應(yīng)用既能適當(dāng)調(diào)低亢進(jìn)的纖溶系統(tǒng)減少全身出血傾向，同時局部運(yùn)用能在手術(shù)切口部位快速起效，從而在一定程度上減少靜脈藥物使用量，避免全身副作用的發(fā)生。

對于氨甲環(huán)酸術(shù)中的用量問題一直是學(xué)者們探究的焦點(diǎn)問題，氨甲環(huán)酸不同給藥劑量對出血有不同影響，目前脊柱手術(shù)使用TXA的劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，不同劑量的TXA均可以有效降低術(shù)中出血幾率，且有效控制術(shù)中出血程度，但對TXA的最低有效量并未明確說明。Yagi等[12]通過實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者于手術(shù)初始靜脈予以1 g氨甲環(huán)酸，隨后用100 mg/(kg·h)維持，試驗組患者的出血程度明顯高于對照組，作者認(rèn)為氨甲環(huán)酸的效果存在一定的劑量依賴性。而Farrokhi等[13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者于手術(shù)初始時靜脈予以10 mg/kg氨甲環(huán)酸，隨后予1 mg/(kg·h)維持，2組患者的出血程度無顯著差異。在本組研究中術(shù)前僅給予500 mg TXA靜脈藥物，而術(shù)中根據(jù)患者手術(shù)切口出血情況，采用藥物局部浸潤壓迫止血，盡管在術(shù)前靜脈給藥劑量小于文獻(xiàn)報道的負(fù)荷計量，但是聯(lián)合術(shù)中再次局部給藥的方式，結(jié)果顯示藥物組不僅在術(shù)中出血、術(shù)后引流量、手術(shù)輸血等方面明顯低于對照組(P<0.01)，同時術(shù)后次日晨血紅蛋白濃度及術(shù)后3日晨血紅蛋白濃度、HCT濃度，藥物組亦明顯高于對照組(P<0.01)，這說明該聯(lián)合運(yùn)用的方式在減少靜脈用藥的情況下，亦獲得了較好的臨床效果。因此，本研究認(rèn)為靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA可以在保證臨床效果的前提下適當(dāng)降低靜脈給藥量，進(jìn)一步提高用藥安全性。既往文獻(xiàn)報道顯示，氨甲環(huán)酸聯(lián)合運(yùn)用方式優(yōu)于單純靜脈或單純局部應(yīng)用，通過聯(lián)合運(yùn)用的方式則可以進(jìn)一步減少靜脈內(nèi)藥物運(yùn)用劑量而達(dá)到同樣的效果[14]，這同本研究的結(jié)論是一致的。

本研究術(shù)后3個月隨訪未發(fā)現(xiàn)有深靜脈血栓形成事件。術(shù)后12～24 h患者血中的D-二聚體含量可達(dá)峰值，隨后下降，術(shù)后次日進(jìn)行D-二聚體檢測，結(jié)果試驗組D-二聚體濃度盡管高于術(shù)前結(jié)果，但卻明顯低于對照組(P<0.01)，這進(jìn)一步證實了氨甲環(huán)酸影響纖維蛋白溶解的藥物作用原理。另外，2組患者手術(shù)后次日及第3天凝血酶原時間、纖維蛋白原均在正常范圍值之內(nèi)且無明顯差異，這說明手術(shù)后氨甲環(huán)酸在有效的作用時間內(nèi)較好地發(fā)揮抗纖溶系統(tǒng)作用，但對凝血功能無影響。此外，2組患者均未出現(xiàn)腎功能衰竭、心肌梗死、腦梗塞、傷口感染等并發(fā)癥的發(fā)生。因此，腰椎后路減壓內(nèi)固定融合術(shù)中靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用TXA是安全的。

骨科手術(shù)中合理使用TXA可以減少圍手術(shù)期出血，避免不必要的輸血，降低因大出血和輸血引起的并發(fā)癥發(fā)生率，加快患者術(shù)后的早期恢復(fù)[15-16]，本研究中藥物組患者術(shù)后住院時間明顯短于對照組(P<0.01)，亦證明了這一點(diǎn)。同時由于TXA的費(fèi)用明顯低于自體血或異體血，因此TXA具有很高的成本效益，減少患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但是，脊柱手術(shù)使用TXA的有效性和安全性尚需大量研究的論證。另外，如何找到使用TXA后抗纖溶和抗凝血的最低劑量，在手術(shù)中發(fā)揮最大作用，且將風(fēng)險控制到最低，從而保證TXA發(fā)揮最大止血效果的同時不增加DVT的發(fā)生風(fēng)險，有必要在今后的研究中進(jìn)一步深入探討。

[1] Kumar A.Perioperative management of anemia:limits of blood transfusion and alternatives to it [J].Cleve Clin J Med,2009,76 Suppl 4:S112-118.

[2] Sokolowski MJ,Garvey TA,Perl J,et al.Prospective study of postoperative lumbar epidural hematoma:incidence and risk factors[J].Spine,2008,33(1):108-113.

[3] McCormack PL.Tranexamic acid:a review of its use in the treatment of hyperfibrinolysis [J].Drugs,2012,72(5):585-617.

[4] Brown JR,Birkmeyer NJ,O,Connor GT.Meta-analysis comparing the effectiveness and adverse outcomes of antifibrinolytic agents in cardiac surgery [J].Circulation,2007,115(22):2801-2813.

[5] Alshryda S,Mason J,Vaghela M,et al.Topical(Intra-Articular) Tranexamic Acid Reduces Blood Loss and Transfusion Rates Following Total Knee Replacement:A Randomized Controlled Trial(TRANX-K)[J].J Bone Joint Surg Am,2013,95(21):1961-1968.

[6] Crescenti A,Borghi G,Bignami E,et al.Intraoperative use of tranexamic acid to reduce transfusion rate in patients undergoing radical retropubic prostatectomy:double blind,randomized,placebo controlled trial[J].BMJ,2011,343:d5701.

[7] Endres S,Heinz M,Wilke A.Efficacy of tranexamic acid in reducing blood loss in posterior lumbar spine surgery for degenerative spinal stenosis with instability:a retrospective case control study[J].BMC Surg,2011,11:29.

[8] Krohn CD,Sorensen R,Lange JE,et al.Tranexamic acid given into the wound reduces postoperative blood loss by half in major orthopaedic surgery[J].Eur J Surg Suppl,2003,588:57-61.

[9] Wang Q,Liu J,Fan R,et al.Tranexamic acid reduces postoperative blood loss of degenerative lumbar instability with stenosis in posterior approach lumbar surgery:a randomized controlled trial[J].Eur Spine J,2013,22(9):2035-2038.

[10] Molloy DO,Archbold HA,Ogonda L,et al.Comparison of topical fibrin spray and tranexamic acid on blood loss after toal knee replacement:a prospective,randomised controlled trial[J].J Bone Joint Surg Br,2007,89(3):306-309.

[11] Roy SP,Tanki UF,Dutta A,et al.Efficacy of intra-articular tranexamic acid in blood loss reduction primary total knee arthroplasty[J].Knee Surg Sports Traumatol Arthrose,2012,20(12):2494-2501.

[12] Yagi M,Hasegawa J,Nagoshi N,et al.Dose the intraoperative tranexamic acid decrease operative blood loss during posterior spinal fusion for treatment of adolescent idiopathic scoliosis[J].Spine(Phila Pa 1976),2012,37(21):1336-1342.

[13] Farrokhi MR,Kazemi AP,Eftekharian HR,et al.Efficacy of prophylactic low dose of tranexamic acid in spinal fixation surgery:a randomized clinical trial[J].J Neurosurg Anesthesiol,2011,23(4):290-296.

[14] 岳辰，謝錦偉，蔡東峰，等.靜脈聯(lián)合局部應(yīng)用氨甲環(huán)酸減少初次全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期失血的有效性及安全性研究[J].中華骨與關(guān)節(jié)外科雜志，2015，8(1)：44-48.

[15] Kalavrouziotis D,Voisine P,Mohammadi S,et al.High-dose tranexmic acid is an independent predictor of early seizure after cardiopulmonary bypass[J].Ann Thor Surg,2012,93(1):148-154.

[16] Murkin JM,Falter F,Granton J,et al.High-dose tranexamic acid is associated eith nonischemic clinical seizures in cardiac surgical patients[J].Anesth Analg,2010,110(2):350-353.

(編校：王儼儼)

Efficacy and safety of intravenous injection combined with topical application of tranexamic acid in reducing perioperative bleeding of patients with lumbar spine surgery

CHEN Jiang, JIA Yu-songΔ, MI Bo-wen, SUN Qi, LI Jin-yu, ZHENG Chen-ying

(Department of Orthopaedics, Dongzhimen Hosptial, Beijing University of Traditional Chinese Medicine, Beijing 100700, China)

ObjectiveTo explore the efficacy and safety of intravenous injection combined with topical application of TXA in reducing perioperative blood loss in patients with posterior lumbar internal fixation fusion operation.MethodsA total of 128 patients undergoing posterior lumbar internal fixation fusion operation were divided into two groups.Treatment group (64 cases): 500 mg TXA was intravenously given before operation, and using TXA-soaked gauze to stop bleeding; control group (64 cases): TXA was replaced with physiological saline and the patients were given the same process.General information and related indexes were observed and compared between two groups.ResultsThere were no statistical differences of general information between the two groups.The intraoperative bleeding and transfusion, volume of drainage after 12 h surgery, volume of autologous blood transfusion after 6h surgery in treatment group were lower than those in control group (P<0.01).The hemoglobin and D-dimer concentrations on the next day morning after surgery, hemoglobin concentration and hematokrit on the third day after surgery in treatment group were higher than those in control group(P<0.05).There were no significant differences of prothrombin time and fibrinogen content between two groups.The postoperative length of stay of treatment group was shorter than that of control group (P<0.01).There were no complications like deep vein thrombosis occurred in two group.ConclusionIntravenous injection combined with topical application of tranexamic acid in patients with lumbar surgery could significantly reduce tra- and post-operative bleeding and shortern hospital stay without increasing risk of thrombosis.

tranexamic acid; posterior lumbar internal fixation fusion operation; intravenous; topical; efficacy; safety

2015年度北京中醫(yī)藥大學(xué)基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)項目(中青年教師類,2015-JYB-JSMS084)

陳江，男，博士，主治醫(yī)師，研究方向：脊柱退行性疾病，E-mail：medchenjiang@126.com；賈育松，通訊作者，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：脊柱退行性疾病，E-mail：jiays416@163.com。

R68

A

1005-1678(2015)07-0053-04