表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效及安全性分析

羅莉，唐東昕，王定雪，王鏡輝，金露露， 楊兵

(貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550001)

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表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效及安全性分析

羅莉，唐東昕Δ，王定雪，王鏡輝，金露露， 楊兵

(貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 腫瘤科， 貴州 貴陽 550001)

目的 探討表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效、安全性及對(duì)患者血清血管內(nèi)皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)水平的影響。方法 選取2013年1月～2014年12月于貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受治療的86例三陰性乳腺癌患者作為研究對(duì)象，按照治療方案分為對(duì)照組42例和觀察組44例。對(duì)照組給予表柔比星治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡培他濱治療。療程結(jié)束后，觀察比較2組患者近期療效、不良反應(yīng)及血清VEGF-C水平。結(jié)果 療效評(píng)價(jià)后，觀察組近期有效率高于對(duì)照組，但2組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療期間，2組患者中性粒細(xì)胞減少癥、手足綜合癥、胃腸道反應(yīng)、心臟損害、肝臟損害等不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療后，與對(duì)照組相比，觀察組VEGF-C水平顯著下降(P<0.05)。 結(jié)論 表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌效果良好，具有較高的近期有效率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，并能明顯降低血清VEGF-C水平。

表柔比星；卡培他濱；三陰性乳腺癌；血管內(nèi)皮生長因子C

乳腺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，位居女性惡性腫瘤首位[1-2]。相關(guān)檢查發(fā)現(xiàn)，10%～20%的乳腺癌患者為三陰性乳腺癌，即孕激素、雌激素及人表皮生長因子受體均為陰性，侵襲性強(qiáng)，容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后差[3-4]。臨床上，三陰性乳腺癌患者缺乏內(nèi)分泌及特異性靶向治療，化療是其主要治療手段。研究顯示[5-6]，血管內(nèi)皮生長因子C(vascular endothelial growth factor C，VEGF-C)是乳腺癌轉(zhuǎn)移過程中的重要生長因子，可以誘導(dǎo)淋巴管生成和擴(kuò)張，促進(jìn)乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前，三陰性乳腺癌的化療方案較多，但療效有待進(jìn)一步提高，且化療方案對(duì)VEGF-C影響的研究較少。本研究旨在探討表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌的療效、安全性及對(duì)患者VEGF-C水平的影響，以期為該疾病的臨床治療提供一定科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2014年12月于貴陽中醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院接受治療的86例三陰性乳腺癌作為研究對(duì)象，按照治療方案分為對(duì)照組42例和觀察組44例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)及免疫組化檢測(cè)確診為三陰性乳腺癌，處于疾病的Ⅲ期或Ⅳ期，存在可測(cè)量的腫瘤病灶，預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月，排除嚴(yán)重心肺、肝腎功能不全、骨髓功能異常等患者。對(duì)照組患者年齡26～65歲，平均(47.6±8.7)歲；疾病分期：Ⅲ期28例，Ⅳ期14例；病理分型：浸潤性導(dǎo)管癌24例，髓樣癌8例，腺癌4例，黏液腺癌6例。觀察組患者年齡28～67歲，平均(46.8±7.6)歲；疾病分期：Ⅲ期29例，Ⅳ期15例；病理分型：浸潤性導(dǎo)管癌26例，髓樣癌7例，腺癌6例，黏液腺癌5例。對(duì)照組和觀察組在年齡、疾病分期及病理類型等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組給予注射用鹽酸表柔比星(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20123260)治療，具體方案：表柔比星60 mg/m2+生理鹽水100 mL靜滴，于第1 d靜滴1次，21 d為1個(gè)周期；觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用卡培他濱(江蘇盛迪醫(yī)藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：H20123446)治療，具體方案：卡培他濱1 250 mg/m2，于第1～14 d口服，2次/天，21 d為1個(gè)周期。表柔比星用法同對(duì)照組。2組患者均治療4個(gè)周期。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)：4個(gè)周期結(jié)束后，按照實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[7]對(duì)患者進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解(complete remission，CR)：經(jīng)過治療，患者腫瘤病灶完全消失，且消失時(shí)間至少能夠持續(xù)4周；部分緩解(partial remission，PR)；經(jīng)過治療，患者腫瘤目標(biāo)病灶的最大直徑總和減少至少50%，而且此狀態(tài)維持時(shí)間至少4周，并且無新發(fā)腫瘤病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：經(jīng)過治療，患者腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和減少<50%，無新發(fā)腫瘤病灶；惡化(progressive disease，PD)：經(jīng)過治療，腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和增大至少>25%或者有新發(fā)病灶。其中CR和PR均為近期治療有效。于治療過程中，觀察比較不良反應(yīng)發(fā)生情況。治療前后，抽取患者靜脈血，采用ELISA方法檢測(cè)(試劑盒由上海川翔生物科技有限公司提供)比較血清VEGF-C水平。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 療效評(píng)價(jià)后顯示，對(duì)照組42例患者中，CR 5例，PR 20例，SD 10例，PD 7例，近期有效率為59.5%；觀察組44例患者中，CR 7例，PR 22例，SD 9例，PD 6例，近期有效率為65.9%。觀察組近期有效率高于對(duì)照組，但2組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.38，P=0.54)。

2.2 不良反應(yīng)比較 治療期間，2組患者中性粒細(xì)胞減少癥、手足綜合癥、胃腸道反應(yīng)、心臟損害、肝臟損害等毒副反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者不良反應(yīng)比較 [n(%)]Tab.1 Comparison of adverse events between two groups [n(%)]

2.3 VEGF-C水平比較 治療前，VEGF-C水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組VEGF-C水平均有不同程度下降(P<0.05)，且觀察組VEGF-C水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。見表2。

組別例數(shù)時(shí)間VEGF-C對(duì)照組42治療前6158.4±246.8治療后6012.5±224.7*觀察組44治療前6160.2±237.5治療后5904.1±220.0*#

*P<0.05，與同組治療前相比，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05,與對(duì)照組治療后比較，compared with Eontrol group post-treatment

3 討論

三陰性乳腺癌是乳腺癌的一個(gè)亞型，由于缺乏孕激素、雌激素及人表皮生長因子受體，不能應(yīng)用內(nèi)分泌治療及曲珠單抗的靶向治療，臨床預(yù)后差[8]。針對(duì)三陰性乳腺癌，化療占據(jù)重要地位，目前尚缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)方案，需要進(jìn)一步的研究。

蒽環(huán)類藥物是乳腺癌治療中的重要化療藥物，其中表柔比星是一種常用的細(xì)胞周期非特異性蒽環(huán)類藥物，通過作用于拓樸異構(gòu)酶Ⅱα發(fā)揮高強(qiáng)度的抗腫瘤作用[9-10]。但目前關(guān)于蒽環(huán)類藥物聯(lián)合其他藥物治療三陰性乳腺癌的研究較少?？ㄅ嗨麨I是新一代的腫瘤選擇性靶向藥物，口服給藥經(jīng)消化道完全吸收后，無細(xì)胞毒性的氟尿嘧啶類前體藥可在體內(nèi)經(jīng)胸苷磷酸酶(thymidine phosphorylase，TP)轉(zhuǎn)化為具有顯著細(xì)胞毒性作用的5-氟尿嘧啶，從而殺傷腫瘤細(xì)胞[11-12]。在乳腺癌中，腫瘤組織中的TP濃度顯著高于正常組織，因此卡培他濱對(duì)乳腺癌具有較高的療效，且對(duì)正常細(xì)胞損害小[13]。本研究中，表柔比星化療組三陰乳腺癌的近期有效率為59.5%，聯(lián)合卡培他濱治療后近期有效率增高至65.9%，而組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異可能與樣本量小有關(guān)。治療過程中，2組患者中性粒細(xì)胞減少癥、手足綜合癥、胃腸道反應(yīng)、心臟損害、肝臟損害等不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明聯(lián)合應(yīng)用卡培他濱治療三陰性乳腺癌具有較高的近期有效率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，藥物療效高，安全性好。

乳腺癌主要通過淋巴系統(tǒng)進(jìn)行轉(zhuǎn)移，與疾病預(yù)后密切相關(guān)。其中VEGF-C是調(diào)控淋巴管生成的重要因子，具有促進(jìn)新淋巴管新形成的作用，有利于腫瘤細(xì)胞經(jīng)淋巴管播散轉(zhuǎn)移[14-15]。研究顯示[16]，在VEGF-C的協(xié)同作用下，乳腺癌細(xì)胞的侵襲力以及向淋巴管滲透能力均明顯增強(qiáng)，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞淋巴轉(zhuǎn)移。因此，血清VEGF-C水平的降低對(duì)乳腺癌的預(yù)后具有重要意義。但是，目前關(guān)于化療方案對(duì)三陰性乳腺癌患者血清VEGF-C水平影響的研究甚少。本研究中，2組患者治療后VEGF-C水平均有不同程度降低，而聯(lián)合卡培他濱組下降程度更顯著，結(jié)果表明卡培他濱能夠在一定程度上抑制三陰性乳腺癌腫瘤細(xì)胞的淋巴轉(zhuǎn)移，從而改善三陰性乳腺癌的化療預(yù)后，但具體作用機(jī)制仍有待深入探討。

綜上所述，表柔比星聯(lián)合卡培他濱治療三陰性乳腺癌效果良好，具有較高的近期有效率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，并能明顯降低血清VEGF-C水平。

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(編校：王冬梅)

Curative efficacy and safety of Epirubicin in combination with Capecitabine in treatment of triple-negative breast cancer

LUO Li,TANG Dong-xinΔ,WANG Ding-xue,WANG Jing-hui,JIN Lu-lu,YANG Bin

(Department of Oncology,The First Affiliated Hospital of Guiyang College of Traditional Chinese Medicine, Guiyang 550001,China)

ObjectiveTo investigate curative efficacy and safety of Epirubicin in combination with Capecitabine in the treatment of triple-negative breast cancer and its effects on level of serum vascular endothelial growth factor C (VEGF-C).Methods 86 patients of triple-negative breast cancer who received therapy from January 2013 to December 2014 were selected as research objects.According to therapeutic schemes,those patients were divided into control group(n=42)and observation group(n=44).Control group was treated with epirubicin,while observation group was treated with Epirubicin in combination with Capecitabine. Then, the short-term curative efficacy, adverse events effects,level of VEGF-C were observed and compared. ResultsAfter the course of treatment, the short-term curative efficacy ratio in control group and observation group was 59.5% and 65.9% respectively with no statistical difference.During the treatment, the occurrence of neutropenia, hand-foot syndrome, gastrointestinal reaction,cardiac damage and liver function damage in the two groups was statistically same respectively. After post-treatment,in comparison with control group, level of VEGF-C in observation group was statistically lower (P<0.05). ConclusionEpirubicin in combination with Capecitabine is effective for triple-negative breast cancer,which has high short-term curative efficacy ratio and significantly decrease level of VEGF-C with not increasing occurrence of toxic side effects.

Epirubicin;Capecitabine;triple-negative breast cancer;vascular endothelial growth factor C

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81460697)；貴州省研究生工作站計(jì)劃(黔教研合JYSZ字[2014]018)；貴州省科技支撐計(jì)劃社會(huì)發(fā)展攻關(guān)項(xiàng)目(黔科合SY字[2014]3026號(hào))

羅莉，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科腫瘤的臨床治療及基礎(chǔ)研究， E-mail：lir197508@163.com；唐東昕，通訊作者，男，博士，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向：中醫(yī)藥防治腫瘤的基礎(chǔ)及臨床研究，E-mail：tang-dongxin@sina.com。

R737.9

A

1005-1678(2015)09-0138-03