川芎嗪聯(lián)合化療治療中晚期肝癌的療效及對患者BDNF水平的影響研究

徐世英，曾敬懷， 蔣英藍， 秦春宏

(1.瀘州市人民醫(yī)院 藥劑科，四川 瀘州 646000 2.南華大學附屬第二醫(yī)院 普外科，湖南 衡陽 421001)

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川芎嗪聯(lián)合化療治療中晚期肝癌的療效及對患者BDNF水平的影響研究

徐世英1，曾敬懷1， 蔣英藍1， 秦春宏2

(1.瀘州市人民醫(yī)院 藥劑科，四川 瀘州 646000 2.南華大學附屬第二醫(yī)院 普外科，湖南 衡陽 421001)

目的 探討川芎嗪聯(lián)合化療治療中晚期肝癌的療效及對患者腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)水平的影響。方法 選取2011年1月至2012年6月接受治療的90例中晚期肝癌患者作為研究對象，按照治療方案分為對照組42例和觀察組48例。對照組給予化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)治療，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合應用川芎嗪治療。觀察比較2組患者腫瘤近期療效、長期療效、BDNF水平及不良反應發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，觀察組近期治療總有效率高于對照組(83.3% vs 64.3%，P<0.05)。隨訪3年，對照組1年、2年和3年生存率分別為66.7%、59.5%和30.9%，觀察組的分別為75.0%、66.7%和52.1%。2組患者1年、2年生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組3年生存率顯著高于對照組(P<0.05)。治療后，觀察組BDNF水平顯著低于對照組(P<0.05)。治療期間，2組患者肝功能惡化、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、發(fā)熱頭痛等不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義。結(jié)論 川芎嗪聯(lián)合化療栓塞治療中晚期肝癌療效可靠，能夠一定程度提高腫瘤近期有效率及生存率，明顯降低患者BDNF水平，且不增加不良反應發(fā)生率，臨床上值得進一步研究。

川芎嗪；化療栓塞；中晚期肝癌；腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

原發(fā)性肝癌是一種常見的消化系統(tǒng)腫瘤，惡性程度高，在確診后的自然生存期一般僅為2～4個月[1]。早期手術(shù)切除腫瘤病灶是該疾病最為有效的治療手段，但肝癌起病隱匿，多數(shù)患者就診時疾病已發(fā)展至中晚期，失去了手術(shù)的最佳時機[2]。目前，對于無法進行手術(shù)的中晚期肝癌患者，肝動脈化療栓塞(transcatheter hepatic arterial chemoembolization，TACE)是公認的有效治療方法，但該方法遠期療效不甚理想，有待進一步提高[3]。川芎嗪是從植物中提取的一種生物堿類化合物，具有多種抗癌作用，能夠應用于多種實體腫瘤的治療[4]。本研究旨在探討川芎嗪聯(lián)合化療治療中晚期肝癌的療效及對患者血清BDNF水平的影響，以期為中晚期肝癌的治療提供一定參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2011年1月～2012年6月于瀘州市人民醫(yī)院接受治療的90例中晚期肝癌患者作為研究對象，按照治療方案分為對照組42例和觀察組48例。所有入院病例均符合原發(fā)性肝癌的診斷標準[5]，并經(jīng)病理組織學或者細胞學檢查確診，存在可測量的腫瘤病灶，無手術(shù)治療指征。排除活動性感染、嚴重腦疾病、精神疾病、合并其他腫瘤、既往有血栓性疾病等患者。對照組患者男性24例，女性18例，年齡46～64歲，平均(57.5±10.2)歲；臨床分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期17例。觀察組患者男性28例，女性20例，年齡47～66歲，平均(58.3±11.4)歲；臨床分期：Ⅱ期27例，Ⅲ期21例。觀察組和對照組性別、年齡及臨床分期等基線資料差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:對照組給予TACE治療，具體步驟：由股動脈穿刺導管，緩慢穿插至肝動脈，進行DSA造影，充分了解肝內(nèi)供血情況，然后由導管灌注5-氟尿嘧啶(山西普德藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20051113)1000 mg與奧沙利鉑(浙江海正藥物股份有限公司，國藥準字H20093487)100 mg，隨后將超液化碘油與絲裂霉素(上海新亞藥業(yè)有限公司，國藥準字H31020504)100 mg混合成乳化物后，將其灌入肝動脈的至腫瘤供血的分支，進行化療栓塞治療。本組患者中，共1次TACE者28例，共2次TACE者8例，共3次TACE者6例。觀察組在對照組基礎上聯(lián)合應用川芎嗪治療，具體方案：鹽酸川芎嗪注射液(河南輔仁懷慶堂制藥有限公司，國藥準字H20003792)80 mg+生理鹽水250 ml，靜滴，1次/天，連續(xù)應用20 d。TACE治療同對照組，其中共1次TACE者32例，共2次TACE者9例，共3次TACE者7例。

1.2.2 療效評價及觀察指標:參考實體瘤療效標準[6](RECIST)評價患者的腫瘤近期療效：完全緩解(complete remission，CR)：治療后患者腫瘤病灶完全消失，維持時間≥4周，無新發(fā)腫瘤病灶；部分緩解(partial remission，PR)：治療后患者腫瘤目標病灶的最大直徑總和較治療前減少至少>50%，維持時間≥4周，無新發(fā)腫瘤病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：治療后患者腫瘤目標病灶最大的直徑總和較治療前減少<50%，無新發(fā)腫瘤病灶；惡化(progressive disease，PD)：治療后患者腫瘤目標病灶最大直徑總和較治療前增加至少>25%，或者有新發(fā)腫瘤病灶出現(xiàn)。其中近期治療總有效率=(CR例數(shù)+PR例數(shù))/總例數(shù)×100%。隨訪3年，記錄1年、2年、3年生存率，比較2組患者長期療效。治療前后，抽取患者靜脈血，采用ELISA法檢測比較觀察組和對照組血清BDNF水平(試劑盒購自R&D公司，美國)，并于治療期間觀察不良反應發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 治療后，對照組CR 5例，PR 22例，SD 11例，PD 4例，總有效率為64.3%，觀察組CR 8例，PR 32例，SD 6例，PD 2例，總有效率為83.3%，觀察組近期治療總有效率高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(χ2=4.27，P=0.04)。

2.2 長期療效比較 隨訪3年，對照組1年、2年和3年生存率分別為66.7%、59.5%和30.9%，觀察組的分別為75.0%、66.7%和52.1%。2組患者1年、2年生存率比較差異無統(tǒng)計學意義，而觀察組3年生存率顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組長期療效比較[ n(%)]Tab.1 Comparison of long-term efficacy between two groups[n(%)]

2.3 2組患者治療前后BDNF水平比較 治療前，觀察組和對照組BDNF水平比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后，2組患者BDNF水平均有不同程度降低(P均<0.05)，而觀察組治療后BDNF水平明顯低于對照組(P<0.05)。見表2。

組別 例數(shù)治療前治療后對照組424763±10424015±946*觀察組484708±10283217±905*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 不良反應比較 治療前，對照組患者肝功能惡化5例、腹痛腹瀉11例、惡心嘔吐38例、發(fā)熱頭痛19例，觀察組患者肝功能惡化7例、腹痛腹瀉13例、惡心嘔吐43例、發(fā)熱頭痛20例，2組不良反應發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計學意義。

3 討論

原發(fā)性肝癌是一種惡性程度極高的消化系統(tǒng)腫瘤，發(fā)病率和病死率高，嚴重威脅患者生命。遺憾的是，多數(shù)患者確診肝癌時，疾病已經(jīng)進展至中晚期，無法采取手術(shù)切除腫瘤病灶[7]。因此，如何有效治療中晚期肝癌，延長患者生存期一直是臨床上值得探討的課題。

TACE是臨床上公認的中晚期肝癌有效治療手段，近期療效確切[8]。研究表明[9]，肝癌組織的血液供應90%源于肝動脈，通過肝動脈灌注化療藥物能夠較為特異性地殺傷腫瘤細胞。然而，在側(cè)枝循環(huán)建立、門脈系統(tǒng)血液供應等因素作用下，進行TACE治療時腫瘤細胞不能完全被殺死，殘留的腫瘤細胞將成為肝癌復發(fā)及肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的根源，而且殘留的腫瘤組織具有豐富的血供，血管內(nèi)皮細胞生長因子表達明顯升高，造成腫瘤細胞增殖及侵襲能力的進一步增強，不利于疾病預后[10]。川芎嗪是從植物中提取出的一種生物堿類化合物，不僅能夠抑制血管內(nèi)皮細胞生長增殖、誘導血管內(nèi)皮細胞、腫瘤細胞凋亡，還能夠抑制腫瘤細胞血管內(nèi)皮生長因子表達，從多個方面發(fā)揮抗癌作用[11]。本研究中，與TACE組相比，聯(lián)合應用川芎嗪組肝癌患者近期有效率顯著提高，2組1年、2年生存率無差異，但聯(lián)合川芎嗪組3年生存率明顯提高，表明川芎嗪能夠提高TACE治療肝癌的臨床療效，延長患者生存期，這主要與川芎嗪能夠從多個方面發(fā)揮抗癌作用有關(guān)。

BDNF是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以激活多種信號通路，與肝癌的發(fā)展、轉(zhuǎn)移及復發(fā)密切相關(guān)[12]。研究顯示[13]，與健康人群相比，肝癌患者血清BDNF水平升高，且該因子在肝癌細胞中表達進一步升高，可以通過促進肝癌細胞增殖、抑制肝癌細胞凋亡、激活血小板等多種途徑加速疾病進展，轉(zhuǎn)移及復發(fā)。因此，降低BDNF對肝癌的治療具有重要意義。但目前關(guān)于藥物治療對肝癌患者BDNF水平影響的研究甚少。本研究中，2組患者治療后BDNF水平均有不同程度降低，而聯(lián)合應用川芎嗪組下降程度更顯著，結(jié)果表明川芎嗪能夠降低肝癌患者BDNF水平，這可能是該藥物提高TACE的治療療效，延長患者生存期的一個重要作用機制。

此外，治療期間，2組患者肝功能惡化、腹痛腹瀉、惡心嘔吐、發(fā)熱頭痛的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，表明川芎嗪的藥物安全性好，并不增加不良反應的發(fā)生。

綜上所述，川芎嗪聯(lián)合化療治療中晚期肝癌療效可靠，能夠一定程度提高腫瘤近期有效率及生存率，明顯降低患者BDNF水平，且不會增加不良反應發(fā)生率，臨床上值得進一步研究。

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(編校：譚玲)

Curative efficacy of tetramethylpyrazine in combination with chemotherapy in treatment of medium and advanced liver cancer and its effects on level of BDNF

XU Shi-ying1, ZENG Jing-huai1, JIANG Ying-lan1, QIN Chun-hong2

(1.Department of Pharmacy, People’s Hospital of Luzhou, Luzhou 646000, China; 2.Department of General Surgery, The Second Affiliated Hospital of the University of South China, Hengyang 421001, China)

ObjectiveTo investigate curative efficacy of tetramethylpyrazine in combination with chemotherapy in treatment of medium and advanced liver cancer and its effects on level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF). Methods90 patients of medium and advanced liver cancer who received therapy from January 2011 to June 2012 were selected as research objects. According to therapeutic schemes, those patients were divided into the control group (n=42) and the observation group (n=48). The control group was treated with transcatheter hepatic arterial chemoembolization (TACE), while the observation group was treated with tetramethylpyrazine in combination with TACE. Then, the short-term curative efficacy, long-term curative efficacy, level of BDNF and adverse reactions were compared. ResultsThe total short-term therapeutic efficacy ratio in the observation group was statistically higher than that in the control group (83.3% vs 64.3%,P<0.05). During the three-year follow-up, the one-year and two-year survival rate in the observation group was statistically same with that in the control group respectively (75.0% vs 66.7%, 66.7% vs 59.5%), while the three-year survival rate was statistically higher than that in the control group (52.1% vs 30.9%,P<0.05). After treatment, in comparison with the control group, level of BDNF in the observation group was statistically lower(P<0.05). During treatment, incidences of liver function deterioration, abdo minal pain and diarrhea, nausea and vomiting, fever and headache in two groups were statistically same.ConclusionTetramethylpyrazine in combination with TACE is effective for medium and advanced liver cancer, which can increase short-term and survival rate to some extent, significantly reduce level of BDNF with not increasing incidence of adverse reactions.

tetramethylpyrazine; transcatheter hepatic arterial chemoembolization; medium and advanced liver cancer; brain-derived neurotrophic factor

國家自然科學基金資助項目(81172365)

徐世英，女，專科，主管藥師，研究方向：消化腫瘤的藥物治療，E-mail：fangm7601@163.com。

R735.7

A

1005-1678(2015)09-0133-03