經(jīng)肝動脈EAP栓塞化療方案聯(lián)合放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的效果觀察

方芳，馬進安

(湘雅大學附屬第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，湖南 長沙 410000)

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經(jīng)肝動脈EAP栓塞化療方案聯(lián)合放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的效果觀察

方芳Δ，馬進安

(湘雅大學附屬第二醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，湖南 長沙 410000)

目的 探討經(jīng)肝動脈EAP栓塞化療方案聯(lián)合常規(guī)分割外放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床效果。方法 選取湘雅大學附屬第二醫(yī)院收治的確診胃癌肝轉(zhuǎn)移患者40例， 根據(jù)入院單雙號順序分為單純化療組和放化療組各20例， 2組患者均給予EAP方案經(jīng)肝動脈進行栓塞化療， 放化療組結(jié)合常規(guī)分割外放療治療， 對比分析2組患者的近期療效、遠期預(yù)后及相關(guān)臨床指標的差異。結(jié)果 放化療組的緩解率(65%)、總有效率(95%)均高于單純化療組患者的(35%、90%)，但差異均不具有統(tǒng)計學意義。治療后2組患者的白細胞介素-2(interleukin -2，IL-2)、腫瘤壞死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)、干擾素-γ(interferon-r ，INF-γ)較治療前均顯著提高(P<0.05)， 放化療組提升效果更顯著(P<0.05)。放化療組患者的胃腸道反應(yīng)率、骨髓抑制率、白細胞減少率、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase ，ALT)升高率均高于單純化療組，但差異均無統(tǒng)計學意義。放化療組與單純化療組各有1例患者失訪，單純化療組2年有6例患者存活(30%)，低于放化療聯(lián)合組的9例(45%)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.960，P=0.327)。單純化療組的2年生存中位時間16.8個月顯著低于放化療組的20.1個月(χ2=3.920，P=0.035)。結(jié)論 經(jīng)肝動脈EAP栓塞化療方案聯(lián)合常規(guī)分割外放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者較單純化療有利于改善患者的遠期預(yù)后。

栓塞化療；常規(guī)分割外放療；胃癌肝轉(zhuǎn)移；臨床效果

近年來隨著人們飲食習慣的改變，胃癌的發(fā)病率在我國各種惡性腫瘤中居第4位， 其致死率在男性惡性腫瘤中占第2位，在女性中占第4位[1]。而胃癌的發(fā)病主要與地域、環(huán)境、飲食和生活因素、幽門螺桿菌感染、癌前病變以及遺傳等有關(guān)[2]。胃癌發(fā)展到晚期后，癌細胞可能通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移到肝、肺、骨骼等處，其中胃癌肝轉(zhuǎn)移的患者5年生存率低于10%[3]。胃癌肝轉(zhuǎn)移患者除極少患者可行手術(shù)切除外， 多數(shù)采取全身靜脈化療、介入化療等姑息性治療手段[4]。本文就經(jīng)肝動脈栓塞化療方案聯(lián)合放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床效果進行了觀察， 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取湘雅大學附屬第二醫(yī)院收治的確診胃癌肝轉(zhuǎn)移患者40例， 根據(jù)入院單雙號順序分為單純化療組和放化療組，各20例患者。單純化療組年齡49～74歲， 平均年齡(58.71±6.88)歲， 其中男12例、女8例， 原發(fā)腫瘤部位; 賁門部9例、胃竇和胃小彎11例， 低分化7例， 中、高分化13例，腫瘤最大徑(3.70±2.81)cm，門靜脈癌栓1例。放化療組年齡45～75歲，平均年齡(59.46±7.01)歲， 其中男13例、女7例， 原發(fā)腫瘤部位; 賁門部7例、胃竇和胃小彎13例， 低分化8例， 中、高分化12例，腫瘤最大徑(3.67±2.49)cm，門靜脈癌栓1例。2組患者的年齡、性別等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

納入標準：①所有患者均經(jīng)過病理學、影像學檢查確診；②患者主要發(fā)生肝轉(zhuǎn)移有可測量的實體病灶; ③患者預(yù)計生存時間>3個月；④體力狀況ECOG評分≦2分；⑤治療前獲得患者的知情同意，本研究符合醫(yī)學倫理委員會的要求。排除標準：①合并嚴重的肝、腎、造血系統(tǒng)功能障礙的患者；②對治療方案嚴重不耐受的患者；③未能接受隨訪觀察的患者。

1.2 治療 2組患者均使用EAP方案經(jīng)肝動脈進行栓塞化療，具體治療措施：行Seldinger法股動脈穿刺插管至肝動脈或視腫瘤分布情況超選進入其供血動脈，注入化療藥物，采用EAP方案(VP16100 mg/m2+adriamycin 60 mg/m2+carboplatin 200 mg/m2)，每6、7周重復(fù)治療1次，總共治療3個周期，整個治療周期約20周; 放化療組在此基礎(chǔ)上行常規(guī)分割外放療治療，具體治療措施; 介入治療后第2～4周內(nèi)開始肝腫瘤外放療定位時依照碘油腫瘤染色結(jié)合CT圖像。若病灶彌漫分布，予全肝中平面TD 2000cGy，每周1次，放療5周。

1.3 指標檢測方法 所有患者于治療前后空腹狀態(tài)下抽取靜脈血3 mL，離心制得血清，采用ELISA法測定IL-2、TNF-ɑ和INF-γ水平，試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司，具體操作參考說明書進行。

1.4 近期療效標準 近期療效評價標準：參照RECIST實體瘤療效評價標準分為：完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission ，PR)、疾病穩(wěn)定(disease stability ，SD)、疾病進展(disease progression ，PD)。CR：可見病灶完全消失，維持一個月以上；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上，維持一個月以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%， 維持一個月以上；PD：患者出現(xiàn)一個多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%?？傆行?(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%，緩解率=(CR+PR)/本組樣本量×100%。

隨訪并觀察2組患者的2年生存率差異，并繪制生存曲線進行分析。

毒副反應(yīng)參照參照WHO毒副反應(yīng)5級分級標準。0度：無毒副作用; Ⅰ度：輕度反應(yīng); Ⅱ度：中度毒副反應(yīng); Ⅲ度：毒副反應(yīng)重度; Ⅳ度：有嚴重的并發(fā)癥。本研究將(Ⅰ度+Ⅱ度+Ⅲ度+Ⅳ度)定義為發(fā)生毒副作用。

2 結(jié)果

2.1 2組患者的近期療效比較 放化療組的緩解率為65%，總有效率為95%均高于單純化療組的35%和90%，但2組間差異不具有統(tǒng)計學意義。見表1。

表1 2組患者的近期療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of the short-term efficacy between two groups[n(%)]

2.2 2組患者治療前與治療后的血清免疫因子水平變化 放化療組與單純化療組患者的治療前的血清免疫因子(IL-2、TNF-ɑ、INF-γ)水平差異均無統(tǒng)計學意義。治療后2組患者的IL-2、TNF-ɑ、INF-γ較治療前均顯著的提高(P<0.05)，放化療組提升效果更佳顯著(P<0.05)。見表2。

組別例數(shù)時間IL-2TNF-ɑINF-γ單純化療組20治療前32.61±5.8125.59±5.5910.63±2.85治療后37.78±6.93*29.96±6.02*15.27±3.96*放化療組20治療前33.17±5.9924.80±5.9711.08±3.07治療后43.26±6.44*#34.17±6.85*#21.25±4.18*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment;#P<0.05，與單純放化療組比較，compared with simple radiotherapy and chemotherapy group

2.3 2組患者治療過程中不良反應(yīng)比較 放化療組胃腸道反應(yīng)發(fā)生11例、骨髓抑制發(fā)生6例、白細胞減少發(fā)生5例、ALT升高發(fā)生3例，單純化療組胃腸道反應(yīng)發(fā)生8例，骨髓抑制發(fā)生3例，白細胞減少發(fā)生3例，ALT升高發(fā)生2例；但2組的不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計學意義(χ2=0.1732，P>0.05)。

2.4 2組患者治療2年隨訪結(jié)果 放化療組與單純化療組各有1例患者失訪, 單純化療組2年有6例患者存活(30%)低于放化療聯(lián)合組的9例(45%)，但差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.960,P=0.327>0.05)。單純化療組的2年生存中位時間16.8個月顯著的低于放化療組的20.1個月(χ2=3.920,P=0.035<0.05)。見圖1。

圖1 2組患者的生存函數(shù)圖Fig.1 The survival function of two groups of patients

3 討論

在我國胃癌的發(fā)病率與致死率均較高，而胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移是造成患者死亡的重要因素[5]。胃癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移時大多為晚期，并且患者常伴有其他部位的轉(zhuǎn)移，極易導(dǎo)致根治性手術(shù)的切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高，降低患者的生存率[6]。胃癌肝轉(zhuǎn)移具有以下特點：①多伴有淋巴結(jié)與腹膜轉(zhuǎn)移；②原發(fā)病灶常侵襲毗鄰臟器。③常為多發(fā)或累及雙葉[7]。由于胃癌肝轉(zhuǎn)移是一個多因素參與的極為復(fù)雜的致病過程，包括癌細胞從原發(fā)病灶脫離、脈管浸潤、轉(zhuǎn)移臟器和參與血管形成再增殖等過程，因而肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致胃癌治療失敗的重要原因之一[8]。如何探索出有效的治療措施以提高胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療效果依舊是目前臨床上的重要研究方向。

目前臨床上對胃癌肝轉(zhuǎn)移的治療措施包括以下幾種：①外科治療[9]。由于胃癌肝轉(zhuǎn)移患者多處于晚期，適合手術(shù)治療的患者不多，且術(shù)后生存率并不滿意。其適應(yīng)癥包括能根治性切除原發(fā)癌，或切除后無復(fù)發(fā)， 肝轉(zhuǎn)移灶僅局限于單葉， 且單發(fā)灶直徑≤4 cm或多發(fā)灶<3 個，無腹膜種植轉(zhuǎn)移及遠處淋巴結(jié)等肝外其他臟器轉(zhuǎn)移[11-10]；②消融治療。該方式主要是指在影像的的引導(dǎo)下，采用射頻、冷凍等物理或是無水酒精等化學方法而滅活腫瘤，是目前替代手術(shù)治療較為流行的治療方法。該方法安全可靠，主要用于肝臟原發(fā)或繼發(fā)腫瘤的治療，但是研究表明隨著消融技術(shù)和設(shè)備的不斷改進，消融治療的病灶數(shù)目和腫瘤大小也隨之增加，因此，在臨床上該方法不作為單純治療的方式應(yīng)用[12]；③全身治療。對大多數(shù)患者而言，該方法為主要治療手段，常用的化療藥物為5-氟尿嘧啶、紫杉類(紫杉醇，多西紫杉醇)、拓撲異構(gòu)酶 I抑制劑( 伊立替康)等[13]；④肝動脈灌注化療。適用于無肝外轉(zhuǎn)移的胃癌肝轉(zhuǎn)移者，尤其對全身化療疾病進展期是一種常用選擇，該方法主要通過利用細胞毒性藥物的首過效應(yīng)而提高局部病灶的藥物濃度，從而達到殺傷腫瘤細胞的作用[14]，此外，化療藥物還能通過體循環(huán)到達全身，達到靜脈化療的功效[15]。此外，放射治療、分子靶向治療以及肝移植等也是用于治療胃癌肝轉(zhuǎn)移的方式[16-17]。

本實驗對比分析了單純經(jīng)肝動脈EAP栓塞化療方案和經(jīng)肝動脈EAP栓塞化療方案聯(lián)合放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放化療組的緩解率和總有效率均顯著高于單純化療組，并且經(jīng)過治療后放化療組的IL-2、TNF-ɑ和INF-γ均顯著高于單純化療組，2組患者胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、白細胞減少和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。由于免疫調(diào)節(jié)因子IL-2、 TNF-α、 IFN-γ的水平是胃癌的重要預(yù)后因素，這表明經(jīng)肝動脈EAP栓塞化療方案聯(lián)合放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者有利于機體免疫功能的恢復(fù)，此外， 本研究也證實利用卡鉑、VP16等藥物的放療增敏特性可能有療效相加作用，這可能與藥物能夠降低缺氧細胞的比例、修復(fù)放射損傷和使細胞同步化等相關(guān)。

綜上所述，本實驗結(jié)果表明，肝動脈EAP栓塞化療方案聯(lián)合常規(guī)分割外放療治療胃癌肝轉(zhuǎn)移患者較單純化療具有顯著的臨床療效，可以有效減輕毒副反應(yīng)，緩解血清免疫因子水平，改善患者的遠期預(yù)后，在臨床上值得推廣應(yīng)用。

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(編校：王冬梅)

Effect of EAP transarterial chemoembolization combined with radiotherapy for patients of gastric cancer with liver metastasis

FANG FangΔ, MA Jin-an

(Department of Internal Medicine Oncology, The Second Affiliated Hospital of Xiangya University, Changsha 410000, China)

ObjectiveTo investigate the clinical effect of the treatment of liver metastasis in patients with gastric cancer by the combination of EAP and conventional fractionated radiotherapy.MethodsSelected tumor surgery in our hospital were diagnosed with liver metastasis from gastric cancer patients and 40 cases, for simple chemotherapy group and chemotherapy group, 20 cases in each group according to the odd and even number of admission sequence, two groups of patients were given EAP regimen after hepatic artery embolization chemotherapy, chemoradiotherapy group combined with conventional fractionated external beam radiotherapy treatment, comparative analysis of the differences of two groups of patients with curative effect in the near future, long-term prognosis and related clinical indexes.ResultsThe remission rate (65%) and total effective rate (95%) in the treatment group were significantly higher than those in the simple chemotherapy group (35%, 90%), but the difference was not statistically significant (P<0.05).Two groups of patients of interleukin 1 (IL-2), tumor necrosis factor -alpha (TNF-α), Interferon-r (INF-r) after treatment compared with those before treatment were significantly increased (P<0.05), chemotherapy group ascension better effect was significant (P<0.05).Put chemotherapy patients with gastrointestinal tract reaction rate, bone marrow suppression rate, white blood cell reduction rate, alanine amino transferase (ALT) rise rate were higher than that of simple chemotherapy group, but the difference was not statistically significant.Chemotherapy group and chemotherapy group, 1 cases of patients were lost to follow-up, chemotherapy group 2 years with 6 cases of patient survival (30%) lower than put in 9 cases of combined chemotherapy group (45%), but differences had no statistical significance(χ2=0.960,P=0.327).The median duration of 2 years in the chemotherapy group was significantly lower than that in the 20.1 months in the chemotherapy group (χ2=3.920,P=0.035).ConclusionEAP embolization combined with conventional fractionated radiotherapy for treatment of patients with gastric cancer with liver metastasis is beneficial to improve the long-term prognosis of patients with gastric cancer.

embolization chemotherapy; conventional fractionated radiotherapy; liver metastasis; clinical effect

方芳，通訊作者，女，學歷，主治醫(yī)師，研究方向：E-mail：3272007101@qq.com。

R735.2

A

1005-1678(2015)09-0073-03