奈西立肽在心臟瓣膜術(shù)后早期應(yīng)用的臨床價值

曾娟，于濤，李健，侯曉林，劉蓉安，曾慶華Δ

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610027；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 心臟外科, 四川 成都 610027；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院編輯部，四川 成都 6100273；4.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 重癥監(jiān)護(hù)室，四川 成都 610027)

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奈西立肽在心臟瓣膜術(shù)后早期應(yīng)用的臨床價值

曾娟1，于濤2，李健1，侯曉林3，劉蓉安4，曾慶華1Δ

(1.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)中心，四川 成都 610027；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 心臟外科, 四川 成都 610027；3.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院編輯部，四川 成都 6100273；4.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院 重癥監(jiān)護(hù)室，四川 成都 610027)

目的 觀察心臟瓣膜術(shù)后早期應(yīng)用奈西立肽對心肌損傷及心功能的保護(hù)作用。方法 連續(xù)收集2013年11月～2015年2月四川省人民醫(yī)院心外科收治的心臟瓣膜病患者78例，隨機(jī)分為奈西立肽組(n=38)和對照組(n=40)。奈西立肽組患者在術(shù)后常規(guī)心肌保護(hù)治療的基礎(chǔ)上給予24～72 h的奈西立肽[0.01 μg/(kg·min)]治療。對照組患者術(shù)后僅接受常規(guī)心肌保護(hù)治療。觀察指標(biāo)：①心肌肌鈣蛋白(cTnI)、磷酸肌酸激酶同工酶(CK-MB)：分別在術(shù)前、術(shù)后0、24、72 h抽取靜脈血檢測；②患者血肌酐(SCr)：分別在術(shù)前、術(shù)后7 d抽取靜脈血檢測；③左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)：分別在術(shù)前、術(shù)后7 d行超聲心動圖測定；④ICU停留時間及機(jī)械輔助通氣時間。結(jié)果 2組患者術(shù)后24 h cTnI及CK-MB差異無統(tǒng)計意義；奈西立肽組術(shù)后72 h cTnI為(5.10±2.03)ng/mL,顯著低于對照組的(8.94±3.35)ng/mL(P<0.05),奈西立肽組CK-MB為(36.27±12.18)U/L，顯著低于對照組的(23.24±14.67)U/L(P<0.05)；2組患者術(shù)后7 d的SCr水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后7 d奈西立肽組LVEF為 (60.47±8.60)%，較對照組(54.60±10.92)%明顯改善(P<0.05)；2組患者ICU停留時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但奈西立肽組機(jī)械輔助通氣時間[(3.14±1.95)d]明顯短于對照組[(4.29±2.25)d，P<0.05]。結(jié)論 心臟瓣膜術(shù)后早期應(yīng)用奈西立肽可減輕心肌損傷，改善心臟功能。

奈西立肽；心臟瓣膜術(shù)；肌鈣蛋白；肌酸激酶

瓣膜性心臟病(valvular heart disease，VHD)是常見的心血管疾病之一，外科手術(shù)是治療VHD的主要手段[1]。VHD患者術(shù)前心臟儲備功能差，且經(jīng)歷了術(shù)中心臟停搏、手術(shù)創(chuàng)傷及體外循環(huán)轉(zhuǎn)流，心肌容易發(fā)生缺血再灌注損害，導(dǎo)致術(shù)后低心排量綜合征。文獻(xiàn)報道，心臟瓣膜手術(shù)的死亡率高達(dá)4.3%～14.1%[1]。因此，減低心肌損害，保護(hù)心功能對降低術(shù)后死亡率，促進(jìn)心功能恢復(fù)及遠(yuǎn)期預(yù)后至關(guān)重要。

奈西立肽是B型重組人腦利鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)[2]，是一種內(nèi)源性心臟生物標(biāo)志物，容量或壓力負(fù)荷過重時導(dǎo)致心室肌釋放，其主要作用為擴(kuò)張血管，增加心輸出量，促進(jìn)鈉鹽排泄，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)[3-4]。Anyadike等[5]研究表明，BNP可以逆轉(zhuǎn)兔心肌頓抑，其機(jī)理可能與獨(dú)立的環(huán)GMP蛋白激酶相關(guān)；Isaac等[6]研究表明，連續(xù)輸注BNP可以改善犬的心室重構(gòu)。然而,BNP用于心臟瓣膜術(shù)后患者心肌保護(hù)的研究還較少。本研究旨在通過觀察心臟瓣膜術(shù)后早期應(yīng)用奈西立肽對心肌損傷和心功能的保護(hù)作用，為臨床心臟圍手術(shù)期處理提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年11月～2015年2月四川省人民醫(yī)院心外科擬行心臟瓣膜手術(shù)的患者78例，隨機(jī)分為奈西立肽組(n=38)和對照組(n=40)，2組患者年齡、性別、病程等一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)：納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>18歲；②經(jīng)胸心臟彩超檢查明確二尖瓣和(或)主動脈瓣膜病變：瓣膜增厚、鈣化伴中度及以上狹窄和(或)中度及以上關(guān)閉不全(伴或不伴三尖瓣病變)； ③心功能Ⅲ-Ⅳ級(NYHA分級)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并擴(kuò)張型或限制型心肌病。②合并冠狀動脈疾病；③合并嚴(yán)重肺、肝、腎等臟器功能不全；

1.2.2 觀察指標(biāo)：本試驗(yàn)?zāi)挝髁㈦慕M患者術(shù)后入ICU后立即給予奈西立肽(成都諾迪康生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S2005003)治療：先于負(fù)荷劑量1.5 ug/kg，維持劑量0.01 ug/(kg·min)，持續(xù)靜脈泵入24～72 h；2組均給予常規(guī)的心肌保護(hù)藥物，常規(guī)檢測血流動力學(xué)指標(biāo)。觀察指標(biāo)：①術(shù)前、術(shù)后0、24、72 h的cTnI及CK-MB；②術(shù)前及術(shù)后7 d的SCr變化；③術(shù)前及術(shù)后7 d的LVEF；④ICU停留時間及機(jī)械輔助通氣時間。

2 結(jié)果

2.1 2組患者一般臨床資料比較 2組患者術(shù)前基線指標(biāo)及手術(shù)種類比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2組患者基線資料Tab.1 Characteristics of baseline of patients between two groups

續(xù)表

NYHA-紐約心功能分級，New York Heart Association；BNP-腦鈉肽，brain natriuretic peptide；cTnI-心肌肌鈣蛋白，cardiac troponin CK-MB；CK-MB-磷酸肌酸激酶同工酶，MB isoenzyme of creatine kinase；SCr-血清肌酐，serum creatinine；MVR-二尖瓣置換術(shù)，mitral valve replacement；AVR-主動脈置換術(shù)，aortic valve replacement；TVP-三尖瓣成形術(shù)，tricuspid valvuloplasty；MVP-二尖瓣成形術(shù)，mitral valvuloplasty#P<0.05，與對照組對比，compared with control group

2.2 2組患者cTnI比較 2組患者術(shù)前cTnI差異無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后0 h 2組cTnI均迅速升到最高點(diǎn)，顯著高于術(shù)前(P<0.001)；但2組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后24 h 2組cTnI均下降，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(18.01±5.52)ng/mL vs (17.10±6.08)ng/mL]；術(shù)后72 h，奈西立肽組cTnI[(5.10±2.03)ng/mL]較對照組[(8.94±3.35)ng/mL]明顯降低(P<0.05)。見圖1。

圖1 2組術(shù)前、術(shù)后0、24、72 h cTnI對比Fig.1 Comparison of cTnI levels of two groups at time points of pre-and post operation 0, 24, 72 hours

2.3 2組患者CK-MB比較 2組患者術(shù)前CK-MB差異無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后0h 2組CK-MB均迅速升到最高點(diǎn)，顯著高于術(shù)前(P<0.001)，但2組間CK-MB比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；術(shù)后24 h 2組CK-MB均開始下降，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義[(72.58±16.53)U/L vs(76.24±26.09)U/L]；術(shù)后72 h，奈西立肽組CK-MB[(23.24±14.67)U/L]較對照組[(36.27±12.18)U/L]明顯降低(P<0.05)。見圖2。

圖2 2組術(shù)前、術(shù)后0、24、72 h CK-MB(U/L)對比*P<0.05Fig.2 Comparison of CK-MB levels of two groups at time points of pre-and post operation 0, 24,72 h

2.4 2組患者LVEF比較 2組患者術(shù)前LVEF差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后7天，奈西立肽組LVEF[(60.47±8.60)%]較對照組[(54.60±10.92)%]明顯升高(P<0.05)。見圖3。術(shù)后2組ICU停留時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，奈西立肽組機(jī)械輔助通氣時間[(3.14±1.95)d]明顯短于對照組[(4.29±2.25)d](P<0.05)。

圖3 2組術(shù)前及術(shù)后7 d LVEF變化*P<0.05Fig.3 Comparison of LVEFs of two groups at time points of pre-and post operation 7 days

2.5 2組患者血流動力學(xué)比較 2組患者術(shù)后使用相似劑量的正性肌力藥、血管升壓藥及擴(kuò)血管等藥物，術(shù)后6、24、72 h奈西立肽組的SBP及DBP均明顯低于對照組(P<0.01)，2組均未發(fā)生嚴(yán)重的低血壓事件。見表2。2組患者術(shù)后利尿劑(呋塞米)使用劑量差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但術(shù)后24 h奈西立肽組的尿量[(2414.97±808.47)mL]明顯多于對照組[(1922.3±630.84)]mL(P<0.05)。

表2 術(shù)后2組血壓及術(shù)后24 h尿量對比Tab.2 Comparison of Bp and 24 h urine amount after operation between two groups

SBP-收縮壓，systolic blood pressure；DBP-舒張壓，diastolic blood pressure*P<0.05，**P<0.01，與對照組比較，compared with control group

2.6 2組患者SCr比較 術(shù)前2組SCr差異無統(tǒng)計學(xué)意義。術(shù)后7d 2組SCr水平均有升高，但均在正常范圍，2組間SCr比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見圖4。

圖4 2組術(shù)前及術(shù)后7d SCr對比Fig.4 Comparison of SCr level of two groups at time points of before and after operation 7 days

3 討論

VHD患者病程一般較長，術(shù)前普遍存在心臟擴(kuò)大肥厚，心肌缺血缺氧等病理改變。心臟瓣膜手術(shù)中心肌缺血缺氧、缺血再灌注損傷等，進(jìn)一步加重瓣膜病患者的心肌損傷，主要表現(xiàn)為心臟復(fù)跳后心肌舒縮功能降低和心臟電活動異常。臨床證實(shí)，術(shù)后早期心肌保護(hù)對于術(shù)后心功能的改善和預(yù)后均非常重要。目前有很多藥物具有心肌保護(hù)作用，例如腺苷、磷酸肌酸、抑肽酶及烏司他丁等，本研究旨在探討新藥奈西立肽對心臟瓣膜病術(shù)后心肌保護(hù)的療效。

奈西立肽是重組人B型利鈉肽(BNP)，其在結(jié)構(gòu)上完全等同于人體的內(nèi)源性BNP。BNP可影響心血管、腎臟、神經(jīng)激素，具有廣泛的藥理作用：①可擴(kuò)張動脈和靜脈，降低心室充盈壓，降低心臟做功和降低氧消耗[7-8]；②可通過增加腎小球?yàn)V過率，直接促進(jìn)排鈉和抑制醛固酮的釋放來改變腎血流動力學(xué)[9]。目前奈西立肽主要用于急慢性心力衰竭的治療，對于心臟瓣膜病術(shù)后的心肌保護(hù)研究甚少。

Satyajit等[10]研究顯示，心臟瓣膜術(shù)后cTnI及CK-MB有明顯升高，本研究結(jié)果亦證實(shí)了這一點(diǎn)，說明心臟瓣膜手術(shù)對心肌有明顯損傷。本項研究顯示，2組患者在術(shù)后早期(24 h)cTnI及CK-MB差異無統(tǒng)計學(xué)意義。但在術(shù)后72 h，奈西立肽組與對照組的cTnI及CK-MB差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。Salzberg等[11]研究表明圍手術(shù)期使用奈西立肽是安全的，可能通過其對心肌的影響直接改善二尖瓣置換術(shù)后高風(fēng)險患者的早期結(jié)局；Lazar等[12]在急性冠狀動脈旁路移植術(shù)(CABG)的動物模型中證實(shí)奈西立肽可以明顯減輕實(shí)驗(yàn)豬的心肌損傷。Isaac 等[6]研究表明連續(xù)輸注BNP治療可改善犬左心室結(jié)構(gòu)和收縮功能，阻止缺血損傷后的收縮性心力衰竭進(jìn)展。本研究中，奈西立肽組術(shù)后7 d的LVEF較對照組明顯改善，亦證實(shí)了奈西立肽對心臟的保護(hù)作用。另外，本研究中，奈西立肽組的機(jī)械輔助通氣時間明顯短于對照組(P<0.05)，表明其有利于降低呼吸機(jī)相關(guān)肺炎并發(fā)癥的發(fā)生。2組患者的ICU停留時間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

心臟瓣膜術(shù)后的急性腎損傷(AKI)是一種較常見的術(shù)后并發(fā)癥，會顯著增加死亡率。外源性和內(nèi)源性毒素、代謝因素、缺血再灌注損傷、神經(jīng)激素活化、炎癥和氧化應(yīng)激等均可導(dǎo)致心臟術(shù)后AKI[13]。Mentzer等[14]研究顯示，在術(shù)后24 h內(nèi)，靜脈輸注BNP可顯著降低SCr的峰值，改善腎小球?yàn)V過率(GFR)，增加尿量。Chen等[15]研究顯示，輸注BNP可降低血漿胱抑素的水平，并改善肌酐清除率。Ejaz等[16]研究顯示，靜脈輸注BNP可降低AKI的發(fā)生率，但與對照組比較死亡率和腎臟替代治療發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究與上述結(jié)果一致，患者在最初24 h內(nèi)奈西立肽組尿量明顯多于對照組(P<0.05)，2組術(shù)后7 d的SCr差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與奈西立肽能增加心輸出量及抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)而改善腎血流動力學(xué)有關(guān)。術(shù)后2組均各有2例患者行腎臟替代治療。

奈西立肽主要的不良反應(yīng)為低血壓。Colucci等[3]研究表明靜脈輸注奈西立肽[(0.015～0.030)ug/(kg·min)]患者在6 h內(nèi)收縮壓(SBP)平均跌幅為4和9 mmhg，原因可能與全身血管阻力的減少相關(guān)，與反射性心動過速或血漿去甲腎上腺素水平無關(guān),這與本研究結(jié)果相一致。本研究中奈西立肽維持劑量為0.01 ug/(kg·min)，術(shù)后6、24、72 h奈西立肽組的SBP及DBP均明顯低于對照組(P<0.01)，平均跌幅在10 mmHg以內(nèi)，故而臨床上使用奈西立肽劑量較小，不會引起大的血壓波動，亦不會有嚴(yán)重的低血壓發(fā)生。

綜上所述，本項研究表明，靜脈持續(xù)輸注奈西立肽可減輕心臟瓣膜術(shù)后患者的心肌損傷程度，改善心室功能，縮短機(jī)械輔助通氣時間，且不會加重患者的腎臟功能，無嚴(yán)重低血壓發(fā)生。

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(編校：吳茜)

Clinical value of early application of nesiritide after cardiac valve surgery

ZENG Juan1,YU Tao2,LEE John Yang1,HOU Xiao-lin3,LIU Rong-an4,ZENG Qing-hua1Δ

(1.Center of General Practice, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 2.Division of Cardiac Surgery, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 3.Practical Journal of Clinical Medicine, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China; 4.Intensive Care Unit, Sichuan Academy of Medical Sciences & Sichuan Provincial People’s Hospital, Chengdu 610072, China)

ObjectiveTo identify the protective effects of early application of nesiritide on myocardial injury and cardiac function after cardiac valve surgery.Metheds78 patients with cardiac valve surgery in the hospital from November 2013 to February 2015 were randomly divided into nesiritide group(n=38) and control group(n=40).Nesiritide group received the routine treatment plus 24-72 hour treatment of nesiritide [0.01 ug/(kg·min)], and control group received only the routine treatment.Observation index:①Cardiac troponin (cTnI) and MB isoenzyme of creatine kinase (CK-MB): venous blood was tested before and after operation 0h, 24 h and 72 h;②Serum creatinine (SCr): venous blood was tested before and after surgery 7 days;③Left ventricular ejection fraction (LVEF): echocardiography was done before and after operation 7 days;④ICU residence time and mechanical ventilation time.ResultsThere was no significant difference between two groups in cTnI and CK-MB at 24 hour after operation.However, at 72 hour after operation, cTnI in nesiritide group was(5.10±2.03)ng/mL, lower than that in control group[(8.94±3.35)ng/mL,P<0.05]; CK-MB in nesiritide group was (23.24±14.67U/L), lower than that in control group[(36.27±12.18)U/L,P<0.05].There was no significant difference in SCr level between two groups after operation.At 7 day after operation, LVEF improved significantly in nesiritide group[(60.47±8.60)%] comparing with control group [(54.60±10.92)%] (P<0.05).There was no significant difference between the groups in ICU residence time.However, the mechanical ventilation time was significantly shorter in nesiritide group[(3.14±1.95)d] comparing with control group[(4.29±2.25)d](P<0.05).ConclusionEarly application of nesiritide could alleviate myocardial injury and improve cardiac function after cardiac valve surgery.

nesiritide; cardiac valve surgery; troponin; creatine kinase

曾娟，女，碩士在讀，主治醫(yī)師，研究方向：冠脈鈣化，E-mail：zengjuan_009@163.com；曾慶華，通訊作者，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：冠脈鈣化，E-mail：qkzxh@sina.com。

R542

A

1005-1678(2015)09-0057-04