乙型肝炎肝靶向新藥
——帕拉德福韋

閆薈羽，曲曉宇，王紅玉，張四喜

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥品管理部，吉林 長春 130021)

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乙型肝炎肝靶向新藥
——帕拉德福韋

閆薈羽，曲曉宇，王紅玉，張四喜Δ

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院 藥品管理部，吉林 長春 130021)

目的 對乙型肝炎肝靶向新藥帕拉德福韋的藥理作用機制、藥動學(xué)、臨床研究進展及前景等進行綜述。方法 通過檢索國內(nèi)外文獻數(shù)據(jù)庫Web of Science 、Elsevier ScienceDirect、Springer Link、Wiley Online Library、Pubmed、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文期刊全文數(shù)據(jù)庫等系統(tǒng)，對帕拉德福韋的研究進行總結(jié)。結(jié)果 帕拉德福韋(pradefovir,PDV)是一種肝靶向性阿德福韋(PEMA)的前體藥物?？诜昭杆?，在肝藥酶CYP 3A4作用下可迅速轉(zhuǎn)化為阿德福韋。與阿德福韋酯相比，具有較小的腎毒性以及較大的肝靶向作用。結(jié)論 帕拉德福韋具有良好的安全性及有效性，尚未發(fā)現(xiàn)其耐藥性。在美國PDV已獲得FDA的III期臨床批件，目前在國內(nèi)已進入Ⅰ期臨床試驗研究，未來將具有很好的臨床應(yīng)用前景。

帕拉德福韋；乙型肝炎；靶向

乙型肝炎病毒(hepatitis B Virus,HBV) 感染呈全球性分布，估計影響全球近4 億人。高達40% 的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB) 患者可能因之出現(xiàn)肝硬化、肝細(xì)胞癌等并發(fā)癥[1]；每年約有100 萬人死于HBV 感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞性肝癌(hepatocellular carcinama，HCC)[2-3]。我國慢性乙型肝炎患者約為2000萬人，是我國肝硬化和HCC的主要病因，對人民健康危害極大[4]。

目前用于治療CHB 的抗病毒藥物有干擾素( 包括普通干擾素和聚乙二醇干擾素) 和口服核苷( 酸) 類似物( NAs) 兩類[5]。前者因存在顯著的副作用和需要通過注射方式給藥等弊端，不易為患者所接受[6-7]。

核苷(酸) 類似物(nucleos(t)ide analogues，NAs)迄今已成為治療CHB的主要藥物，然而從第一個NAs問世至今的十余年來人們一直對其干擾人類細(xì)胞核和線粒體DNA 聚合酶( 線粒體DNA) 的擔(dān)心沒有停止過[6-9]。

目前治療CHB的一線藥物阿德福韋酯是PMEA酯酶激活的前體藥物，然而由于其腎臟毒性，每日劑量為10 mg，低于其最佳有效劑量。帕拉德福韋(pradefovir，PDV)的出現(xiàn)，可避免阿德福韋酯的一些臨床應(yīng)用缺陷。

1 作用機制

帕拉德福韋是由Gilead Sciences公司上市的與抗阿德福韋酯產(chǎn)生的具同樣活性的代謝物PMEA的一種前藥，在美國完成的一項Ⅱ期臨床研究顯示，其具強效抗乙肝活性。大鼠分別口服給予30 mg/kg帕拉德福韋和阿德福韋酯(14C標(biāo)記)，結(jié)果顯示，肝臟放射性帕拉德福韋是阿德福韋酯的十五倍，腎臟放射性是阿德福韋酯的1/3[10]。

PDV的化學(xué)名稱：(+)-順-9-{2-[4-[(S)-(3-氯苯基)-2-氧-1，3，2-二氧磷雜六環(huán)-2-亞甲基]-1-乙基}腺嘌呤，結(jié)構(gòu)式見圖1。

圖1 帕拉德福韋化學(xué)結(jié)構(gòu)式Fig.1 The chemical structural formula of PDV

PDV是阿德福韋的前體藥物，在肝臟經(jīng)過肝藥酶CYP3A4作用下轉(zhuǎn)化為PEMA；該藥通過增加肝組織藥物劑量、減少腎臟阿德福韋酯的劑量，可避免阿德福韋酯所致的腎損害，從而起到降低腎毒性的作用[11]。

一項包含有1A、1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4、3A5等亞型的CYPs催化PDV轉(zhuǎn)化為PMEA的試驗，結(jié)果表明，只有CYP3A4有顯著的活性可將PDV轉(zhuǎn)化為PMEA。添加酮康唑(CYP3A4抑制劑)后可極大地抑制了PDV轉(zhuǎn)化為PMEA，分別加入酮康唑0.05、0.1、0.2、0.5和2 μM后，抑制程度分別為80%、90%、96%、98%和99%，從而證明CYP3A4是PDV轉(zhuǎn)化為PMEA的主要酶系。另一項試驗，門靜脈插管大鼠和猴單劑量經(jīng)口給予PDV(30 mg/kg)，服藥后早期門靜脈血漿中并未測得ADV，提示腸道中CYP3A4并不參與介導(dǎo)PDV轉(zhuǎn)化為PEMA。PDV在門靜脈和全身循環(huán)系統(tǒng)中的含量比均較高，進一步證明了該藥優(yōu)良的肝臟靶向性。

因此，PDV主要在肝臟CYP3A4酶作用下轉(zhuǎn)化為PEMA，大鼠腸道中的CYP3A4酶對PDV轉(zhuǎn)化為PEMA幾乎不起作用，然而大鼠腸道CYP3A4不起顯著作用并不能代表人腸道CYP3A4的作用[12]，尚無人體的相關(guān)數(shù)據(jù)。

作為CYP3A4 激活的PMEA前體藥物，體內(nèi)PDV經(jīng)可快速吸收并轉(zhuǎn)化為PMEA，并具有極好的肝靶向性和安全性。與阿德福韋酯相比，具有更強的藥理活性、耐受性和較小的腎臟毒性。

2 藥物代謝動力學(xué)

一項入組23名男性健康受試者的試驗中，分別口服給予帕拉德福韋 10、30、60 mg和安慰劑。不同劑量的耐受性均比較好。給藥后，帕拉德福韋的Cmax約為1.0～1.2 h，提示藥物吸收迅速；PMEA的Cmax約為1.2～1.5 h，提示藥物能夠迅速轉(zhuǎn)化；此后血漿藥物濃度隨著時間的延長而下降，帕拉德福韋T1/2約為10 h；帕拉德福韋 Tmax分別為(1.2±0.4)、(1.0±0.0)和(1.0±0.0)h。隨著劑量從10、30增加到60 mg，血漿Cmax，AUC0-96和AUC0-∞也增加，Cmax分別為(8.32±1.90)、(36.4±11.3)和(82.9±31.1)ng/mL；AUC0-96分別為(34.3±3.4)、(94.7±28.3)、和(170±48)ng·h/mL；AUC0-∞分別為(23.8±1.2)、(100±30)和(161±23.0)ng·h/mL。食物對帕拉德福韋的吸收無顯著影響，攝食組和空腹組的相關(guān)參數(shù)分別為，Cmax(40.8±15.4)和(36.4±11.3)ng/mL，Tmax為(1.3±0.5)和(1.0±0.0) h，AUC0-96為(105±26)和(94.7±28.3)ng·h/mL ，AUC0-∞為(113±32)和(100±30)ng·h/mL，T1/2分別為(15.5±3.0)和(10.1±2.9) h；然而藥物與食物同服可顯著降低PMEA的轉(zhuǎn)化率[10]。

帕拉德福韋在人肝微粒體內(nèi)轉(zhuǎn)化為PMEA的速度取決于底物的濃度，低濃度時(0～50 μM)帕拉德福韋轉(zhuǎn)化為PMEA的速率與濃度成正比，接近一級速率方程。當(dāng)濃度超過160 μM時，轉(zhuǎn)化速率達到飽和，遵循Michaelis-Menten方程，米氏常數(shù)Km為60 μM，最大代謝速率為每毫克蛋白228 pmol/min，固有清除率約為359 mL/min，在人體內(nèi)約不到60%的PDV可轉(zhuǎn)化為PEMA[12]。

口服給藥后，生物利用度約42%，帕拉德福韋吸收迅速，Tmax約為1h，肝臟內(nèi)在細(xì)胞色素P450 3A4酶的作用下，迅速轉(zhuǎn)化為活性代謝物PMEA，即阿德福韋。帕拉德福韋是CYP3A4一個很好的底物，它既不誘導(dǎo)、又不抑制CYP3A4酶，表明PDV與其他藥物聯(lián)用，不影響其他藥物的在體內(nèi)的代謝。因在肝內(nèi)被轉(zhuǎn)化為活性形式，所以局部的藥物濃度高，全身暴露量較少，因阿德福韋引起的劑量限制性的腎毒性因而減小。

3 臨床研究

一項由244例HBV感染患者參與的多中心、隨機對照試驗。試驗組包括5個治療組：帕拉德福韋 5、10、20和30 mg組以及adefovir dipivoxil 10 mg/day組。治療持續(xù)48周。結(jié)果顯示，和adefovir dipivoxil相比，帕拉德福韋組患者HBV DNA水平降低更為顯著，分別給予10、20和30 mg的PDV抗HBV活性均比10 mg ADV強[13]。

另一項由242例亞洲代償性HBV感染患者組成的臨床試驗研究，所有患者HBV DNA病毒載量≥5×105copy/mL。47～55例患者隨機分配到PDV各劑量組(5、10、20、30 mg每天)和ADV(10 mg)，持續(xù)給藥24周。結(jié)果顯示，PDV可迅速吸收并轉(zhuǎn)化為PMEA。在12周和24周，PDV和PMEA的Cmax和AUC隨著劑量的增加而增加。30 mg的PDV轉(zhuǎn)化為PMEA的AUC約為10 mg ADV的75%。24周時，10 mg ADV，血清HBV DNA水平降低中值為3.66 log10copy/mL，5、10、20、30 mg PDV，血清HBV DNA水平降低中值分別為3.32、4.31、4.32、5.07 log10copy/mL，PK/PD分析提示30 mg PDV可達到98%的Emax[14]。

我國西安新通藥物研究有限公司研制的肝靶向化學(xué)1.1類新藥甲磺酸帕拉德福韋于2013年獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)，正式在我國進入臨床研究，在美國PDV已獲得FDA的Ⅲ期臨床批件[15-16]。

4 安全性和耐藥性

大鼠和猴分別經(jīng)口給予PDV 30和60 mg/kg，28 d內(nèi)均未發(fā)生明顯的安全性不良事件，30 mg/kg的劑量是安全的，可接受的安全劑量最高達60 mg/kg，但在100 mg/kg或更高劑量下觀察到腎毒性[12,17]。分別給大鼠口服30 mg/kg PDV和ADV，3 h后分別摘取肝和腎測量14C放射性，結(jié)果藥物濃度在肝臟中PDV是ADV的3陪，腎臟中PDV是ADV的1/3[18]；另一項研究結(jié)果顯示肝臟中PDV是ADV的15陪，腎臟中PDV是ADV的1/3；毒性研究提示[17]。與ADV比較，PDV具有更高的安全性和耐受性[19]。。

在40例美國和加拿大的慢性HBV感染患者中進行的一項安慰劑對照、劑量遞增研究考察了PDV(5、10、30、60 mg/d，口服，持續(xù)28 d)的安全性、耐受性和藥動學(xué)，結(jié)果顯示，該藥最高劑量組常見不良反應(yīng)是腹瀉、消化不良、鼻咽炎、上呼吸道感染以及頭痛，大多數(shù)不良反應(yīng)較輕微，且其發(fā)生率與安慰劑組相似，常見不良反應(yīng)是頭痛[14,20]。

5 展望

帕拉德福韋主要在肝臟經(jīng)CYP3A4轉(zhuǎn)化為PEMA，該藥品肝靶向性強，腎臟毒性和耐藥均明顯低于同類治療藥品；初步研究表明，對乙肝的療效好、副作用低、治療成本低。該靶向藥品核心制備技術(shù)已在美國、德國、歐盟、英國、法國、中國等13個國家獲得專利授權(quán)[15-16]。目前在美國已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，在我國已取得臨床批件，正在進行Ⅰ期臨床試驗，并在多個國家取得專利授權(quán)，相信不久的將來，該藥能為HBV感染的患者帶來福音。

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(編校：王儼儼)

Pradefovir: a new drug that targets to the liver for treatment of hepatitis B

YAN Hui-yu, QU Xiao-yu, WANG Hong-yu, ZHANG Si-xiΔ

(Department of Pharmacy, The First Hospital of Jilin University, Changchun 130021, China)

ObjectiveTo review pharmacological mechanism, pharmacokinetics, clinical research progress and prospects of pradefovir, a liver targeted medicine for hepatitis B.MethodsThe studies of pradefovir were summarized by searching literature databases of Web of Science,Elsevier ScienceDirect,Springer Link,Wiley Online Library, Pubmed, CNKI, Wanfang and VIP datebase.ResultsPradefovir is a prodrug that targets to the liver, which absorbs rapidly by oral administration. Pradefovir could be quickly converted to adefovir with hepatic drug metabolizing enzyme CYP3A4. Compared with adefovir dipivoxil, it has shown smaller nephrotoxicity and larger liver targeting.ConclusionPradefovir has shown favorable safety and effectiveness in the clinical study and has no durg resistance to be found. The approval Ⅲ clinical trial has been acquired of pradefovir in USA and has enteredⅠ clinical trial currently in our country, which has good prospects for clinical application in future.

pradefovir; hepatitis B; target

閆薈羽，女，碩士，主管藥師，研究方向：藥事管理和臨床合理用藥研究，E-mail:419351036@qq.com；張四喜，通信作者，男，碩士，主管藥師，研究方向：藥物緩控釋制劑和臨床合理用藥研究，E-mail：zhsixi@163.com。

R575.1

A

1005-1678(2015)12-0186-03