不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤誘導(dǎo)絕經(jīng)的臨床效果觀察

潘振球，范麗英，金亞蓓

(1.淳安縣第一人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 淳安 311700；2.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 杭州 311000)

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不同劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤誘導(dǎo)絕經(jīng)的臨床效果觀察

潘振球1Δ，范麗英1，金亞蓓2

(1.淳安縣第一人民醫(yī)院 藥劑科，浙江 淳安 311700；2.杭州市紅十字會(huì)醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 杭州 311000)

目的 分析不同劑量米非司酮在圍絕經(jīng)期子宮肌瘤誘導(dǎo)絕經(jīng)中的應(yīng)用效果，并探討臨床應(yīng)用米非司酮的有效劑量。方法 將141例圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者隨機(jī)分為甲組、乙組與丙組,每組各47例，3組患者均給予米非司酮，甲組患者給予劑量為12.5 mg/d，乙組患者給予10.0 mg/d，丙組患者給予5.0 mg/d，3組患者均持續(xù)治療3個(gè)月。分別觀察治療后患者的子宮體積與肌瘤體積，同時(shí)記錄治療后6個(gè)月的誘導(dǎo)絕經(jīng)狀況。結(jié)果 3組患者治療后的子宮體積與肌瘤體積均顯著好于治療前(P<0.05)，且甲組治療后子宮與肌瘤體積改善程度優(yōu)于乙組與丙組(P<0.05)；甲組患者治療后誘導(dǎo)絕經(jīng)成功率為89.4%，月經(jīng)復(fù)潮發(fā)生率為6.4%，陰道出血發(fā)生率為2.1%，均顯著好于其他2組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0167)。結(jié)論 不同劑量口服治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤均具有顯著療效，但采用12.5 mg/d劑量治療可有效提升誘導(dǎo)絕經(jīng)成功率，可作為臨床治療最佳劑量。

米非司酮；劑量；圍絕經(jīng)期；子宮肌瘤；誘導(dǎo)絕經(jīng)

圍絕經(jīng)期是指卵巢功能開(kāi)始衰退至絕經(jīng)后1年內(nèi)的時(shí)期，是每個(gè)女性都必須經(jīng)歷的一個(gè)正常的生命階段[1]，由于該時(shí)期女性生理狀態(tài)與雌孕激素水平均會(huì)發(fā)生明顯變化，進(jìn)而極易發(fā)生生殖系統(tǒng)病變。子宮肌瘤是女性生殖器官中最常見(jiàn)的良性腫瘤，主要集中于30～50歲，以40～50歲最多見(jiàn)[2]，在圍絕經(jīng)期婦女中的發(fā)病率為70%～80%[3]。疾病發(fā)生后主要伴隨月經(jīng)異常、排尿困難以及下腹包塊等臨床癥狀，但多數(shù)患者均因缺乏典型癥狀而延誤早期治療，存在一定的臨床風(fēng)險(xiǎn)程度[4]。臨床針對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者常采用米非司酮開(kāi)展治療[5]，為進(jìn)一步探討其臨床用藥的最佳劑量，本研究采用3種不同劑量觀察患者的預(yù)后情況，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取淳安縣第一人民醫(yī)院藥劑科2012年6月～2014年6月收治的圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者141例，隨機(jī)分為甲組、丙組與乙組，每組各47例。甲組患者平均年齡(47.3±3.5)歲，平均病程(1.3±0.7)年；乙組患者平均年齡(48.1±3.7)歲，平均病程(1.4±0.4)年；丙組患者平均年齡(47.9±3.3)歲，平均病程(1.3±0.6)年，其一般資料組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有病例均伴隨月經(jīng)量增加與下腹部脹痛等表現(xiàn)，入院時(shí)經(jīng)體查、B超與病理等檢查獲得確診。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①經(jīng)檢查診斷為子宮肌瘤，且未伴隨局部惡性病變；②近6個(gè)月無(wú)激素類(lèi)藥物應(yīng)用史；③無(wú)合并肝腎功能不全、心腦血管病變與血液系統(tǒng)疾病者；④無(wú)相關(guān)用藥過(guò)敏史。本研究方案經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且治療前所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：3組患者均給予米非司酮(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，批號(hào)：2012061730)，甲組、乙組與丙組患者應(yīng)用劑量分別為12.5 mg/d(3次/天，均口服飯前給藥，劑量分別為4、4、4.5 mg)、10.0 mg/d(3次/天，均口服飯前給藥，劑量分別為3、3、4 mg)及5.0 mg/d(3次/天，均口服飯前給藥，劑量分別為1.5、1.5、2 mg)。所有病例均自月經(jīng)來(lái)潮首日開(kāi)展治療，持續(xù)用藥時(shí)間均為3個(gè)月，治療過(guò)程中定期開(kāi)展B超復(fù)查，及時(shí)觀察臨床治療效果與藥物不良反應(yīng)。

1.2.2 觀察指標(biāo)：分別采用B超檢測(cè)3組患者治療前后的子宮體積與肌瘤體積，存在多發(fā)肌瘤者則選擇最大體積；觀察治療后6個(gè)月內(nèi)患者月經(jīng)表現(xiàn)，主要包括成功絕經(jīng)、月經(jīng)復(fù)潮以及陰道出血；并統(tǒng)計(jì)用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1 組間治療前后子宮體積與肌瘤體積比較 3組患者治療后的子宮體積與腫瘤體積均顯著低于治療前(P<0.05)，甲組治療后子宮體積與肌瘤體積改善程度優(yōu)于乙組與丙組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

Tab.1 Comparison of the volume of uterine vdume and leiomyoma volume among

組別例數(shù)子宮體積治療前治療后肌瘤體積治療前治療后甲組47192.4±48.7104.3±14.9#44.3±20.725.1±3.5#乙組47202.6±51.2123.8±13.6#*41.7±19.826.4±4.6#*丙組47198.7±54.9131.9±14.1#*40.4±21.128.9±6.3#*F0.46646.8470.4397.195

#P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment ；*P<0.05，與甲組治療后比較，compared with group A post-treatment

2.2 3組間治療后誘導(dǎo)絕經(jīng)效果比較 甲組患者中成功誘導(dǎo)絕經(jīng)率89.4%(42/47)，月經(jīng)復(fù)潮率6.4%(3/47)，陰道出血率2.1%(1/47)，均顯著優(yōu)于其他2組患者(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 3組間治療后誘導(dǎo)絕經(jīng)效果比較(n)Tab.2 Comparison of induced menopause effect among three groups post-treatment(n)

*P<0.05，與甲組比較，compared with group A

2.3 3組間用藥不良反應(yīng)比較 3組不良反應(yīng)發(fā)生分別為甲組12例，乙組11例、丙組10例，3組患者應(yīng)用藥物后的不良反應(yīng)發(fā)生率比較均未有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(甲乙比較χ2=0.058，甲丙比較χ2=0.237，乙丙比較χ2=0.061)。

3 討論

子宮肌瘤是臨床常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)良性病變，多項(xiàng)研究均指出疾病的發(fā)生與患者年齡存在密切相關(guān)性，而圍絕經(jīng)期女性已成為子宮肌瘤的高發(fā)群體[6]。圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者通常均具有腫瘤多發(fā)且體積偏大等特征，以往臨床治療中多采用子宮肌瘤切除術(shù)與輸卵管切除術(shù)等外科治療方式，但因術(shù)中損傷偏大以及引發(fā)陰道出血、生殖系統(tǒng)感染等并發(fā)癥，使得臨床治療效果受到嚴(yán)重抑制[7]。伴隨微創(chuàng)醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，微創(chuàng)子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)與射頻消融術(shù)等方式逐漸應(yīng)用于臨床治療中，雖能顯著緩解開(kāi)放式手術(shù)的損傷程度，但因其操作難度大、所需費(fèi)用高，使得基層醫(yī)院并無(wú)法廣泛推廣應(yīng)用。同時(shí)，微創(chuàng)手術(shù)治療更適宜應(yīng)用在癥狀較為嚴(yán)重的子宮肌瘤患者中，而部分圍絕經(jīng)期病患癥狀表現(xiàn)相對(duì)較輕，也是其治療推廣受到影響。子宮肌瘤患者臨床發(fā)病機(jī)制尚無(wú)準(zhǔn)確定論，但既往研究已證實(shí)病變組織中雌激素受體與雌二醇水平會(huì)顯著升高，在疾病發(fā)生與進(jìn)展過(guò)程中雌激素均起到密切影響作用[8]。圍絕經(jīng)期女性機(jī)體激素水平會(huì)發(fā)生明顯變化，完全絕經(jīng)后伴隨雌激素水平急劇下降可有效阻滯肌瘤組織生長(zhǎng)，部分患者甚至可獲得肌瘤萎縮等表現(xiàn)。進(jìn)而針對(duì)圍絕經(jīng)期發(fā)病患者采用誘導(dǎo)絕經(jīng)方式治療不但能夠促進(jìn)肌瘤體積減小，也可獲得無(wú)創(chuàng)、經(jīng)濟(jì)的臨床效果。

米非司酮主要為拮抗雌激素類(lèi)固醇藥物，主要作用在人體下丘腦-垂體-性腺軸中，不僅能抑制動(dòng)脈血流，緩解子宮肌瘤進(jìn)一步增長(zhǎng)，也能通過(guò)激素調(diào)節(jié)作用來(lái)發(fā)揮藥物性閉經(jīng)作用[9]。在成功誘導(dǎo)絕經(jīng)后降低子宮瘤體內(nèi)供血狀況，減輕因盆腔充血所致腹部墜痛等癥狀；而在孕酮受體阻斷后良好緩解病變組織繼續(xù)生長(zhǎng)，最終發(fā)揮有效治愈作用。雖然米非司酮在子宮肌瘤治療中已獲得大量認(rèn)可，但誘導(dǎo)絕經(jīng)與臨床治療中的最合理劑量仍缺乏準(zhǔn)確定論，本研究中針對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者分別采用了12.5、10.0及5.0 mg/d 3種不同劑量，旨在通過(guò)預(yù)后情況評(píng)估分析臨床治療最有效劑量。3種不同劑量治療后，患者子宮體積與肌瘤體積均顯著減小(P<0.05)，但治療后3組病例的子宮與肌瘤體積比較并無(wú)顯著差異，表現(xiàn)不同劑量米非司酮治療該疾病患者均可獲得良好效果。同時(shí)，3組患者經(jīng)用藥治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率比較并無(wú)明顯差異，表現(xiàn)不同劑量藥物治療的不良反應(yīng)發(fā)生幾率也基本相當(dāng)。提示針對(duì)圍絕經(jīng)期子宮肌瘤患者采用12.5、10.0及5.0 mg/d 3種劑量的米非司酮治療，均可發(fā)揮良好的有效性與安全性。但甲組患者治后成功誘導(dǎo)絕經(jīng)共42例(89.4%)，月經(jīng)復(fù)潮3例(6.4%)，陰道出血1例(2.1%)，與其他2種劑量治療患者相比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，進(jìn)一步表現(xiàn)米非司酮應(yīng)用劑量為12.5 mg/d時(shí)可發(fā)揮更好的誘導(dǎo)絕經(jīng)作用。部分研究學(xué)者認(rèn)為小劑量米非司酮治療子宮肌瘤的安全性更佳，通過(guò)聯(lián)合應(yīng)用中藥還可提升治療效果[10-12]。但本研究認(rèn)為12.5 mg/d劑量對(duì)雌激素的抑制作用更顯著，且維持激素水平的時(shí)間更長(zhǎng)，進(jìn)而其誘導(dǎo)絕經(jīng)效果最為滿(mǎn)意。

綜上所述，不同劑量口服米非司酮治療圍絕經(jīng)期子宮肌瘤均具有顯著療效，但采用12.5 mg/d劑量治療可有效提升誘導(dǎo)絕經(jīng)成功率，可作為臨床治療最佳劑量。

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(編校：王冬梅)

Clinical observation of treatment for menopause induced by perimenopausal uterine leiomyoma with different dose of mifepristone

PAN Zhen-qiu1Δ, FAN Li-ying1, JIN Ya-bei2

(1.Department of Parmacy, Chunan County People’s Hospital, Chun’an 311700, China; 2. Department of Obstetrics and Gynecology Hangzhou Red Cross Hospital, Hangzhou 311000, China)

ObjectiveTo analyze the different doses of mifepristone in treatment of menopause induced by perimenopausal uterine leiomyoma, and to explore the clinical application of the effective dose of mifepristone. Methods141 cases with perimenopausal uterine leiomyoma were divided into group A, group B and group C randomly, 47 cases in each group. Three group of patients were given mifepristone. Group A were treated with dose of 12.5 mg/d, group B was treated with 10.0 mg/d, group C was given with 5.0 mg/d. Three groups of patients continued treatment for three months. Uterine volume and leiomyoma volume were observed after treatment, and recorded status of induced menopausal after six months. ResultsThree groups with uterine volume and leiomyoma volume post-treatment were significantly less than pre-treatment (P<0.05); induction of menopause success rate of group A was 89.4%, menstruation incidence was 6.4%, vaginal bleeding was 2.1%, which was significantly better than the other two groups (P<0.05) . ConclusionDifferent doses of mifepristone orally in treatment of perimenopausal uterine leiomyoma has a significant effect, but with 12.5mg/d induced menopause can effectively enhance the success rate, it could be used as the optimal dose of clinical treatment.

mifepristone; dose; perimenopause; uterine leiomyoma; induced menopause

浙江省科技項(xiàng)目(09001384)

潘振球，通信作者，男，本科，副主任藥師，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)，E-mail:pzq7895123@sina.com。

R711.74

A

1005-1678(2015)12-0079-03