吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者ER、MMP-9及雌激素影響研究

曲靚靚，王晶，王芳

(1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧省錦州市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 錦州 121000；3.遼河石油勘探局康復(fù)醫(yī)院 康復(fù)一科，遼寧 葫蘆島 125100)

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吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者ER、MMP-9及雌激素影響研究

曲靚靚1Δ，王晶2，王芳3

(1.遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院 腫瘤科，遼寧 錦州 121000；2.遼寧省錦州市中心醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 錦州 121000；3.遼河石油勘探局康復(fù)醫(yī)院 康復(fù)一科，遼寧 葫蘆島 125100)

目的 探究吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者雌激素受體(estrogen receptor，ER)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP)及雌激素影響。方法 收集遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院腫瘤科收治的乳腺癌患者93例，根據(jù)隨機(jī)對(duì)照表分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。2組患者均實(shí)施乳腺癌手術(shù)，術(shù)后對(duì)照組采用順鉑化療方案，第一天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，21 d為1個(gè)療程，連續(xù)用藥6個(gè)療程；試驗(yàn)組采用順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，第1天和第8天靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱，第3～5天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，每28天為1個(gè)周期，連續(xù)用藥2周期，治療結(jié)束后對(duì)比分析2組臨床療效及雌激素受體(estrogen receptor，ER)、MMP-9、雌激素水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 與治療前比較，治療后2組患者血清ER、MMP-9、雌酮(estrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2)水平降低(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平升高(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，試驗(yàn)組患者的血清ER、MMP-9、E1、E2水平較低(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平較高(P<0.05)；試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%，對(duì)照組為15.22%，2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者療效顯著，可改善臨床癥狀，并能顯著降低患者血清ER、MMP-9、E1、E2水平、提高FSH、LH水平。

吉西他濱；順鉑；Ⅲ期乳腺癌患者；ER；MMP-9；雌激素

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,好發(fā)于40～60歲的女性[1]，發(fā)病機(jī)制為乳腺上皮細(xì)胞在多種致癌因子作用下，發(fā)生基因突變，致使細(xì)胞增生失控，乳房腺上皮細(xì)胞的多種致癌因子誘導(dǎo)基因突變[2]，無限增殖的癌細(xì)胞侵蝕正常組織，破壞乳房結(jié)構(gòu)，患者出現(xiàn)乳腺腫塊、乳腺疼痛、乳頭溢液等主要癥狀。Ⅲ期乳腺癌患者癌腫增多超過5 cm，周圍存在廣泛粘連，免疫治療是繼傳統(tǒng)化療、放療、內(nèi)分泌治療等非手術(shù)治療之后的乳腺癌重要治療方法[3]，但大部分Ⅲ期乳腺癌患者仍出現(xiàn)復(fù)發(fā)以及轉(zhuǎn)移，需要進(jìn)行化療、放療和手術(shù)等二次治療，令患者痛苦難忍。有研究顯示[4]，吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌療效較好，本研究選取93例Ⅲ期乳腺癌患者，探討吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者ER、MMP-9及雌激素影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年11月～2015年8月腫瘤科收治的乳腺癌患者93例，均為女性患者，按國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)TNM臨床分期均屬于Ⅲ期，年齡23～45歲，平均年齡(33.74±3.76)歲，其中38例導(dǎo)管癌，35例浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，11例浸潤(rùn)性小葉癌，9例未分化癌。采用隨機(jī)數(shù)字分配法，隨機(jī)分配為試驗(yàn)組與對(duì)照組，其中試驗(yàn)組47例，年齡26～45歲，平均年齡(34.85±4.22)歲；對(duì)照組46例，年齡23～41歲，平均年齡(33.58±3.85)歲，2組患者年齡、體重、病程、病理類型以及病情等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理協(xié)會(huì)批準(zhǔn)，全程跟蹤隨訪。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷符合《中國(guó)進(jìn)展期乳腺癌共識(shí)指南》[5]中Ⅲ期乳腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)具備以下臨床特點(diǎn)：乳房?jī)?nèi)腫塊Ⅲ度硬度、乳腺疼痛、乳頭溢液、乳頭改變、皮膚改變、腋窩淋巴結(jié)腫大等癥狀；②X線檢查顯示腫塊、結(jié)節(jié)病變、鈣化影以及皮膚增厚征群，導(dǎo)管影改變，超聲顯像檢查顯示癌腫向周圍侵潤(rùn)形成回聲帶，皮膚增厚或凹陷；③CT檢查、腫瘤標(biāo)志物、組織活檢等實(shí)驗(yàn)室檢查均確診為乳腺癌Ⅲ期；④患者自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①藥物過敏史，接受免疫抑制劑治療的患者，乙肝、艾滋病等嚴(yán)重傳染性疾病患者；②嚴(yán)重呼吸循環(huán)系統(tǒng)、慢性消化系統(tǒng)疾病以及嚴(yán)重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭；③惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均實(shí)施乳腺癌手術(shù)，根據(jù)患者病情選擇手術(shù)方式，術(shù)前維持麻醉，術(shù)中心率、血壓、動(dòng)脈血氧飽和度等均保持正常范圍，呼氣末二氧化碳分壓維持在30～35 mmHg。術(shù)中1 h進(jìn)行清掃腋窩淋巴結(jié)，手術(shù)縫合皮膚停止用藥，術(shù)后給予肌松拮抗劑，誘導(dǎo)患者恢復(fù)意識(shí)和自主呼吸，拔除氣管插管。術(shù)后對(duì)照組采用順鉑(云南生物谷藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20043888)化療方案，第一天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，21 d為1個(gè)療程，連續(xù)用藥6個(gè)療程。試驗(yàn)組應(yīng)用順鉑聯(lián)合吉西他濱化療，第1天和第8天靜脈滴注1000 mg/m2吉西他濱，第3～5天靜脈滴注順鉑90 mg/m2，每28天為1周期，連續(xù)用藥2周期，化療前給予地塞米松和5羥色胺受體阻斷劑預(yù)防消化道反應(yīng)。

1.2.2 觀察指標(biāo)

① 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)世界衛(wèi)生組織推薦《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[6]，療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)如下，治療結(jié)束后病灶完全消失，乳腺疼痛、乳頭溢液、皮膚凹陷、腋窩淋巴結(jié)腫大等臨床癥狀和體征完全消失為顯效；最大徑之和縮小≥30%，臨床癥狀和體征明顯改善為有效；頭顱CT或MRI發(fā)現(xiàn)新病灶，臨床癥狀和體征無改善或加重，最大徑之和縮小不足30%或增大為無效。記錄并分析總有效率，總有效率=[(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組患者例數(shù)]×100%。

② 2組患者ER、MMP-9、雌激素水平檢測(cè)：于患者治療前后采取空腹外周靜脈血3 mL，置于無菌無抗凝管內(nèi)，靜置30 min，3000 r/min離心15 min，取上清液，收集其血清標(biāo)本于-70 ℃冰柜內(nèi)冷凍保存。實(shí)驗(yàn)時(shí)，取出并進(jìn)行解凍，采用日本日立7170全自動(dòng)生化儀，實(shí)施ELISA法檢測(cè)雌激素受體(estrogen receptor，ER)水平，實(shí)施雙抗體夾心(ELISA)法檢測(cè)患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平，實(shí)施放射免疫檢測(cè)技術(shù)(ELISA)法檢測(cè)患者血清雌酮(estrone，E1)、雌二醇(estradiol，E2)、促卵泡生成素(follicle stimulating hormone ，F(xiàn)SH)與促黃體生成素(luteinizing hormone，LH)水平。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后療效比較 與對(duì)照組治療后相比，試驗(yàn)組臨床總有效率較高(χ2=4.18，P<0.05)。見表1。

表1 2組患者治療后療效比較[n(%)]Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups post-treatment[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者血清ER、MMP-9水平比較 治療前2組患者血清ER、MMP-9水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組血清ER、MMP-9水平下降(P<0.05)；與對(duì)照組治療后比較，試驗(yàn)組血清ER、MMP-9水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后血清ER、MMP-9水平比較Tab.2 Comparison of ER, MMP-9 between two groups pre- and post-treatment ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 雌激素水平比較 治療前2組患者血清E1、E2、FSH、LH水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后2組血清E1、E2水平下降(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平上升(P<0.05);與對(duì)照組治療后相比，試驗(yàn)組血清E1、E2水平較低(P<0.05)，F(xiàn)SH、LH水平較高(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后雌激素水平比較 ±s)Tab.3 Comparison of estrogen between two groups pre- and ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組出現(xiàn)1例頭痛，1例惡心嘔吐，1例皮膚色素沉著，總不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%(3/47)；對(duì)照組出現(xiàn)2例頭痛、1例血肌酸酐輕度上升、2例惡心嘔吐，2例皮疹，總不良反應(yīng)發(fā)生率為15.22% (7/46) ，2組不良反應(yīng)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.89，P>0.05)。

3 討論

乳腺癌是導(dǎo)致婦女死亡最常見的惡性腫瘤之一,死亡比例占所有婦女癌癥的17%,死亡率居女性各類惡性腫瘤的首位[7]。Ⅲ期乳腺癌患者的癌細(xì)胞突變并喪失正常細(xì)胞功能，癌細(xì)胞脫落隨著血行轉(zhuǎn)移以及淋巴結(jié)等通路轉(zhuǎn)移至全身，使乳腺癌臨床治愈越發(fā)困難，病情容易反復(fù)。本實(shí)驗(yàn)針對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者選取手術(shù)治療聯(lián)合化療的方案，控制病情，有效預(yù)防癌細(xì)胞復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，改善患者身體狀況，試驗(yàn)組化療方案本研究選擇當(dāng)今熱議的吉西他濱聯(lián)合順鉑治療。吉西他濱(dFDC, 2-二氟脫氧胞苷)是一種破壞細(xì)胞復(fù)制的二氟核苷類抗代謝物抗癌藥[8]，參與DNA合成和修復(fù)過程，對(duì)脫氧核苷酸的生成具有影響作用，臨床應(yīng)用于中、晚期非小細(xì)胞肺癌的治療。本研究顯示，治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組臨床總有效率較高，患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均為一過性可耐受，經(jīng)對(duì)癥處理后均恢復(fù)。證實(shí)吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者的臨床療效明顯優(yōu)于單用順鉑治療，有效改善患者的臨床癥狀，安全性高。

雌激素是女性相關(guān)的重要內(nèi)分泌指標(biāo)，對(duì)機(jī)體內(nèi)分泌紊亂，尤其是雌激素分泌過多，孕激素以及黃體酮分泌量降低，誘發(fā)的乳腺上皮細(xì)胞、纖維組織增生以及乳腺癌變具有診斷作用。ER是診斷和治療乳腺癌的分子標(biāo)志和靶點(diǎn)[9]，廣泛存在于乳腺內(nèi)，可與激素發(fā)生特異性結(jié)合，組成雌激素-受體復(fù)合物，發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。曾有研究顯示，乳腺增生以及乳腺癌的發(fā)生伴隨著ER水平的升高[10]?；|(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase- 9, MMP- 9)是Ⅳ型膠原酶糖化形成的促炎蛋白酶，具有降解和重塑細(xì)胞外基質(zhì)的功能，維持細(xì)胞外基質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，對(duì)腫瘤具有監(jiān)測(cè)作用，體內(nèi)的含量與腫瘤嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。研究顯示，治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清E1、E2水平較低，F(xiàn)SH、LH水平較高，ER、MMP-9水平較低(P<0.05)，證實(shí)吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者顯著降低患者血清ER、MMP-9、E1、E2水平、提高FSH、LH水平，抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，阻止病情進(jìn)展。

本實(shí)驗(yàn)通過對(duì)本院腫瘤科收治的乳腺癌93例患者臨床療效、ER、MMP-9、雌激素、不良反應(yīng)進(jìn)行研究，證實(shí)了吉西他濱聯(lián)合順鉑對(duì)Ⅲ期乳腺癌患者療效顯著，可改善臨床癥狀，并能顯著降低患者血清ER、MMP-9、E1、E2水平、提高FSH、LH水平，適宜臨床推廣。

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(編校：王冬梅)

Effect of gemcitabine combined with cisplatin on ER, MMP-9 and estrogen in patients with stage III breast cancer

QU Liang-liang1Δ, WANG Jing2, WANG Fang3

(1. Department of Oncology, The First Affiliated Hospital of Liaoning Medical University, Jinzhou 121000, China; 2. Department of Obstetrics and Gynecology,Jinzhou Central Hospital of Liaoning Province, Jinzhou121000,China;3.Department of Rehabilitation, Rehabilitation Hospital of Liaohe Petroleum Exploration Bureau, Jinzhou125100,China)

ObjectiveTo explore the effect of gemcitabine combined with cisplatin on ER, MMP-9 and estrogen in patients with stage III breast cancer.Methods93 patients with breast cancer were collected and randomly divided into control group and experimental group.Two groups were all under breast cancer surgery, control group was treated with cisplatin chemotherapy,1st day of intravenous infusion of cisplatin 90 mg/m2, 21 days for a course of treatment, continuous treatment of 6 courses. Experimental group were treated with cisplatin combined with gemcitabine chemotherapy, 1st and 8th days of intravenous infusion of 1000 mg/m2gemcitabine, 3～5d, intravenous drip of cisplatin 90 mg/m2, every 28 days a cycle, continuous administration of 2 cycles,After treatment, the clinical efficacy of the two groups, the level of ER, MMP-9, estrogen and the incidence of adverse reactions were compared.ResultsCompared with before treatment,the levels of serum MMP-9,E1, E2, ER were decreased (P<0.05), and the level of LH and FSH were increased (P<0.05) of two group post-treatment.Compared with control group post-treatment, the levels of serum ER, MMP-9,E1, E2 were lower in experimental group (P<0.05), and the LH and FSH levels were higher (P<0.05).The incidence of adverse reactions of experimental group was 6.38%, and control group was 15.22%, the incidence of adverse reactions in the two groups was no significant difference.ConclusionGemcitabine combined with cisplatin in the treatment of patients with breast cancer has a significant effect, and can improve the clinical symptoms, reduce the serum ER, E1, MMP-9, E2 levels, improve FSH, LH level.

gemcitabine; cisplatin; Ⅲ breast cancer patients; ER; MMP-9; estrogen

曲靚靚，通信作者，女，本科，副主任護(hù)師，護(hù)士長(zhǎng)，研究方向：腫瘤護(hù)理，E-mail：1417139@qq.com。

R655.8

A

1005-1678(2015)12-0046-03