二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征患者療效觀(guān)察

劉海英,李金霞,韓鵬

(1.邢臺(tái)醫(yī)專(zhuān)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 邢臺(tái) 054000；2.邢臺(tái)市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 邢臺(tái) 054031)

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二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征患者療效觀(guān)察

劉海英1,李金霞2,韓鵬1

(1.邢臺(tái)醫(yī)專(zhuān)第二附屬醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 邢臺(tái) 054000；2.邢臺(tái)市人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，河北 邢臺(tái) 054031)

目的 觀(guān)察二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬(clomifene citrate，CC)治療多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者排卵中的效果。方法 采用臨床試驗(yàn)隨機(jī)分組法，選擇年齡20～39歲PCOS患者60例，隨機(jī)分為對(duì)照組與觀(guān)察組，每組各30例。在月經(jīng)周期第3～7 d，對(duì)照組口服枸櫞酸氯米芬膠囊(1次/天，每次50 mg)，觀(guān)察組口服二甲雙胍(1次/天，每次2.5 mg)聯(lián)合枸櫞酸氯米芬(1次/天，每次50 mg)，共5 d。結(jié)果 觀(guān)察組成熟卵泡數(shù)及宮頸黏液評(píng)分高于對(duì)照組(P<0.05)；觀(guān)察組卵泡發(fā)育率及單卵泡排卵率高于對(duì)照組(P<0.05)，但2組周期妊娠率、早期流產(chǎn)率、周期排卵率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀(guān)察組子宮內(nèi)膜厚度小于7 mm的患者比例低于對(duì)照組(P<0.05)，三線(xiàn)征陽(yáng)性患者比例高于對(duì)照組(P<0.05)；觀(guān)察組患者治療后促卵泡激素水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，但2組促黃體生成素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬用于治療多囊卵巢綜合征所引起無(wú)排卵性不孕婦女成熟卵泡數(shù)和子宮內(nèi)膜厚度療效顯著。

多囊卵巢綜合征；二甲雙胍；枸櫞酸氯米芬；促排卵

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome ，PCOS)是臨床常見(jiàn)內(nèi)分泌疾病，主要由下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂所致，嚴(yán)重危害女性健康及其家庭生活，發(fā)病率占生育年齡婦女群的5%～10%[1-3]。臨床上，多單獨(dú)使用枸櫞酸氯米芬(clomifene citrate，CC)治療PCOS患者，但對(duì)于目前臨床有20%～25%的CC抵抗患者，主要表現(xiàn)為對(duì)CC不耐受，出現(xiàn)毒副反應(yīng)[4-5]。Lord等[6]在2003年進(jìn)行的一項(xiàng)研究得出結(jié)論，二甲雙胍可有效促進(jìn)PCOS患者排卵。Bates GW等[7]比較枸櫞酸氯米芬和二甲雙胍2者單獨(dú)或組合使用發(fā)現(xiàn)，與單用枸櫞酸氯米芬相比，在枸櫞酸氯米芬和二甲雙胍聯(lián)合使用時(shí)，無(wú)論是排卵率和妊娠率都顯著增加。但國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少。本研究旨在觀(guān)察研究二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療多囊卵巢綜合征(PCOS)患者排卵中的效果，以無(wú)排卵性不孕患者的促排卵效果和對(duì)生殖激素分泌的影響進(jìn)行對(duì)比，以期為臨床用藥提供依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料 選擇2012年1月1日～2014年3月31日于邢臺(tái)醫(yī)專(zhuān)第二附屬醫(yī)院就診的PCOS生育年齡患者60例，年齡20～39歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①未避孕或懷孕1年以上者；②采用2003年鹿特丹專(zhuān)家會(huì)議提出的PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；③近3個(gè)月內(nèi)未接受促排卵或生殖激素治療；④經(jīng)輸卵管碘油造影檢查示至少一側(cè)輸卵管通暢；⑤患者及其家屬知情同意，并簽署知情同意書(shū)；⑥男性伴侶精子a+b總數(shù)>10×106個(gè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：盆腔粘連、子宮內(nèi)膜異位癥和卵巢手術(shù)史者及其他高雄激素疾病者。運(yùn)用隨機(jī)法分為2組，對(duì)照組、觀(guān)察組各30例。觀(guān)察組，年齡20～39歲，平均 (27.5±3.5)歲，體重指數(shù)21～26，體重指數(shù)為(21.3±3.4)，不孕年限為3～6年(3.9±2.4)年。對(duì)照組：20～39歲，平均年齡(27.8±2.6)歲，體重指數(shù)為22～26，平均(22.4±3.7)、不孕年齡為3～6年，平均(3.7±2.3)年。2組患者一般資料比較無(wú)顯著性差異，具有可比性。

1.2 治療方法[9]單純隨機(jī)抽樣的方法分組為對(duì)照組(枸櫞酸氯米芬組)和觀(guān)察組(二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組)各30例，遵醫(yī)囑用于觀(guān)察2組研究對(duì)象促排卵反應(yīng)。在月經(jīng)周期的第3～7 d，對(duì)照組予以枸櫞酸氯米芬膠囊(廣州康和藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H44021970)，每天口服1次，每次50 mg，連用5 d；觀(guān)察組予以二甲雙胍(中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H30270032，每天口服1次，每次2.5 mg)聯(lián)合枸櫞酸氯米芬(每天口服1次，每次50 mg)，連續(xù)治療5 d。在月經(jīng)周期第8 d開(kāi)始進(jìn)行每天用陰道超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育；當(dāng)最大卵泡的平均直徑≥20 mm時(shí)，肌注絨毛膜促性腺激素[HCG，北京泰格科信生物科技有限公司，國(guó)食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2006第3401412]3000～4000單位/次，以達(dá)到促排卵的效果。

1.3 觀(guān)察指標(biāo) ①治療前后由專(zhuān)業(yè)人員(每次人員固定，以避免誤差)行陰道超聲檢查，測(cè)量子宮與卵巢的3個(gè)經(jīng)線(xiàn)是否呈陽(yáng)性，測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度及雙側(cè)卵巢內(nèi)卵泡數(shù)目，計(jì)算卵泡發(fā)育率、周期妊娠率、早期流產(chǎn)率、周期排卵率、單卵泡排卵率、卵泡發(fā)育率等指標(biāo)；②于月經(jīng)第10天開(kāi)始行陰道超聲，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)卵泡的數(shù)目和大小；③于月經(jīng)的第14天取宮頸黏液檢查并進(jìn)行評(píng)分，觀(guān)察患者宮頸黏液中有典型羊齒狀結(jié)晶及橢圓小體則提示有排卵行為；④2組促排卵效果比較。

2 結(jié)果

2.1 2組患者成熟卵泡數(shù)與宮頸黏液評(píng)分比較 觀(guān)察組成熟卵泡數(shù)高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀(guān)察組宮頸黏液評(píng)分高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組成熟卵泡數(shù)與宮頸黏液評(píng)分比較±s)Tab.1 Comparison of the number of mature follicles and score of cervical mucus between two ±s)

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組患者促排卵效果比較 觀(guān)察組卵泡發(fā)育率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，注射HCG后48～60 h觀(guān)察組單卵泡排卵率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組周期妊娠率、早期流產(chǎn)率、周期排卵率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 2組促排卵效果比較[n(%)]Tab.2 Comparison of ovulation induction effect between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 2組PCOS患者促排卵反應(yīng) 觀(guān)察組患者子宮內(nèi)膜厚度<7 mm的患者比例低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀(guān)察組三線(xiàn)征陽(yáng)性患者比例高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表3。

表3 2組促排卵反應(yīng)比較[n(%)]Tab.3 Comparison of ovulation induction reaction between patients of two groups[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.4 2組PCOS患者激素水平比較 觀(guān)察組患者治療后促卵泡激素水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組促黃體生成素比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表4。

組別 例數(shù)促卵泡激素(IU/L)促黃體生成素(IU/L)對(duì)照組308.24±1.21 4.99±1.78觀(guān)察組304.00±1.52*4.52±1.21

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

3 討論

PCOS是一種多病因、多以雄激素過(guò)多和持續(xù)無(wú)排卵為臨床主要特征，臨床表現(xiàn)呈多態(tài)性的內(nèi)分泌綜合征。PCOS的病因尚不清楚，涉及的病理機(jī)制非常復(fù)雜。一般認(rèn)為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關(guān)[10]，也可能與患者生理、遺傳、環(huán)境等因素有關(guān)[11]。

本文通過(guò)對(duì)比二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬治療和單獨(dú)枸櫞酸氯米芬2種治療對(duì)PCOS患者促排卵效果對(duì)比分析，表1表明，2組均能生成成熟卵卵泡，成熟卵泡數(shù)二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組，宮頸黏液評(píng)分二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組均明顯高于枸櫞酸氯米芬組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示2組患者中二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組患者對(duì)卵泡成熟效果更好，宮頸粘液也顯示二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬的刺激效果更好。表2結(jié)果表明，在促排卵治療中二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組的卵泡發(fā)育率、注射HCG后48～60 h單卵泡排卵率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組對(duì)促進(jìn)患者卵泡發(fā)育及單卵泡排卵增加具有顯著效果。周期排卵率、周期妊娠率、早期流產(chǎn)率和枸櫞酸氯米芬組相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬對(duì)于患者排卵、合子著床、妊娠均有促進(jìn)作用，但2者合子著床效果一致。其中排卵率和妊娠率與用枸櫞酸氯米芬促排卵者相似與莊廣倫等[12]研究結(jié)果一致。表3數(shù)據(jù)表明二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬觀(guān)的子宮內(nèi)膜厚度<7 mm、三線(xiàn)征陽(yáng)性與枸櫞酸氯米芬組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組子宮內(nèi)膜厚度高于枸櫞酸氯米芬合子更易著床。綜合表2推斷，二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬促進(jìn)患者排卵，更易著床，安全性高更適合成為指導(dǎo)妊娠用藥。這與李莉[13]、李艷萍[14]等人研究一致。本次研究二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬組單個(gè)卵泡發(fā)育率及成熟卵泡數(shù)與彭愛(ài)萍[11]等研究治療PCOS所致不孕癥二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬促排卵治療時(shí)平均每個(gè)治療周期單個(gè)卵泡發(fā)育成熟，比枸櫞酸氯米芬更接近生理情況，對(duì)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)和宮頸黏液產(chǎn)生不良影響小，對(duì)抗雄性激素良好，方便、價(jià)廉、更易于患者接受，但對(duì)超重和肥胖患者并不適用。

本研究結(jié)果表明，二甲雙胍聯(lián)合枸櫞酸氯米芬療法顯著優(yōu)于單獨(dú)使用枸櫞酸氯米芬治療PCOS。在臨床治療中，PCOS不孕患者由于存在個(gè)體差異，性激素水平存在差異性，因此，治療方案也應(yīng)該根據(jù)患者不同生理特征做出適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。多囊卵巢綜合征治療應(yīng)優(yōu)化飲食，進(jìn)行適量的運(yùn)動(dòng)，規(guī)則運(yùn)動(dòng)可以幫助血糖、血脂質(zhì)、血壓控制。另外，年齡大、腹型肥胖的枸櫞酸氯米芬抵抗患者可增加二甲雙胍用量。

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(編校：王儼儼)

Efficacy of melbine combined with clomifene citrate in treatment of patients with polycystic ovarian syndrome

LIU Hai-ying1,LI Jin-xia2,HAN Peng1

(1.Department of Obstetrics and Gynecology, Second Affiliated Hospital of Xingtai Medical College, Xingtai 054000, China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology, Xingtai People’s Hospital, Xingtai 054031, China)

ObjectiveTo observe the efficacy of melbine combined with clomifene citrate in treatment of patients with polycystic ovarian syndrome (PCOS).Methods60 patients aged 20 to 39 with PCOS were randomly divided into observation group and control group, 30 patients in each group.In the menstrual cycle of 3～7 d, the control group received clomifene citrate orally (50 mg per time, qd), and the observation group received melbine (2.5 mg per time, qd)combined with clomifene citrate (50 mg per time, qd), with a course of 5 days.ResultsThe number of mature follicles and score of cervical mucus in obsercation group was significant higher than that in control group, respectively(P<0.05).The rate of follicular development and ovulation rate of single follicle in obsercation group was significant higher than that in control group, respectively(P<0.05), but there were no significant differences of pregnancy rate, first trimester abortion rate and periodic ovulation rate between two groups.The rate of endometrial thickness <7 mm patients in observation group was significantly lower and positive rate of three line was higher than that in control group, respectively(P<0.05).The follicle stimulating hormone level in observation group was significantly lower than that in control group(P<0.05), but there was no significant difference of luteinizing hormone between two groups.ConclusionMelbine combined with clomifene citrate has a good effect on mature follicles number and endometrial thickness in anovulatory infertility women caused by polycystic ovary syndrome.

polycystic ovary syndrome; melbine; clomiphene citrate; ovulation induction

劉海英，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科不孕不育，E-mail:lhy20081105@sina.com。

R711

A

1005-1678(2015)03-0147-03