布地奈德/福莫特羅粉吸入劑治療兒童哮喘的療效及安全性研究

劉海英，耿蓉娜

(1.河北省清河縣中心醫(yī)院 藥劑科，河北 邢臺(tái) 054800；2.河北省兒童醫(yī)院 醫(yī)院感染管理處，河北 石家莊 050031)

?

布地奈德/福莫特羅粉吸入劑治療兒童哮喘的療效及安全性研究

劉海英1Δ，耿蓉娜2

(1.河北省清河縣中心醫(yī)院 藥劑科，河北 邢臺(tái) 054800；2.河北省兒童醫(yī)院 醫(yī)院感染管理處，河北 石家莊 050031)

目的 比較布地奈德/福莫特羅吸入復(fù)方制劑和布地奈德吸入劑加福莫特羅吸入劑治療哮喘的療效。方法 采用隨機(jī)、開放、平行對(duì)照研究方法，納入河北省兒童醫(yī)院兒童哮喘中心收治療的80例哮喘患兒，分為B/F(布地奈德/福莫特羅吸入劑組)和B+F(布地奈德吸入劑+福莫特羅吸入劑組)組2組，每組40例。B/F組使用單個(gè)吸入器吸入布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑[80 μg(布地奈德)/4.5 μg(福莫特羅)/吸]，B+F組每天分別使用2個(gè)吸入器吸入布地奈德干粉吸入劑(100 μg/吸)和福莫特羅干粉吸入劑(4.5 μg/吸)，2組均1吸/次，2次/天，共12周。觀察2組患兒視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale/score，VAS)、肺功能[1s用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值%]、呼氣峰流量(peak expiratory flow，PEF)]及每天癥狀評(píng)分。結(jié)果 與B+F組同期相比，B/F組治療12周PEF%、FEV1 %提高明顯(P<0.05)，B/F組VAS評(píng)分于治療4、8和12周顯著降低(P<0.05)，B/F組治療8、12周癥狀評(píng)分顯著下降(P<0.05)。結(jié)論 布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑較布地奈德干粉吸入劑加福莫特羅干粉吸入劑治療哮喘患兒的療效更優(yōu)、更方便，患兒依從性好。

布地奈德/福莫特羅吸入劑；哮喘；療效；兒童

兒童支氣管哮喘可由于花粉、動(dòng)物皮毛以及秋冬季節(jié)交替而誘發(fā)，臨床上表現(xiàn)為咳喘、咳痰等癥狀，可反復(fù)發(fā)作；急性期可合并出現(xiàn)上呼吸道感染等癥狀；其主要病理改變?yōu)橹夤芷交’d攣、肺泡上皮水腫以及支氣管黏膜的炎癥反應(yīng)。其中度以上初始治療方案主張采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合支氣管平滑肌受體激動(dòng)劑規(guī)律吸入[1]。雖然相關(guān)臨床效果較為明顯[2-3]，但聯(lián)合用藥較為繁瑣、臨床依從性較差，導(dǎo)致部分患兒哮喘癥狀控制不佳。布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑是將布地奈德和福莫特羅裝在一個(gè)儲(chǔ)庫(kù)型吸入裝置中的新型多劑量粉吸入劑，無(wú)需重復(fù)操作，糖皮質(zhì)激素以及平滑肌受體激動(dòng)劑可以同時(shí)進(jìn)入支氣管-肺泡內(nèi)[4]。本研究重在探討布地奈德/福莫特羅吸入劑復(fù)方制劑(單一裝置)和布地奈德吸入劑加福莫特羅吸入劑(2個(gè)裝置)治療哮喘的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本次臨床納入80例研究對(duì)象均為河北省兒童醫(yī)院兒童哮喘中心2013年3月～2015年3月期間收治的哮喘患兒80例?；純耗挲g6～13歲，隨機(jī)分為2組：B/F組(布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑組)40例和B+F組(布地奈德干粉吸入劑+福莫特羅干粉吸入劑)40例。B/F組中男22例，女18例，平均年齡(6.44±1.33)歲，平均體質(zhì)量(21.66±3.45)kg，平均病程(16.55±4.65)月，中度病情32例，重度病情8例；B+F組中男18例，女22例，平均年齡(6.75±1.29)歲，平均體質(zhì)量(21.75±3.98)kg，平均病程(17.05±4.65)月，中度病情31例，重度病情9例。2組性別、年齡、體質(zhì)量、病情分級(jí)、病程等資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性?；純杭议L(zhǎng)均簽署知情同意書并通過(guò)河北省兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

診斷及納入標(biāo)準(zhǔn)：患兒均由?？漆t(yī)師診治，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組的支氣管哮喘防治指南[5]，入組前2周無(wú)呼吸系統(tǒng)感染及其他系統(tǒng)性疾病，入組前30 d未參加過(guò)其他臨床研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期有呼吸道感染病史；先天性遺傳疾?。粣盒阅[瘤病史；自身免疫病史。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：B/F組使用單個(gè)吸入器吸入布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑(江蘇泰生生物科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090772)，80 μg(布地奈德)/4.5 μg(福莫特羅)/吸，1吸/次，2次/天，共12周。B+F組每天分別使用2個(gè)吸入器吸入布地奈德干粉吸入劑(國(guó)藥準(zhǔn)字Z20053686，四川國(guó)康藥業(yè)有限公司)(100 μg/吸)和福莫特羅干粉吸入劑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103179，正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司)(4.5 μg/吸)，1吸/次，2次/天，共12周。

1.2.2 觀察指標(biāo)與療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：

① 肺功能測(cè)定：1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)占預(yù)計(jì)值%與最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF)占預(yù)計(jì)值%采用哮喘電子監(jiān)測(cè)儀(型號(hào)：PIKO-1，上海益聯(lián)科教設(shè)備有限公司)測(cè)定FEV1和PEF，計(jì)算實(shí)測(cè)值/預(yù)計(jì)值百分比，測(cè)定1次/4周，記錄在哮喘治療隨訪表上。

② 視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale/score，VAS)：1次/4周定期隨訪患兒，對(duì)哮喘癥狀進(jìn)行自我評(píng)價(jià)，在10 cm的VAS量尺上，0代表無(wú)任何哮喘癥狀，10代表最大程度的哮喘癥狀，記錄VAS評(píng)分。

③ 評(píng)價(jià)患兒哮喘病情嚴(yán)重程度[6]：哮喘病情評(píng)價(jià)包括哮喘治療自我評(píng)估與肺功能2項(xiàng)(見表1)，按最嚴(yán)重一項(xiàng)來(lái)確定分級(jí)。每日癥狀評(píng)分：患兒及其家屬將每天哮喘癥狀記錄在哮喘治療自我評(píng)估表上。

表1 哮喘病情嚴(yán)重程度分級(jí)的判斷指標(biāo)

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療前后PEF%和FEV1%比較 在1次/4周的隨訪中因部分患者未嚴(yán)格執(zhí)行醫(yī)囑致使部分患兒失訪。與B+F組同期相比，B/F組治療12周PEF%、FEV1 %提高明顯(P<0.05)。見表2。

表2 2組患兒治療前后PEF%和FEV1%比較Tab.2 Comparison of PEF% and FEV1% levels between two groups pre-and post-treatment(±s)

*P<0.05，與B+F組治療后比較，compared with B+F group post-treatment

2.2 2組患兒治療前后VAS量尺評(píng)分 B/F組VAS評(píng)分于治療4、8和12周顯著下降，與B+F組同期相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患兒治療前后VAS評(píng)分比較分)Tab.3 Comparison of VAS score pre-and post-treatment between

*P<0.05，與B+F組治療后比較，compared with B+F group post-treatment

2.3 2組患兒治療前后哮喘癥狀評(píng)分 與B+F組比較，B/F組治療8和12周癥狀評(píng)分顯著下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 2組哮喘患兒治療前后癥狀評(píng)分比較分)Tab.4 Comparison of asthma symptom scores between two groups pre-and post-treatment(±s，score)

*P<0.05，與B+F組治療后比較，compared with B+F group post-treatment

3 討論

兒童支氣管平滑肌痙攣導(dǎo)致小支氣管直徑減小，呼氣受阻，患兒出現(xiàn)頑固性咳喘。重癥患兒可出現(xiàn)奇脈、反常呼吸以及動(dòng)脈收縮壓下降，部分患兒可因通氣功能受阻而發(fā)生Ⅱ型呼吸衰竭，肺性腦病[7]。臨床上糖皮質(zhì)激素可以抑制支氣管平滑肌黏膜局部的炎癥反應(yīng)，降低過(guò)敏原介導(dǎo)的呼吸道平滑肌痙攣，減輕黏膜水腫、改善咳嗽癥狀[8-9]。支氣管哮喘穩(wěn)定期患兒通過(guò)規(guī)律霧化吸入糖皮質(zhì)激素如布地奈德等可較為有效地控制哮喘癥狀、降低哮喘的復(fù)發(fā)率。特別是對(duì)于重癥患兒發(fā)生支氣管哮喘的病例，靜脈使用糖皮質(zhì)激素可立即顯效、控制哮喘導(dǎo)致的憋喘[10]。另外，β2受體激動(dòng)劑為哮喘的一線用藥，臨床上對(duì)于中度以上的患兒主張采用聯(lián)合用藥的方式，且效果較為肯定。但近來(lái)部分臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)，約15%左右的患兒支氣管哮喘癥狀控制不佳，其自主VAS評(píng)分可達(dá)6分或者更高，同時(shí)期哮喘復(fù)發(fā)率高于基礎(chǔ)水平，達(dá)25%左右[11]。通過(guò)COX風(fēng)險(xiǎn)回歸分析以及病史詢問(wèn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥的依從性差是導(dǎo)致患兒支氣管癥狀控制不佳以及高復(fù)發(fā)率的重要原因[12]。

布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑是將布地奈德和福莫特羅裝在一個(gè)儲(chǔ)庫(kù)型吸入裝置中的新型多劑量粉吸入劑，解決了多次用藥帶來(lái)的依從性差的問(wèn)題，使用較為方便。本次研究發(fā)現(xiàn)，與B+F組同期相比，B/F組治療4周PEF占預(yù)計(jì)值(%)提高明顯(P<0.05)，說(shuō)明布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑對(duì)于哮喘患兒呼吸道峰值流速的改善作用更為明顯，在治療12周后，再次進(jìn)行PEF檢測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)B/F組的呼吸道峰值流速仍較對(duì)照組明顯增高(P<0.05)。呼吸道峰值流速是反映呼吸道平滑肌痙攣程度的重要指標(biāo)，患兒支氣管哮喘癥狀明顯改善時(shí)PEF可增高20%左右[13]，本研究中B/F組患兒在使用布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑后，PEF可增加20%以上(治療12周)。布地奈德和福莫特羅裝在一個(gè)儲(chǔ)庫(kù)型吸入裝置中，患兒可同時(shí)吸入2種支氣管解痙藥物，β2受體激動(dòng)劑以及糖皮質(zhì)激素具有協(xié)調(diào)效應(yīng)[14]，布地奈德對(duì)于白三烯的調(diào)節(jié)作用可以增加β2受體劑對(duì)于細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸尿苷cAMP含量的增加作用，進(jìn)而降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子含量，進(jìn)一步促進(jìn)平滑肌舒張[15-16]。對(duì)于患兒哮喘癥狀，VAS評(píng)分以及哮喘癥狀評(píng)分均發(fā)現(xiàn)，B/F組治療8和12周癥狀評(píng)分顯著下降(P<0.05)，特別是使用布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑的哮喘患兒，其哮喘評(píng)分在治療12周后可下降至(1.02±0.67)分。雖然治療4周后即可見明顯的癥狀改善或者VAS評(píng)分的下降，但差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而治療8周之后，患兒的癥狀改善更為明顯，其與PEF的改善具有一致性。但本研究并未探討PEF改善與患兒支氣管哮喘癥狀改善的關(guān)聯(lián)，提示了本研究的不足。由于布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑是單一吸入裝置，又改進(jìn)吸嘴和劑量指示窗，患兒使用更方便、依從性更好，2藥置于同一吸入裝置中，吸入后作用于同一細(xì)胞水平，加強(qiáng)了其相互作用，達(dá)到更佳療效。臨床上對(duì)于用藥依從性較差、癥狀較重的支氣管哮喘患兒，可以推薦使用布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑，其對(duì)于改善患兒呼吸道峰值流速以及哮喘癥狀的效果較為明顯。

對(duì)于支氣管哮喘的患兒，布地奈德/福莫特羅干粉吸入劑能提高其用藥依從性，改善哮喘癥狀，同時(shí)其對(duì)于呼吸道峰值流速的改善較為明顯，可以作為臨床上常規(guī)治療選擇方式。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)會(huì)呼吸學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì).兒童支氣管哮喘診斷與防治指南[J].中華兒科雜志，2008，46(10)：745-753.

[2] 唐麗玲.糖皮質(zhì)激素與β2-受體激動(dòng)劑小劑量吸入治療哮喘臨床療效觀察[J].河北醫(yī)學(xué)，2015，33(5)：723-725.

[3] 左志通，陳寶華，王旭，等.布地奈德霧化吸入聯(lián)合氯喘通對(duì)輕中度小兒支氣管哮喘患者的療效分析[J].臨床肺科雜志，2010，15(2)：177-178.

[4] 黃晗，吳素玲，趙二要.布地奈德霧化吸入結(jié)合舒喘寧對(duì)中度兒童支氣管哮喘患者的療效觀察影響[J].臨床醫(yī)學(xué)，2012，32(3)：40-41.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案)[J].柳州醫(yī)學(xué)，2012(3)：177-185.

[6] 何權(quán)瀛.哮喘患者病情輕重的自我評(píng)估[J].中華全科醫(yī)師雜志，2007，6(4)：231-232.

[7] Imad H,Yasir G.Epidemiological and clinical characteristics,spirometric parameters and response to budesonide/formoterol in patients attending an asthma clinic:an experience in a developing country[J].Pan Afr Med J,2015,21(3):154-156.

[8] 李磊，白科，袁程遠(yuǎn)，等.孟魯司特鈉聯(lián)合布地奈德鼻治療75例學(xué)齡兒童重癥支氣管哮喘的研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2011，40(22)：2216-2217.

[9] 孟靚靚.布地奈德/福莫特羅治療84例兒童支氣管哮喘的療效評(píng)價(jià)[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2013，34(16)：75-76.

[10] 許芳.布地奈德治療兒童支氣管哮喘的臨床療效觀察[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52(7)：68-69.

[11] 董文芳，洪建國(guó).兒童哮喘控制聯(lián)合用藥的選擇[J].臨床兒科雜志，2011，29(9)：891-894.

[12] 林耀廣，王辰，林江濤，等.哮喘治療用藥治療效果的多因素分析[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，25(11)：650-654.

[13] 朱恬華，湯彥.峰值呼氣流速測(cè)定對(duì)哮喘患者的臨床實(shí)用意義[J].臨床薈萃，2007，22(8)：599-600.

[14] 苑永賢.布地奈德/福莫特羅吸入劑對(duì)支氣管哮喘患者肺功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2011，22(20)：3-5.

[15] Yanagida N,Tomikawa M,Shukuya A,et al.Budesonide inhalation suspension versus methylprednisolone for treatment of moderate bronchial asthma attacks[J].World Allergy Organ J,2015,8(1):14-21.

[16] Stallberg B,Naya I,Ekelund J,et al.Real-life use of budesonide/formoterol in clinical practice:a 12-month follow-up assessment in a multi-national study of asthma patients established on single-inhaler maintenance and reliever therapy[J].Int J Clin Pharmacol Ther,2015,53(6):447-455.

(編校：王儼儼)

Efficacy and safety of budesonide/formoterol single inhaler therapy versus budesonide inhaler plus formoterol inhaler in children with bronchial asthma

LIU Hai-ying1Δ, GENG Rong-na2

(1.Department of Pharmacy, Qinghe County Central Hospital of Xingtai City, Xingtai 054800, China; 2. Infection Management Section, Children’s Hospital of Hebei Province, Shijiazhuang 050031, China)

ObjectiveTo compare the efficacy between budesonide/formoterol single inhaler therapy and budesonide inhaler plus formoterol inhaler in children with bronchial asthma.MethodsIn randomized, open, parallel-group trial, 80 cases of children with bronchial asthma in children asthma center of Children’s Hospital of Hebei Province were divided into B/F group(budesonide/formoterol single inhaler therapy) and B+F group(budesonide inhaler plus formoterol inhaler), 40 cases in each group. All patients in B/F group inspired budesonide formoterol sing inspirator [80 μg(budesonide)/4.5 μg(formoterol)/snuff], and all patients in B+F group inspired budesonide(100 μg/snuff) and formoterol(4.5 μg/snuff), 1 snuff/time, respectively, both groups were treated with 2 times/d,12 weeks. The visual analog scale(VAS), lung function as forced expiratory volume in one second(FEV1)%, peak expiratory flow(PEF) and clinical symptoms were investigated.ResultsCompared with B+F group in the same time period, PEF% and FEV1% on the 12thweek were higher, VAS score on the 4th, 8thand 12thweek were lower, symptoms scores on 8thand 12thwere lower in B/F group, respectively(P<0.05).ConclusionThe efficacy of budesonide/formoterol single inhaler therapy is better than that of budesonide inhaler plus formoterol inhaler in children with bronchial asthma, which is more convenience and has a better compliance.

budesonide/formoterol single inhaler; asthma; efficacy; child

河北省科技計(jì)劃基金資助項(xiàng)目(132777142)

劉海英，通信作者，女，本科，主管藥師，研究方向：兒童哮喘治療與研究，E-mail：lhy7412369@sina.com。

R562.2+5

A

1005-1678(2015)11-0073-03