控釋地諾前列酮對于過期妊娠引產(chǎn)患者的療效

金婭，金美萍

(1.永康市婦幼保健院 藥劑科，浙江 永康 321300；2.平湖市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 平湖 314200)

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控釋地諾前列酮對于過期妊娠引產(chǎn)患者的療效

金婭1Δ，金美萍2

(1.永康市婦幼保健院 藥劑科，浙江 永康 321300；2.平湖市第一人民醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 平湖 314200)

目的 探討控釋地諾前列酮在過期妊娠引產(chǎn)中的效果。方法 選取2012年1月～2014年11月平湖市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的94例過期妊娠產(chǎn)婦隨機(jī)分為2組，每組47例，對照組給予米索前列醇引產(chǎn)，觀察組給予控釋地諾前列酮引產(chǎn)，比較2組Bishop評分、引產(chǎn)效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況，觀察組引產(chǎn)成功組與失敗組蛻膜組織中前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)、前列腺素F2α(PGF2α)的表達(dá)。結(jié)果 用藥12 h后觀察組宮頸Bishop評分升高幅度大于對照組(P<0.05)。觀察組72 h內(nèi)促宮頸成熟總有效率、引產(chǎn)成功率均高于對照組(P<0.05)。2組不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組中引產(chǎn)成功組PGE2、PGF2α濃度均高于引產(chǎn)失敗組(P<0.05)。結(jié)論 控釋地諾前列酮引產(chǎn)能達(dá)到米索前列醇引產(chǎn)相似的安全性，且引產(chǎn)效果更顯著。

引產(chǎn)；過期妊娠；控釋地諾前列酮；米索前列醇

過期妊娠易導(dǎo)致胎兒窘迫、新生兒窒息，增加圍產(chǎn)兒死亡率。因此多數(shù)過期妊娠產(chǎn)婦需要引產(chǎn)以終止妊娠。然而，過期妊娠孕婦宮頸不成熟仍是目前產(chǎn)科醫(yī)生面臨的巨大挑戰(zhàn)。控釋地諾前列酮陰道栓是一種新型的前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)制劑，國內(nèi)均證實(shí)其不僅能促進(jìn)宮頸成熟，還可引起宮縮，引產(chǎn)成功率較高[1-2]。但臨床對于其作用機(jī)制尚未完全明確，而且產(chǎn)科醫(yī)生對于其放置時(shí)間及重復(fù)給藥次數(shù)等仍存在爭議。本研究對94例過期妊娠產(chǎn)婦采用控釋地諾前列酮陰道栓進(jìn)行引產(chǎn)，探討其有效性、安全性及藥效學(xué)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月～2014年11月在平湖市第一人民醫(yī)院婦產(chǎn)科分娩的過期妊娠產(chǎn)婦94例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①單胎、頭位、初產(chǎn)婦，妊娠時(shí)間≥42周；②宮頸Bishop評分≤6分；③符合引產(chǎn)指佂；④孕婦及其家屬簽署知情同意書且得到本醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并妊娠高血壓、糖尿病等嚴(yán)重合并癥；②伴有胎位異常、胎膜早破、宮縮乏力或無宮縮；③有陰道分娩、對本研究所使用的引產(chǎn)藥物及引產(chǎn)禁忌癥者；④伴有其他軀體或精神障礙者。將94例產(chǎn)婦按SPSS 17.0產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為2組，每組47例。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組產(chǎn)婦入組后均進(jìn)行常規(guī)B超檢查、Bishop宮頸評分，監(jiān)測FHR及宮縮活動(dòng) 30 min，并進(jìn)行無應(yīng)激試驗(yàn)檢查(non-stress test，NST)，NST呈反應(yīng)型才可用藥。對照組將米索前列醇片(武漢貝爾卡生物醫(yī)藥有限公司生產(chǎn)，批號59122462，規(guī)格200 μg/片)1片平均分為8份，25 μg/份；于早晨8:00取1份置于產(chǎn)婦陰道后穹窿處，隨后產(chǎn)婦平臥30 min，嚴(yán)密監(jiān)測宮縮；30 min后未臨產(chǎn)或未出現(xiàn)規(guī)律宮縮者，間隔24 h后再將1份米索前列醇置入陰道后穹窿，1 次/d。 觀察組于早晨8:00用手指將控釋地諾前列酮陰道栓(英國Controlled Therapeutics有限公司生產(chǎn)，批號363246，規(guī)格10 mg/枚)1枚橫置于產(chǎn)婦陰道后穹窿深處，留2～3 cm終止帶于陰道口處，產(chǎn)婦臥床休息30 min；每6 h進(jìn)行1次婦科檢查及宮頸Bishop評分，嚴(yán)密監(jiān)測宮縮及胎兒情況，如宮縮監(jiān)護(hù)試驗(yàn)提示宮縮規(guī)律，則將栓劑取出，取出后置于封口塑膠袋,并于-18 ℃冰箱中保存；如無規(guī)律宮縮則不取出栓劑。2組在藥物引產(chǎn)期間嚴(yán)密監(jiān)測胎兒情況及宮縮，如出現(xiàn)強(qiáng)直性宮縮、臨產(chǎn)、胎兒窘迫或產(chǎn)婦不耐受情況，則將藥物取出，并采取進(jìn)一步措施。

1.2.2 觀察指標(biāo)：用藥前、用藥12 h后對產(chǎn)婦進(jìn)行宮頸Bishop評分，統(tǒng)計(jì)72 h內(nèi)促宮頸成熟總有效率及引產(chǎn)成功率；觀察月引產(chǎn)過程中強(qiáng)直性宮縮、低血壓、心動(dòng)過速、胎兒窘迫、新生兒窒息等不良反應(yīng)及產(chǎn)后出血等并發(fā)癥發(fā)生情況。

觀察組產(chǎn)婦根據(jù)引產(chǎn)是否成功分為成功組及失敗組，成功組切取5 mg子宮蛻膜組織，失敗組用刮匙刮取子宮宮腔內(nèi)蛻膜組織5 mg，將積血去除，并采用冰凍的0.9%NaCl溶液反復(fù)漂洗，置于凍存管中，備用。將子宮蛻膜組織放入微型勻漿器中，加入蛋白酶抑制劑Cocktail及RIPA裂解緩沖液，進(jìn)行超聲破碎，在4 ℃條件下進(jìn)行2000 r/min的離心處理20 min，取上清液，置于-80 ℃冰箱中保存，待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測上清液中PGE2、前列腺素F2α(PGF2α)的濃度。人PGE2 ELISA試劑盒、人PGF2αELISA試劑盒均購于武漢中美科技有限責(zé)任公司，嚴(yán)格按照試劑盒要求操作。

1.2.3 評定標(biāo)準(zhǔn)[2]：①促宮頸成熟標(biāo)準(zhǔn)：顯效：用藥12 h宮頸Bishop評分提高≥3分；有效：用藥12 h宮頸Bishop評分提高2～3分；無效：12 h宮頸Bishop評分提高<2分。總有效=顯效+有效；②引產(chǎn)成功標(biāo)準(zhǔn)：用藥72 h內(nèi)出現(xiàn)規(guī)律宮縮并臨產(chǎn)為引產(chǎn)成功，否則為引產(chǎn)失敗。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較 2組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較Tab.1 Comparison of basic data between two groups(±s)

2.2 引產(chǎn)效果 用藥12 h內(nèi)觀察組宮頸Bishop評分升高幅度大于對照組(P<0.05)；觀察組72 h內(nèi)促宮頸成熟總有效率高于對照組的(P<0.05)。觀察組7例引產(chǎn)3d未臨產(chǎn)且無規(guī)律宮縮而行急診剖宮產(chǎn)，宣告為引產(chǎn)失??；對照組11例引產(chǎn)3 d未臨產(chǎn)，3例無規(guī)律宮縮，2例家屬放棄引產(chǎn)而行剖宮產(chǎn)，宣告為引產(chǎn)失敗。觀察組引產(chǎn)成功率高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組引產(chǎn)效果比較

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況 2組強(qiáng)直性宮縮、低血壓、心動(dòng)過速、胎兒窘迫、新生兒窒息、產(chǎn)后出血等發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.184，P>0.05)。見表3。

表3 2組不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生情況比較[n(%)]Tab.3 Comparison of adverse reaction rates and complication rates between two groups[n(%)]

2.4 子宮蛻膜組織PGE2、PGF2α濃度 觀察組中40例引產(chǎn)成功，7例引產(chǎn)失敗，引產(chǎn)成功組子宮蛻膜組織中PGE2、PGF2α濃度均高于引產(chǎn)失敗組(P<0.05)。見表4。

表4 引產(chǎn)成功組與失敗組蛻膜組織PGE2、PGF2α濃度比較Tab.4 Comparison of concentrations of PGE2 and PGF2α between induction success group and induction failure group(±s，pg/mL)

*P<0.05，與引產(chǎn)失敗組比較，compared with induction failure group

3 討論

過期妊娠產(chǎn)婦因胎盤逐漸停止生長而造成羊水量減少，增加圍產(chǎn)兒死亡危險(xiǎn)性，往往需要引產(chǎn)以終止妊娠。然而，過期妊娠孕婦由于宮頸不成熟，引產(chǎn)存在較大的危險(xiǎn)性。以往臨床主要采用小劑量縮宮素引產(chǎn)，但其對子宮的刺激作用較明顯，易發(fā)生子宮強(qiáng)直性收縮或血壓升高，而且引產(chǎn)時(shí)間較長。米索前列醇引產(chǎn)對子宮的刺激作用較催產(chǎn)素溫和，引產(chǎn)效果較好，但其使用劑量較難控制，存在子宮破裂可能[3]?？蒯尩刂Z前列酮陰道栓劑的出現(xiàn)大大提高了過期妊娠引產(chǎn)的安全性，其不僅能促進(jìn)宮頸成熟，還可引起宮縮，引產(chǎn)成功率較高。但臨床對于其機(jī)制尚未完全明確，而且有關(guān)其藥效學(xué)的臨床報(bào)道較少。

國內(nèi)外產(chǎn)科醫(yī)生對于控釋地諾前列酮陰道栓劑的引產(chǎn)效果多給予肯定評價(jià)。Edwards等[4]研究報(bào)道，控釋地諾前列酮陰道栓劑用藥12 h后，促宮頸成熟有效率為84.5%，臨產(chǎn)率為74.8%，陰道分娩率為82.7%。曾琴等[5]報(bào)道，控釋地諾前列酮陰道栓劑用藥12 h內(nèi)促宮頸成熟有效率為88.4%，用藥72 h內(nèi)促宮頸成熟率為96.34%，臨產(chǎn)率為83.5%，陰道分娩率為83.2%。本研究中，觀察組在用藥12 h內(nèi)，宮頸Bishop評分升高(3.24±0.41)分，72h內(nèi)促宮頸成熟率為95.74%，引產(chǎn)成功率為85.11%，與國內(nèi)外學(xué)者報(bào)道基本相符，證實(shí)控釋地諾前列酮陰道栓劑引產(chǎn)效果良好。與米索前列醇不同的是，控釋地諾前列酮陰道栓劑除了具有促宮頸成熟作用外，其對子宮有直接的促收縮作用。米索前列醇是一種合成的前列腺素E1制劑，其主要通過降解宮頸組織膠原纖維而間接促進(jìn)子宮收縮[6]?？蒯尩刂Z前列酮陰道栓劑引起宮縮的機(jī)制類似于產(chǎn)婦自發(fā)分娩時(shí)產(chǎn)生的宮縮，通過促進(jìn)子宮平滑肌細(xì)胞的間隙連接形成而引發(fā)宮縮，較間接引發(fā)宮縮的藥物溫和，可縮短引產(chǎn)時(shí)間[7]。本研究中，觀察組12 h宮頸Bishop評分升高幅度大于對照組(P<0.05)，促宮頸成熟總有效率及引產(chǎn)成功率也高于對照組(P<0.05)，提示控釋地諾前列酮陰道栓劑的引產(chǎn)效果優(yōu)于米索前列醇。值得注意的是，控釋地諾前列酮陰道栓劑不僅引產(chǎn)效果顯著，其安全性也得到臨床廣泛肯定?？蒯尩刂Z前列酮陰道栓劑主要作用于陰道局部組織，僅有極少量經(jīng)過內(nèi)分泌系統(tǒng)而緩慢滲透入人體，在撤藥后可迅速消除，全身不良反應(yīng)較輕。同時(shí)，栓劑置入陰道后其從控釋系統(tǒng)以3 mg/h速率釋放[8]，釋放速度穩(wěn)定，出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)可直接將藥物取出，如出現(xiàn)宮縮過強(qiáng)可在短時(shí)間內(nèi)逆轉(zhuǎn)，安全性較高。趙軼等[9]研究報(bào)道，對87例過期妊娠產(chǎn)婦采用控釋地諾前列酮陰道栓劑引產(chǎn)過程中，僅有4例發(fā)生強(qiáng)直性宮縮，3例發(fā)生輕微低血壓及心動(dòng)過速，并無胎兒窘迫，新生兒窒息等發(fā)生。本研究中，觀察組僅有3例發(fā)生強(qiáng)直性宮縮，且在取出栓劑后即好轉(zhuǎn)，其他不良反應(yīng)均較輕微。同時(shí)2組不良反應(yīng)及并發(fā)癥發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示控釋地諾前列酮陰道栓劑可取得與米索前列醇相當(dāng)?shù)陌踩浴?/p>

宮頸成熟是引產(chǎn)成功的前提條件，控釋地諾前列酮陰道栓劑是一種天然的前列腺素E2制劑，其通過提高彈性蛋白酶、膠原酶等的活性，增加細(xì)胞外基質(zhì)透明質(zhì)酸及水分的含量，進(jìn)而使宮頸變軟，促進(jìn)宮頸成熟[10]。近年研究發(fā)現(xiàn)，控釋地諾前列酮陰道栓劑可增加子宮平滑肌及蛻膜組織PGE2、PGF2α的合成及釋放，促進(jìn)分娩的發(fā)動(dòng)。前列腺素在女性生殖系統(tǒng)中具有重要作用，其中PGE2及PGF2α對產(chǎn)婦下丘腦-垂體-卵巢功能的發(fā)展及誘發(fā)分娩、胎兒發(fā)育密切相關(guān)[11-12]。Hou等[13]研究發(fā)現(xiàn),圍產(chǎn)期產(chǎn)婦蛻膜組織中PGE2、PGF2α的表達(dá)量與引產(chǎn)藥物引產(chǎn)成功率呈線性關(guān)系。本研究中，觀察組40例引產(chǎn)成功，7例引產(chǎn)失敗，引產(chǎn)成功組子宮蛻膜組織中PGE2、PGF2α濃度均高于引產(chǎn)失敗組(P<0.05)，提示PGE2、PGF2α的表達(dá)量與控釋地諾前列酮陰道栓劑引產(chǎn)成敗密切相關(guān)，但其具體的關(guān)系及影響機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

對于采用控釋地諾前列酮陰道栓引產(chǎn)的產(chǎn)婦，對于需要超過12 h使用控釋地諾前列酮陰道栓的，為了達(dá)到理想的引產(chǎn)效果，可根據(jù)情況重復(fù)給藥。

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(編校：王儼儼)

Effectiveness of controlled-release dinoprostone on odinopoeia in prolonged pregnancy

JIN Ya1Δ, JIN Mei-ping2

(1.Department of Pharmacy, Yongkang Maternity and Child Care Hospital, Yongkang 321300, China; 2.Department of Obstetrics and Gynecology, First People’s Hospital in Pinghu City, Pinghu 314200, China)

ObjectiveTo investigate the effect of controlled-release dinoprostone on odinopoeia in prolonged pregnancy.Methods94 cases of prolonged pregnancy women selected in First People’s Hospital in Pinghu City from January 2012 to November 2014 were randomly divided into two groups, 47 cases in each group. The control group were given misoprostol to induce labour, while the observation group were given controlled-release dinoprostone to induce labour. The Bishop score, odinopoeia effect and adverse reactions were compared between two groups and expressions of prostaglandin E2(PGE2) and PGF2α in deciduas of observation group were compared between induction success group and induction failure group.ResultsThe Bishop score in observation group was higher than that in control group 12h post-administration(P<0.05). The total efficiency of cervical ripening, the induction success rate in observation group were higher than those in control group(P<0.05). The adverse reactions and the incidence of complications between two group was not statistically significant. The PGE2 and PGF2α concentrations in induction success group were higher than those in induction failure group(P<0.05).ConclusionThe controlled-release dinoprostone could achieve similar security of misoprostol in odinopoeia, but has more significant induction effect.

abortion; prolonged pregnancy; controlled-release dinoprostone; misoprostol

浙江省科技項(xiàng)目(15004102)

金婭，通信作者，女，本科，主管藥師，研究方向：藥物臨床前研究及臨床藥學(xué)，E-mail：jy415263@sina.com。

R714.2

A

1005-1678(2015)11-0043-03