腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療治療進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤并腹水臨床研究

劉渤娜　尤振宇　劉學(xué)飛

[摘 要] 目的：觀察并探討腹腔熱灌注（HIPC）聯(lián)合全身靜脈化療（SVC）治療進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤并腹水的近遠(yuǎn)期臨床療效。方法：選取2010年1月至2012年12月間110例晚期胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者，據(jù)隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組（58例）與對(duì)照組（52）例，觀察組予HIPC+SVC化療方案，對(duì)照組予常規(guī)腹腔灌注化療PPC+SVC方案，腹腔灌注藥物選用順鉑（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU），SVC藥物選用奧沙利鉑（L-OHP）+亞葉酸鈣（LV）+5-FU，兩組均腹腔灌注2次，全身化療3個(gè)周期，對(duì)比兩組近遠(yuǎn)期臨床療效與毒副反應(yīng)。結(jié)果：化療結(jié)束后2個(gè)月，觀察組KPS得分（74.5±5.2）明顯高于對(duì)照組（71.8±4.9）（u=2.803 p=0.006）。觀察組與對(duì)照組近期腫瘤控制總有效率為（70.1% vs.55.8%）（χ2=1.529 p=0.216）、腹水控制總有效率為（86.2% vs.69.2%）（χ2=4.632 p=0.031）。兩組胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害、腹膜刺激征等毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）。觀察組治療后2年內(nèi)中位生存時(shí)間（17.2±1.5）月、2年生存率37.9%均高于對(duì)照組（15.6±2.1）月、（19.2%）（u=4.525 p<0.001；χ2=4.648 p=0.031）。結(jié)論：HIPC+SVC較之PPC+SVC方案治療進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者能明顯提高患者生存狀態(tài)與腹水控制水平，延長(zhǎng)存活時(shí)間，并有降低毒副反應(yīng)的趨勢(shì)。

[關(guān)鍵詞] 腹腔熱灌注；全身靜脈化療；胃腸道腫瘤；腹水；療效；生存率

中圖分類號(hào)：R 735 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼： A 文章編號(hào)：2095-5200（2015）03-035-04

手術(shù)切除是胃腸道惡性腫瘤的根治方法，但對(duì)中晚期胃腸道腫瘤患者而言，腫瘤不但可經(jīng)過(guò)門(mén)靜脈系統(tǒng)出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，也可浸透漿膜或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移浸透被膜，游離癌細(xì)胞可形成腹膜內(nèi)種植，導(dǎo)致腹腔轉(zhuǎn)移，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移是胃腸道惡性腫瘤的主要轉(zhuǎn)移與致死原因之一。惡性腹水是晚期胃腸道惡性腫瘤的常見(jiàn)和嚴(yán)重并發(fā)癥，伴腹水患者預(yù)后更差，生存期僅為12～20周[1]。目前對(duì)晚期胃腸道腫瘤伴腹水者多以腹腔灌注（peritoneal perfusion chemotherapy ，PPC）和全身靜脈化療（systemic vein chemotherapy，SVC）為主，近年來(lái)熱療在腫瘤保守治療中日益得到重視，筆者對(duì)腹腔熱灌注療法（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPC）+SVC與常規(guī)PPC+SVC的近遠(yuǎn)期療效進(jìn)行了對(duì)比研究，結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

本院2010年1月至2012年12月收治的110例胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者為研究對(duì)象。男56例，女54例。年齡48～66歲，平均（58.0±5.7）歲。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：病理或細(xì)胞學(xué)確診，Karnofsky（KPS）評(píng)分60分以上，血象正常，預(yù)期生存期>3個(gè)月，簽訂隨訪同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：腫瘤原發(fā)灶切除后復(fù)發(fā)者，心、肝、腎功能不全者，造、凝血功能異常者，化療不耐受而中途退出者，出院后失訪病例?；颊呷虢M后按隨機(jī)數(shù)字表分為觀察組（58例）與對(duì)照組（52例），兩組患者對(duì)比情況見(jiàn)表1。

1.2 治療方案

患者治療方案均獲得本人知情同意。觀察組患者予HIPC+SVC方案，對(duì)照組予PPC+SVC方案，灌注藥物方案選用順鉑（DDP）+5-氟尿嘧啶（5-FU），靜脈用藥方案選用奧沙利鉑（L-OHP）+亞葉酸鈣（LV）+5-FU。

觀察組方案具體為：彩超定位后置腹腔引流管放凈腹水，后予溫?zé)幔?0℃）NS液1000～1500mL灌注腹腔，留存約10min左右放出，重復(fù)1～2次，直至引流出的腹水為淡黃色。之后置第二根引流管，并連接RHL-2000型熱灌注機(jī)，并注入DDP 75mg/m2+5-FU 500mg/m2+利多卡因400mg+地塞米松10mg+0.9% NS 3000mL化療液，設(shè)定灌注速度250mL/min，進(jìn)水溫度44℃，出水溫度41℃，持續(xù)灌注60min。灌注結(jié)束后，開(kāi)放引流管排空灌洗液。每周1次，共灌注2次。灌注完后第2周后行全身靜脈化療，L-OHP 130mg/ m2+0.9%NS 500mL靜滴2 h，第ld；LV 400mg/m2+0.9%NS 500mL靜滴2 h，第l-2d；5-FU 400mg/m2靜推，第1d，而后以600mg/m2+5% GS 100mL微量泵持續(xù)泵注22h。每21d為1化療周期，連續(xù)化療3個(gè)周期。對(duì)照組放凈腹水并生理鹽水沖吸收后行常溫腹腔灌注化療，化療次數(shù)、周期、用藥方案均同觀察組。

化療中密切監(jiān)測(cè)血象與肝腎功能變化，對(duì)骨髓抑制、胃腸反應(yīng)、肝損害等給予對(duì)癥處理。

1.3 觀察指標(biāo)

近期療效判定：治療后2個(gè)月參照WHO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[2]判定腫瘤與腹水療效。臨床完全緩解（CR）：臨床檢查腫瘤（腹水）完全消失并持續(xù)1個(gè)月以上；部分緩解（PR）：腫瘤最大相互垂直直徑乘積（腹水）縮?。p少）50%及以上，并持續(xù)1個(gè)月以上；穩(wěn)定（SD）：腫瘤最大相互垂直直徑乘積（腹水）縮?。p少）50%以下或未增大超過(guò)25%，并持續(xù)1個(gè)月以上；疾病進(jìn)展（PD）腫瘤最大相互垂直直徑乘積（腹水）增大（加）超過(guò)25%以上或出現(xiàn)新病灶；總有效數(shù)=CR數(shù)+PR數(shù)。

毒副反應(yīng)：每個(gè)治療周期常規(guī)監(jiān)測(cè)肝腎功能，藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)國(guó)家癌癥研究所（NCI）2006年制定的藥物毒性標(biāo)準(zhǔn)CTC-3.0版進(jìn)行判定。

隨訪生存率：治療結(jié)束后隨訪24個(gè)月，生存時(shí)間以治療結(jié)束到死亡或隨訪結(jié)束為止，并計(jì)算1年、2年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)經(jīng)SPSS17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料平均數(shù)的比較采用u檢驗(yàn)，構(gòu)成比的比較采用χ2檢驗(yàn)，中位生存時(shí)間的計(jì)算采用Kaplan-Meier法，α取雙側(cè)檢驗(yàn)，p<0.05視為差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效

化療結(jié)束2個(gè)月后，兩組患者功能狀態(tài)與體力狀況不同程度改善，觀察組KPS得分（74.5±5.2）高于對(duì)照組（71.8±4.9），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（u=2.803 p=0.006）。兩組腫瘤近期療效構(gòu)成差異不明顯，觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）；兩組腹水療效構(gòu)成差異明顯，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組水平，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 藥物毒副反應(yīng)

化療期間，觀察組與對(duì)照組主要毒副反應(yīng)發(fā)生率為胃腸道反應(yīng)（37.9%vs.40.4%）、白細(xì)胞下降（32.8% vs.34.6%）、血小板減少（22.4% vs.26.9%）、末梢神經(jīng)毒性（32.8% vs.46.2%）、肝功損害（13.8%vs.21.2%）、腎功損害（10.3% vs.9.6%）、腹膜刺激征（10.3%vs.11.5%），對(duì)照組尚有1例腸梗阻病例，兩組毒副反應(yīng)發(fā)生率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p>0.05）；毒副反應(yīng)以Ⅰ-Ⅱ度為主，Ⅲ度少見(jiàn)、Ⅳ度罕見(jiàn)，對(duì)Ⅱ度及以上病例實(shí)施對(duì)癥支持，未出現(xiàn)退組病例。

2.3 2年臨床預(yù)后

化療結(jié)束后隨訪2年，化療后最短生存時(shí)間7.8個(gè)月。觀察組與對(duì)照組隨訪期內(nèi)中位生存時(shí)間（17.2±1.523vs15.6±2.103）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）；觀察組1年生存率、2年生存率均高于對(duì)照組水平（60.3%vs46.2%、37.9%vs19.2%），其中2年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.05）。兩組生存曲線對(duì)比情況見(jiàn)圖1。

3 討論

中晚期胃腸道惡性腫瘤患者，腫瘤原發(fā)灶浸透漿膜或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移浸透被膜，腫瘤細(xì)胞脫落、粘附、種植于腹膜，出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，一旦出現(xiàn)腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移則極容易出現(xiàn)惡性腹腔積液，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量，預(yù)后較差。傳統(tǒng)靜脈化療中，由于血漿-腹膜屏障的存在致使腹腔藥物濃度較低，難以有效殺滅腹腔內(nèi)腫瘤細(xì)胞；而腹腔灌注化療則恰好借助了血漿-腹膜屏障，實(shí)施化療藥物灌注后腹腔內(nèi)殘余微小轉(zhuǎn)移灶或游離癌細(xì)胞直接浸潤(rùn)在高濃度的藥液中，較之靜脈化療局部藥物濃度提高10-30倍[3]；借助大量NS液作為灌注載體，能使化療藥物充分與腹腔內(nèi)臟器、腹膜、腸袢接觸，提高了腹腔內(nèi)散在種植灶的殺滅效果，避免了局部高濃度藥物的化學(xué)性刺激，減少粘連；此外，化療藥物經(jīng)門(mén)靜脈入肝經(jīng)肝臟代謝，能有效降低肝轉(zhuǎn)移或殺死肝內(nèi)的游離癌細(xì)胞，且減輕藥物對(duì)全省的毒副作用。因此，PPC仍是目前治療胃腸道惡性腫瘤伴腹水的有效方法[4]。

HIPC是在PPC基礎(chǔ)上，把注入腹腔的化療藥物加熱至42-44℃并快速灌注入腹腔，殺滅腹腔種植灶及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶新型化療方法。其目的是利用灌注液保留的熱能使腫瘤組織上升到有效治療溫度，并維持一段時(shí)間，以殺死癌細(xì)胞。研究報(bào)道[5]，人體正常細(xì)胞可以耐受47℃持續(xù)1 h 的高溫，而癌細(xì)胞在43℃持續(xù)1 h 即可出現(xiàn)染色體破壞、溶酶體釋放等不可逆損害，故43℃又稱為腫瘤的臨界致死溫度。加熱后腫瘤組織pH 值下降，腫瘤細(xì)胞的DNA雙鏈斷裂，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞的增殖；同時(shí)熱效應(yīng)能加速血液循環(huán)并擴(kuò)張腫瘤內(nèi)部血管，增強(qiáng)細(xì)胞膜通透性，有利于化療藥物的滲透，增加腫瘤組織內(nèi)化療藥物濃度，發(fā)揮增敏藥物的細(xì)胞毒性作用[6]。此外，熱效應(yīng)可增強(qiáng)NK細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活性及免疫能力，并促進(jìn)IL-6、IL-8、TNF等細(xì)胞因子的合成，增強(qiáng)機(jī)體的免疫原性，起到殺傷腫瘤的作用[7]。因此，HIPC是一種集區(qū)域化療、熱療、低滲灌洗為一體的新型化療方法[8]。蔣冬梅等[9]對(duì)單純HIPC與PPC治療癌性腹腔積液的效果進(jìn)行了對(duì)照研究，兩組分別化療3次后，HIPC組有效率（23/27）顯著高于PPC（17/30）（p=0.019）。池麗芬等[10]研究報(bào)道順鉑腹腔熱灌注化療血漿藥時(shí)曲線下面積（AUA）（30.42±4.83）mg/L·h較常溫腹腔灌注（21.74±3.99）mg/L·h與靜脈泵注化療（25.48±8.78）mg/L·h更大，DDP的生物利用度更高。

本研究中，筆者在腹腔灌注化療后，又給予患者3個(gè)周期的靜脈化療，旨在進(jìn)一步控制原發(fā)病灶以及抑制原發(fā)病灶的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。選用的FOLFOX方案是近年來(lái)胃腸道腫瘤化療應(yīng)用最為廣泛、且高效低毒的方案之一[11]?；熃Y(jié)束后2個(gè)月，觀察組KPS得分、腫瘤控制總有效率、腹水控制總有效率均高于對(duì)照組，尤其是在腹水控制與改善生存狀態(tài)方面，兩組總體有效率差異顯著，進(jìn)一步凸顯HIPC對(duì)于PPC的比較優(yōu)勢(shì)?；熎陂g毒副反應(yīng)方面，兩組雖無(wú)明顯差異，但觀察組在胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、肝腎功能損害、腹膜刺激、末梢神經(jīng)毒性發(fā)生率方面略低于對(duì)照組，說(shuō)明HIPC較之PPC降低毒副反應(yīng)發(fā)生率的趨勢(shì)。隨訪2年，觀察組中位生存月數(shù)、2年生存率均高于對(duì)照組，表現(xiàn)出較為積極的遠(yuǎn)期療效。

綜上所述，HIPC+SVC較之PPC+SVC方案治療進(jìn)展期胃腸道惡性腫瘤伴腹水患者能明顯提高患者生存狀態(tài)與腹水控制水平，延長(zhǎng)存活時(shí)間，改善患者預(yù)后，并表現(xiàn)出降低毒副反應(yīng)的趨勢(shì)。

參 考 文 獻(xiàn)

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