唑吡坦預(yù)防急性高原反應(yīng)隨機雙盲安慰劑對照研究

黃永濤，覃軍，高旭濱，陳國柱，鄭程榮，楊杰，黃嵐

唑吡坦預(yù)防急性高原反應(yīng)隨機雙盲安慰劑對照研究

黃永濤，覃軍，高旭濱，陳國柱，鄭程榮，楊杰，黃嵐

目的觀察急性高原暴露后唑吡坦預(yù)防急性高原反應(yīng)(AMS)的效果。方法采用高原現(xiàn)場隨機雙盲對照的研究方法，將40名受試者隨機分為唑吡坦組與安慰劑組，分別在平原與高原采集一般資料、血壓、心率、血氧飽和度、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分、AMS評分及體能測試結(jié)果。結(jié)果急性高原暴露后，唑吡坦組匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分明顯低于安慰劑組(P=0.047)。唑吡坦組6min步行距離明顯大于安慰劑組(P=0.009)。不同時間點唑吡坦組AMS發(fā)病率均明顯低于安慰劑組(P值分別為0.019、0.014、0.025、0.026)，其中唑吡坦組各時間點的重度AMS發(fā)病率均低于安慰劑組(P值分別為0.047、0.044、0.031和0.020)。急性高原暴露20h后，唑吡坦組虛弱、疲勞、眩暈癥狀明顯輕于安慰劑組(P<0.05)。急性高原暴露后兩組心率、血壓、氧飽和度、體力活動能力、左右手握力無明顯差異(P＞0.05)。結(jié)論唑吡坦能減輕AMS癥狀，降低AMS發(fā)病率，可望成為預(yù)防AMS的新選擇。

唑吡坦；急性高原反應(yīng)；高原；睡眠障礙

目前用于預(yù)防急性高原反應(yīng)(acute mountain sickness，AMS)的藥物種類繁多，美國FDA推薦使用的唯一預(yù)防AMS的藥物是乙酰唑胺，但有研究表明，快速進(jìn)入高原時，乙酰唑胺與阿司匹林和安慰劑相比，并未能顯著降低AMS的發(fā)生率[1]。此外，地塞米松雖也能有效預(yù)防AMS，但不良反應(yīng)較大，使其應(yīng)用受到限制[2]。高原睡眠障礙既是AMS主要臨床表現(xiàn)之一，也是影響AMS發(fā)生與發(fā)展的獨立因素[3]。非苯二氮類藥物唑吡坦半衰期短、安全性好[4]，既往小樣本研究發(fā)現(xiàn)唑吡坦能有效改善高原睡眠障礙并有益于維持體力、降低AMS評分[5]。本研究采用高原現(xiàn)場隨機、對照、雙盲臨床研究方法，觀察唑吡坦在改善高原睡眠障礙、促進(jìn)人體習(xí)服、減輕AMS癥狀等方面的效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)納入40名受試者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～32歲；②平原無睡眠障礙；③受試者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①近期有服用安眠藥物史；②依從性差；③藥物過敏；④鼾癥；⑤既往有長期高原暴露史；⑥有精神、神經(jīng)系統(tǒng)疾病及其他夾雜癥者。本研究通過第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。所有受試者志愿參與本研究并簽署知情同意書。

1.2 受試者分組及服藥方法 采用隨機、雙盲、對照臨床研究方法，將40名受試者按隨機數(shù)字法分為唑吡坦組與安慰劑組。用藥方法：唑吡坦(杭州賽諾菲民生制藥有限公司生產(chǎn))10mg/次，1次/d，睡前口服。安慰劑由第三軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)院制作，并經(jīng)第三軍醫(yī)大學(xué)輻照中心輻照消毒處理，服用方法同唑吡坦。藥品由第三方編號、分裝，并標(biāo)明服藥時間、劑量、方法。在急進(jìn)高原前1晚開始服藥，連續(xù)服用7d(圖1)。

1.3 急進(jìn)高原具體行程及數(shù)據(jù)采集 研究對象于2013年7月3日開始乘坐汽車駛向高原，于7月4日進(jìn)入海拔2500m以上高原地區(qū)，最終歷時120h至海拔3900m。平原數(shù)據(jù)包括受試者年齡、身高、體重、體重指數(shù)(body mass index，BMI)、心率(heart rate，HR)、血壓(blood pressure，BP)、血氧飽和度(oxygen saturation，SpO2)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評分和體能測試(physical fitness test)，出發(fā)前2d采集。高原數(shù)據(jù)包括HR、BP、SpO2、PSQI評分、體能測試、AMS評分。其中PSQI評分在服藥結(jié)束后采集，AMS評分在不同海拔高度多次采集(圖1)。實際完成39名，1名因個人原因失訪。

1.4 HR、BP、SpO2的檢測 受試者靜息時取坐位，采用美國NONIN9500指夾式脈搏血氧儀測量SpO2，采用日本OMRON HEM6200手腕式電子血壓計測量HR、BP，重復(fù)測量3次取平均值。

1.5 體能測試 6min步行試驗按照2002年美國胸腔學(xué)會6min步行試驗指南[6](ATS2002)的具體步驟實施。按照中國人民解放軍總后勤部士兵體能測量和評價(GJB1337-92)標(biāo)準(zhǔn)[7]，采用二級臺階負(fù)荷試驗測定體力活動能力(physical work capacity170，PWC170)。根據(jù)《中國國民體質(zhì)測定標(biāo)準(zhǔn)手冊》推薦的方法[8]，采用手部電子握力計測左右手最大握力。

1.6 睡眠質(zhì)量與AMS評分 急性高原暴露后第7天行PSQI評分[9]，PSQI總分>7提示有睡眠障礙。AMS評分采用路易斯湖標(biāo)準(zhǔn)(LLS)[10]。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以百分率表示，兩組間的比較采用χ2檢驗，計量資料以表示，兩組間的比較采用獨立樣本t檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 急進(jìn)高原具體行程與服藥、數(shù)據(jù)采集時間點Fig. 1 Ascent profile, medication and examinations in plain and plateauThe X axis 0 point (2500m) was defined as the earliest time of high-altitude exposure; The double arrow shows the time of oral drug; The single arrow shows the data acquisition time

2 結(jié) 果

2.1 平原資料 唑吡坦組與安慰劑組在平原的各項指標(biāo)(年齡、身高、體重、BMI、HR、BP、SpO2、PSQI評分和體能)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表1)。

2.2 急性高原暴露128h后各項指標(biāo)比較 急性高原暴露后兩組間HR、BP、SPO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，安慰劑組PSQI評分明顯高于唑吡坦組(P<0.05)，唑吡坦組6min步行距離(six-minutes walk distance，6MWD)明顯高于安慰劑組(P<0.05)，左右手握力及PWC170差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1 受試對象平原資料的比較Tab.1 The comparison of plain data

表2 急性高原暴露128h后兩組間HR、BP、SpO2、PSQI總分及體能的比較Tab. 2 Comparison of HR, BP, SpO2, PSQI scores and physical fitness test between two test groups after 128h of acute high-altitude exposure

2.3 急性高原暴露后兩組間AMS評分的比較 急性高原暴露后20、44、68、128h，唑吡坦組總體AMS發(fā)病率分別為15%、10%、25%和30%，安慰劑組總體AMS發(fā)病率分別為52.6%、47.4%、63.2% 和68.4%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.019、0.014、0.025和0.026)。在高原暴露20h和128h后，唑吡坦組重度AMS發(fā)病率均為0%，而安慰劑組發(fā)病率分別為15.8%和26.3%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.047和0.020)。在高原暴露44、68h后，唑吡坦組重度AMS發(fā)病率分別為5%和10%，安慰劑組分別為31.6%和42.1%，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P值分別為0.044和0.031)。

2.4 急性高原暴露20h后兩組間AMS癥狀的比較急性高原暴露20h后，唑吡坦組除睡眠障礙外AMS各癥狀發(fā)生例數(shù)分別為頭痛(6/20)、胃腸道癥狀(8/20)、疲勞和虛弱(0/20)、眩暈(6/20)；安慰劑組發(fā)生例數(shù)分別為頭痛(12/19)、胃腸道癥狀(12/19)、疲勞和虛弱(8/19)、眩暈(13/19)，其發(fā)生率比較見圖2。

圖2 急性高原暴露20h后兩組間AMS癥狀發(fā)生率的比較Fig.2 Comparison of the symptoms of AMS between two groups after 20h of acute high-altitude exposure (1)P<0.05 compared with zolpidem group

3 討 論

急進(jìn)高原后睡眠障礙是AMS主要癥狀之一，具體表現(xiàn)為入睡困難或睡眠連續(xù)性遭破壞，醒來后自覺身體疲憊，嚴(yán)重影響急進(jìn)高原人群的身心健康和作業(yè)能力。同時，急進(jìn)高原睡眠障礙也是AMS的危險因素，可引起疲勞、日間作業(yè)能力下降，促進(jìn)AMS的發(fā)生與發(fā)展[11]。高原睡眠障礙是AMS的繼發(fā)改變還是誘因目前尚不確定，MacInnis等[12]運用驗證性因素分析方法對路易斯湖問卷(LLSQ)的5個因素進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)睡眠障礙有較低的因子負(fù)荷而其他4個癥狀有很強的因子負(fù)荷，表明LLSQ中睡眠障礙較其他4個癥狀具有很弱的相關(guān)性，因此提出了高原睡眠障礙是否能從AMS癥狀中獨立出來的觀點。頭痛是LLS標(biāo)準(zhǔn)診斷AMS的必要指標(biāo)，Bian等[13]對急性高原暴露后高海拔頭痛危險因素的研究發(fā)現(xiàn)，失眠是高海拔頭痛的獨立危險因素，推測改善睡眠能預(yù)防高海拔頭痛的發(fā)生、減輕AMS的癥狀。Beaumont 等[5]研究發(fā)現(xiàn)每晚口服唑吡坦10mg能安全有效改善高原睡眠障礙、保存體力、降低AMS評分。此觀點與本研究唑吡坦顯著降低PSQI評分、有效改善睡眠質(zhì)量的結(jié)論相符?？梢姡咴哒系K不僅是AMS的癥狀，也可能是其獨立因素，導(dǎo)致人體生理機能下降，促進(jìn)AMS的發(fā)生發(fā)展。因此，改善高原睡眠障礙可能在預(yù)防AMS中起到重要作用。

AMS是一種自限性疾病，隨著人體逐漸習(xí)服，大部分人群AMS癥狀會消失，但適應(yīng)能力差的個體需要更長的時間習(xí)服。研究表明良好的睡眠對體力、腦力的恢復(fù)具有重要意義，有利于人體快速適應(yīng)高原環(huán)境，而睡眠紊亂可能導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙、日間作業(yè)能力下降以及焦慮、抑郁等不良情緒的產(chǎn)生，從而延緩了人體習(xí)服[14]。6min步行試驗結(jié)果直接反映了人體的體力儲備，其步行距離越長，表示受試者體力儲備越好；PWC170反映了機體工作能力，尤其是耐力水平和心肺功能；握力主要反映受試者爆發(fā)力。本研究體能測試只發(fā)現(xiàn)唑吡坦組6min步行距離明顯高于安慰劑組，表明唑吡坦對體能的影響主要是增加了人體的體力儲備，而對耐力及爆發(fā)力影響不大。說明唑吡坦通過改善高原睡眠質(zhì)量，有助于急進(jìn)高原人群體力恢復(fù)，有利于人體快速適應(yīng)高原環(huán)境。體力的改善只是人體習(xí)服的一方面，焦慮、抑郁、恐懼等不良心理情緒的出現(xiàn)也是對環(huán)境不適應(yīng)的重要表現(xiàn)。本課題組先前的研究發(fā)現(xiàn)高原表現(xiàn)為焦慮的個體較非焦慮個體會出現(xiàn)更為嚴(yán)重的軀體不適以及更加嚴(yán)重的睡眠紊亂，而睡眠障礙的個體更易出現(xiàn)焦慮情緒[15]。Gao等[16]對移居高原人群心理調(diào)查發(fā)現(xiàn)，睡眠障礙是導(dǎo)致心理和認(rèn)知功能損害的主要因素之一。表明改善睡眠能減輕焦慮、抑郁、恐懼等不良心理情緒。此外，HR、BP、SpO2的變化也能反應(yīng)個體對高原環(huán)境的適應(yīng)能力[17]，雖有研究表明]唑吡坦在高原使用能改善夜間SpO2[18]，但本研究兩組間HR、BP、SpO2差異無統(tǒng)計學(xué)意義，此結(jié)論與文獻(xiàn)報道不一致的原因有：①HR、BP、SpO2都是動態(tài)指標(biāo)，不同時間檢測會出現(xiàn)不同的結(jié)果；②因條件限制，本研究未能監(jiān)測夜間HR、BP、SpO2。因此，改善睡眠可以從諸多方面促進(jìn)人體習(xí)服。

AMS癥狀一般在急進(jìn)高原后數(shù)小時到數(shù)天內(nèi)出現(xiàn)，尤其是在急進(jìn)高原的48h內(nèi)。本研究發(fā)現(xiàn)，急性高原暴露一周內(nèi)，兩組AMS發(fā)病趨勢相同，即海拔越高AMS發(fā)病率越高，并且由高原低海拔急進(jìn)到高原更高海拔時，兩組AMS發(fā)病率均升高，這符合AMS發(fā)病規(guī)律，同時，在相同的時間點和海拔高度，唑吡坦組AMS發(fā)病率均低于安慰劑組AMS發(fā)病率，表明唑吡坦能有效降低AMS發(fā)病率。研究還發(fā)現(xiàn)，唑吡坦組在高原暴露20h和128h未出現(xiàn)重度AMS，而安慰劑組在相同高原暴露條件下重度AMS發(fā)病率分別為15.8%和26.3%，明顯高于唑吡坦組；在高原暴露44h和68h，唑吡坦組重度AMS發(fā)病率也明顯低于安慰劑組，表明唑吡坦能減輕AMS癥狀。既往也有研究發(fā)現(xiàn)唑吡坦能降低AMS發(fā)病率[5]，但并未引起人們對唑吡坦預(yù)防AMS的關(guān)注，高原睡眠障礙是AMS評分標(biāo)準(zhǔn)之一，到底是唑吡坦僅僅只改善睡眠障礙的癥狀降低了AMS評分，還是唑吡坦通過改善睡眠促進(jìn)人體習(xí)服進(jìn)而降低了AMS的發(fā)病率，仍存在爭議。本研究對急性高原暴露20h后兩組間除睡眠障礙外的AMS各癥狀進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)安慰劑組頭痛、胃腸道癥狀、疲勞虛弱、眩暈發(fā)生率都要高于唑吡坦組，尤其是在疲勞、虛弱癥狀上，唑吡坦組無人出現(xiàn)而安慰劑組42.1%的人群出現(xiàn)，眩暈癥狀唑吡坦組也明顯低于安慰劑組，表明唑吡坦不僅僅改善了睡眠，也減輕了AMS其他癥狀?？梢?，改善高原睡眠質(zhì)量，有利于減輕AMS癥狀，降低AMS發(fā)病率。

綜上所述，唑吡坦可能通過改善高原睡眠障礙，保存了體力，減輕了高原環(huán)境引起的焦慮、抑郁、恐懼等不良心理情緒，緩解了高原反應(yīng)引起的一系列癥狀，加快了人體適應(yīng)高原環(huán)境，降低了AMS的發(fā)病率，發(fā)揮了預(yù)防AMS的作用，可望成為預(yù)防AMS新的選擇。但本研究納入對象均為男性青年，且在平原均無睡眠障礙，還需對不同年齡和性別的人群及在平原有睡眠障礙人群進(jìn)行進(jìn)一步的研究，擴大其實際應(yīng)用范圍。

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Oral zolpidem prevents acute mountain sickness: a randomized double-blind placebo controlled study

HUANG Yong-tao, QIN Jun*, GAO Xu-bin, CHEN Guo-zhu, ZHENG Cheng-rong, YANG Jie, HUANG Lan
Institute of Cardiovascular Diseases of PLA, Xinqiao Hospital, Department of Cardiology, Third Military Medical University, Chongqing 400037, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: qinjunxq@126.com

, E-mail: qinjunxq@126.com
This work was supported by the Special Health Research Project of Ministry of Health of China (201002012)

ObjectiveTo study the prophylactic effect of zolpidem on acute mountain sickness (AMS) after acute highaltitude exposure.MethodsA randomized double-blind placebo controlled trial was performed on the plateau. Forty subjects were randomly divided into zolpidem group and placebo group. The general clinical data, heart rate, blood pressure, oxygen saturation, the Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI) scores, AMS scores and physical fitness test of the both groups were collected and assessed on plain and plateau, respectively.ResultsThe PSQI scores were obviously lower and the six-minute walk distance was significantly longer in zolpidem group than those in placebo group (P=0.047 andP=0.009, respectively) after acute high-altitude exposure. AMS incidence was significantly lower in zolpidem group than in placebo group at different time points (P=0.019, 0.014, 0.025 and 0.026, respectively), and the incidence of severe AMS was also significantly lower in zolpidem group than in placebo group at different time points (P=0.047, 0.044, 0.031 and 0.020, respectively). The symptoms of dizziness, weakness and fatigue were significantly lighter in zolpidem group than in placebo group after acute exposure to high-altitude exposure for 20 hours (P<0.05). No significant difference was found in the general physiological findings including, heart rate, blood pressure, oxygen saturation, physical capacity, and the power of hand grip between the 2 groups after acute high-altitude exposure (P>0.05).ConclusionZolpidem may alleviate AMS symptoms and reduce the incidence of AMS, so it may be promising as a new choice for the prevention of AMS.

zolpidem, high-altitude, acute mountain sickness, sleep disorders

R339.54；R186.4；R821.52

A

0577-7402(2015)09-0733-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.09.09

2015-01-22；

2015-07-22)

(責(zé)任編輯：李恩江)

國家衛(wèi)生部衛(wèi)生行業(yè)科研專項基金(201002012)

黃永濤，碩士研究生。主要從事心血管病及急性高原病預(yù)防方面的研究

400037 重慶 第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院心血管內(nèi)科，全軍心血管病研究所(黃永濤、覃軍、高旭濱、陳國柱、鄭程榮、楊杰、黃嵐)

覃軍，E-mail：qinjunxq@126.com