阿加曲班對比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性卒中的初步隨機(jī)、開放研究

劉夢嬋，李鳳鵬，韓雅玲，陳會生

·腦血管病診治專題Ⅰ·

阿加曲班對比阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性卒中的初步隨機(jī)、開放研究

劉夢嬋，李鳳鵬，韓雅玲，陳會生

目的 比較阿加曲班與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療急性缺血性卒中的臨床療效和安全性。方法 將48h內(nèi)發(fā)病的75例急性缺血性卒中患者隨機(jī)分為兩組：阿加曲班組(入組35例，最終完成試驗(yàn)31例)和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗組(簡稱雙抗組，入組40例，最終完成試驗(yàn)36例)。治療前評估OCSP分型，采用NIHSS評定患者神經(jīng)功能缺損程度、采用Barthel指數(shù)(BI)評定日常生活活動能力(ADL)，1周時復(fù)評NIHSS，3個月時隨訪ADL并進(jìn)行改良Rankin(mRS)評分，了解短期內(nèi)神經(jīng)功能改善情況及3個月的療效評價。治療前完善顱腦影像學(xué)、肝腎功能、血常規(guī)、凝血等生化指標(biāo)，1周后復(fù)查前述指標(biāo)，觀察出血及生化指標(biāo)變化情況。治療期間觀察用藥相關(guān)不良反應(yīng)。出院前完善TOAST病因?qū)W分析。結(jié)果 (1)阿加曲班組及雙抗組急性腦梗死患者治療1周后NIHSS評分較治療前均降低，隨訪3個月ADL水平升高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。阿加曲班組6例及雙抗組5例中高危短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)患者，住院及隨訪期間發(fā)作次數(shù)較入院前明顯減少，復(fù)查顱腦CT或MRI，阿加曲班組3例、雙抗組2例進(jìn)展為腦梗死，均為無癥狀性腦梗死。(2)阿加曲班組與雙抗組治療1周后復(fù)查顱腦影像學(xué)及相關(guān)化驗(yàn)指標(biāo)，與治療前比較，均未見明顯出血事件(包括顱內(nèi)出血及其他臟器出血)及肝腎功能損害(P>0.05)。(3)兩組患者OCSP分型以部分前循環(huán)梗死(PACI)、腔隙性梗死(LACI)、后循環(huán)梗死(POCI)為主，TOAST病因?qū)W分析以大動脈粥樣硬化(LAA 型)及小動脈閉塞(SAO型)為主，各組治療后神經(jīng)功能缺損情況均較前改善，未見明顯出血事件。比較阿加曲班組及雙抗組前、后循環(huán)梗死患者1周NIHSS評分，兩組在前循環(huán)梗死中無明顯差異，阿加曲班組在后循環(huán)梗死患者中顯示出更好的療效趨勢。結(jié)論 阿加曲班抗凝與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙重抗血小板治療方案通過兩種不同途徑干預(yù)急性缺血性卒中，均可有效改善急性期患者神經(jīng)功能缺損情況，減少短期內(nèi)卒中復(fù)發(fā)及進(jìn)展，改善患者日常生活活動能力，且阿加曲班對后循環(huán)梗死可能獲得更好療效。阿加曲班作為一種新型抗凝藥，治療急性缺血性卒中出血風(fēng)險小、安全性高，尤其對后循環(huán)梗死的患者，建議給予阿加曲班治療。

[臨床試驗(yàn)注冊號]ChiCTR-TRC-13003384

卒中；阿加曲班；阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷；抗凝；血小板聚集抑制劑

急性缺血性卒中占所有腦血管疾病80%以上，具有發(fā)病率、致死致殘率高等特點(diǎn)。目前針對性的治療方法主要有溶栓、抗凝、抗血小板等[1]。對于缺血性卒中患者，重組組織型纖溶酶原激活因子(rtPA)或尿激酶超早期溶栓仍是最直接有效的方法[2-3]，但是，因受時間窗等多種因素限制，僅不到5%的患者能接受溶栓治療[4]。對不符合溶栓條件或超過溶栓時間窗的患者，采用抗血小板、抗凝是較為有效的措施。Wang等[5]的CHANCE試驗(yàn)比較了阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷與單用阿司匹林治療短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)及小卒中的療效及安全性，證明聯(lián)合抗血小板治療在急性缺血性卒中的優(yōu)勢。我們的前期研究也進(jìn)一步證明了雙抗治療對缺血性卒中的作用[6]。

對于急性期抗凝治療一直存在爭議。有關(guān)Meta分析表明，盡管抗凝治療能降低缺血性卒中的復(fù)發(fā)率，降低肺栓塞和深靜脈血栓形成(DVT)發(fā)生率，但其對缺血性卒中的死亡發(fā)生率及致殘率改善不明顯，而且癥狀性顱內(nèi)出血事件也有所增加[7]。目前新型抗凝劑在急性缺血性卒中的作用尚不清楚。研究顯示，阿加曲班的作用不依賴于凝血酶，不僅能作用于液相凝血酶，還能抑制血凝塊中與纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶[8]，能改善局部腦循環(huán)，有效減少微栓子形成，且安全性高，出血風(fēng)險小。

如今針對阿加曲班與抗血小板的比較試驗(yàn)尚不多。在單抗治療方面，國內(nèi)研究顯示，與單用阿司匹林比較，阿加曲班組神經(jīng)功能的改善優(yōu)于對照組(P=0.0009)，且未增加癥狀性顱內(nèi)出血事件發(fā)生率[9]?；谏鲜鲭p抗治療及阿加曲班抗凝對單藥抗血小板的優(yōu)勢，本研究進(jìn)行了一項(xiàng)臨床隨機(jī)、開放試驗(yàn)，通過比較阿加曲班與阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷在急性缺血性卒中應(yīng)用中的療效及安全性差異，以期尋找在缺血性卒中(IS)及TIA急性期更為有效、安全的治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象 連續(xù)納入2013年7月－2014年1月在沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的急性缺血性卒中患者75例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病48h內(nèi)(不符合溶栓條件或錯過溶栓時間窗)的急性缺血性腦梗死患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)年齡18～80歲，性別不限；(3)臨床神經(jīng)功能缺損程度：前循環(huán)神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評分3～15分者；后循環(huán)非昏迷患者；ABCD2評分在3分以上的TIA；(4)血壓≤180/110mmHg；(5)頭顱CT檢查無出血的影像學(xué)改變；(6)首次發(fā)病或過去發(fā)病未留有肢體癱瘓等后遺癥的再次發(fā)病者，或留有肢體癱瘓等后遺癥的再次發(fā)病者但NIHSS評分明確，不影響本次NIHSS評分；(7)患者意識清楚，簽署知情同意書，或由其法定代理人簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重心、肝(谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶高于正常值1.0～1.5倍)、腎(尿素或肌酐大于正常范圍10%以上)、血液疾病患者及有出血傾向者；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能異常；(3)出血性腦卒中，血小板減少性紫癜，由于血管功能異常導(dǎo)致的出血傾向，血友病及其他凝血障礙、月經(jīng)期間、手術(shù)期間、消化道出血、尿路出血、咯血、流產(chǎn)分娩后伴生殖器官出血的孕產(chǎn)婦；(4)大面積梗死或腦疝形成；(5)有嚴(yán)重意識障礙的腦卒中患者(NIHSS評分≥20)、精神病、癡呆等無法配合者；(6)合并其他顱內(nèi)病變?nèi)鐒用}瘤、血管畸形、腦囊蟲病、腦內(nèi)血吸蟲病、腦炎、腦膜炎、腦積水、腦外傷后遺癥者；(7)有惡性腫瘤或顱內(nèi)腫瘤，血液疾病，艾滋??；(8)3個月內(nèi)手術(shù)、創(chuàng)傷史；(9)對本類藥物有過敏；(10)孕婦或本研究后5個藥物半衰期內(nèi)有妊娠計劃、哺乳患者；(11)應(yīng)用擴(kuò)張血管藥物或其他研究未指定藥物或服用其他抗凝血及纖溶藥物；(12)注射肝素或低分子肝素或肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥；(13)服用抗血小板藥物，其體內(nèi)有效血藥濃度未消除者；(14)3個月內(nèi)參加過其他臨床試驗(yàn)；(15)吞咽困難。

據(jù)牛津社區(qū)卒中項(xiàng)目(Oxfordshire Community Stroke Project，OCSP)分為全前循環(huán)梗死(TACI)、部分前循環(huán)梗死(PACI)、腔隙性梗死(LACI)和后循環(huán)梗死(POCI)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分為阿加曲班組(n=35)和阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗組(n=40)，所有患者均簽署書面知情同意書。

1.2 治療方案 依據(jù)2010年中國急性缺血性腦卒中診治指南[9]，兩組均給予改善循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)、降脂等治療，對高血壓、糖尿病、冠心病等行相應(yīng)處置，積極控制血壓、血糖，并適時進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練。

阿加曲班組：在上述治療基礎(chǔ)上給予阿加曲班(天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，規(guī)格：20ml:10mg，2支)，60mg/d，加適當(dāng)生理鹽水稀釋，24h持續(xù)泵入，維持48h，而后每日早晚各1次，每次10mg加適當(dāng)生理鹽水稀釋3h泵入，維持5d；抗凝結(jié)束后，給予硫酸氫氯吡格雷(75mg)聯(lián)合阿司匹林腸溶片(100mg)口服，1次/d，繼續(xù)治療，維持至出院。

阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗組(簡稱雙抗組)：首劑300mg硫酸氫氯吡格雷口服，次日始給予硫酸氫氯吡格雷(75mg)聯(lián)合阿司匹林腸溶片(100mg)，口服，1次/d，繼續(xù)治療至出院。

所有患者出院后均轉(zhuǎn)為單抗治療。

1.3 療效評價 治療前采用NIHSS評定患者神經(jīng)功能缺損程度、采用Barthel指數(shù)(BI)評定日常生活活動能力(ADL)，1周時復(fù)評NIHSS，3個月時隨訪ADL并進(jìn)行改良Rankin(mRS)評分，了解短期內(nèi)神經(jīng)功能改善情況及3個月的療效評價。

依據(jù)神經(jīng)功能缺損評分變化[11]分為：(1)基本痊愈，NIHSS評分減少91%～100%；(2)顯著進(jìn)步，NIHSS評分減少46%～90%；(3)進(jìn)步，評分減少18%～45%；(4)無效，評分減少17%以下；(5)惡化，評分增加18%以上。以進(jìn)步、顯著進(jìn)步、基本痊愈為治療有效。

1.4 安全性評價 所有患者入院均給予顱腦CT或MRI檢查，治療前完善凝血系列、血尿便常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖等檢查(其中阿加曲班組按說明書要求定時監(jiān)測凝血)，治療1周給予顱腦影像學(xué)復(fù)查，并復(fù)查上述指標(biāo)，了解新發(fā)梗死灶及出血情況，出院前進(jìn)行TOAST病因?qū)W分析。記錄觀察期間用藥相關(guān)不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行分析，計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以百分比(%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級資料比較采用秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較 2013年7月－2014年1月共納入75例患者，全程完成治療者67例，其中阿加曲班組31例，雙抗組36例(圖1)。兩組年齡、性別、發(fā)病到受試時間、高血壓、糖尿病、心臟病、吸煙飲酒史，治療前肝腎功能、凝血系列、血尿便常規(guī)、心電圖、OCSP各組比例等基線條件均衡，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性(表1)。

2.2 有效性分析

2.2.1 急性腦梗死(acute ischemic stroke，AIS)治療前后的情況分析 與治療前比較，阿加曲班組治療1周后NIHSS評分明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，短期治療有效率60%，2例患者出現(xiàn)惡化(2/25)。阿加曲班組治療后3個月患者ADL較治療前明顯改善(P<0.01)。雙抗組治療1周后NIHSS評分較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，短期內(nèi)治療有效率55%，1例患者出現(xiàn)惡化(1/31)。雙抗組治療后3個月患者ADL較治療前明顯改善(P<0.01，表2)。

圖1 試驗(yàn)流程圖Fig. 1 Flow chart of the trial

表1 阿加曲班組和雙抗組基線資料Tab. 1 Comparison of baseline data between argatroban group and aspirin plus clopidogrel group

表2 AIS患者治療前后神經(jīng)功能、日常生活能力及殘障評分Tab. 2 Difference of NIHSS, BI before and after treatment in acute ischemic stroke patients

2.2.2 阿加曲班組與雙抗組比較

2.2.2.1 NIHSS評分比較 治療1周后，兩組IS患者間NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

兩組3個月后總體NIHSS評分改善相似，mRS≤2層級內(nèi)，雙抗組與抗凝組均為18例。mRS≤1的患者也不存在明顯區(qū)別，雙抗組10例，抗凝組11例。但在mRS=0層級內(nèi)，抗凝組明顯多于雙抗組(6 vs 2，圖2)。

表3 阿加曲班與雙抗組AIS患者治療1周后臨床療效的比較Tab. 3 Comparison of clinical efficacy between argatroban group and aspirin plus clopidogrel group in acute ischemic stroke patients

圖2 阿加曲班與雙抗組3個月后神經(jīng)功能缺損的比較Fig. 2 Changes of mRs between argatroban group and aspirin plus clopidogrel group at 3-month follow-up

2.2.2.2 OCSP分型比較 阿加曲班組及雙抗組AIS患者OCSP分型均以PACI、LACI及POCI為主，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。比較阿加曲班及雙抗治療對前、后循環(huán)腦梗死的影響，結(jié)果顯示，阿加曲班組對POCI患者療效較雙抗組顯示出更好趨勢(P<0.05)。對前循環(huán)患者，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表4)。

表4 阿加曲班及雙抗治療對前循環(huán)和后循環(huán)腦梗死療效影響[例(%)]Tab. 4 Efficacy of argatroban and aspirin plus clopidogrel therapy for anterior and posterior circulation cerebral infarction [n(%)]

2.2.2.3 TOAST病因?qū)W分析比較 兩組TOAST病因?qū)W分析以大動脈粥樣型(LAA型)和小動脈閉塞型(SAO型)為主，兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雙抗組1例青年男性患者(27歲)既往無高血壓、糖尿病、吸煙等腦血管病危險因素，入院完善相關(guān)檢查，診斷卵圓孔未閉，考慮心源性栓塞型(CE型)可能性大。經(jīng)治療后NIHSS評分0分，ADL、mRS水平恢復(fù)正常。其他患者治療后神經(jīng)功能情況癥狀總體較前好轉(zhuǎn)，未見癥狀性顱內(nèi)出血及其他臟器出血發(fā)生。

2.2.2.4 TIA治療情況 阿加曲班組中高危TIA患者6例，雙抗組5例。兩組TIA患者住院及隨訪期間發(fā)作次數(shù)較入院前明顯減少，復(fù)查顱腦CT或MRI，阿加曲班組3例進(jìn)展為腦梗死，雙抗組2例，均為無癥狀性腦梗死。

2.3 安全性分析 阿加曲班與雙抗組全組(IS+TIA)治療前顱腦影像學(xué)排除出血，凝血系列、血尿、便常規(guī)、肝功能、腎功能化驗(yàn)未見明顯異常，心電圖等檢查未見房顫改變，治療1周復(fù)查上述檢查，各組內(nèi)治療后相應(yīng)指標(biāo)變化與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表5)，復(fù)查顱腦CT或MRI未見明顯出血改變。阿加曲班急性腦梗死亞組1例患者入院當(dāng)日使用阿加曲班后常規(guī)復(fù)查凝血，2h時點(diǎn)出現(xiàn)APTT延長>100s(102.3s，基線水平41.5s)，予暫停用藥，2h復(fù)查APTT值即恢復(fù)正常水平(43s)。兩組用藥觀察期間未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生。隨訪期間，兩組患者均未見顱內(nèi)出血改變，復(fù)查尿、便常規(guī)與治療前相比無變化。

表5 阿加曲班與雙抗組全組治療前后化驗(yàn)指標(biāo)變化Tab. 5 Changes of laboratory indicators in argatroban group and aspirin plus clopidogrel group

3 討 論

本研究觀察了雙抗和阿加曲班抗凝治療急性缺血性卒中的安全性和有效性。結(jié)果表明：無論氯吡咯雷和阿司匹林雙抗還是阿加曲班抗凝治療，都能明顯減少神經(jīng)功能惡化，改善臨床神經(jīng)功能預(yù)后，且本研究結(jié)果還表明阿加曲班治療急性缺血性卒中可能有更好的臨床結(jié)局，對于后循環(huán)梗死更有優(yōu)勢。

既往觀察報告顯示，TIA及AIS早期(未達(dá)到完全梗死)患者存在卒中復(fù)發(fā)及進(jìn)展高危風(fēng)險[12-13]。對急性缺血性卒中患者(尤其是48h內(nèi)非心源性急性缺血性腦血管事件)進(jìn)行早期評估干預(yù)、恢復(fù)局部腦組織灌注、減少微栓子的形成至關(guān)重要，直接影響患者整體預(yù)后。最近的多項(xiàng)研究包括CHANCE[9,14-15]等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)均顯示雙抗治療比單抗能更好地減少急性腦梗死患者的進(jìn)展和惡化。我們最近的結(jié)果也證實(shí)了這一觀點(diǎn)[6]。而抗凝治療急性缺血性卒中目前仍有爭議。

由于肝素抗凝治療會導(dǎo)致出血風(fēng)險增加，未被國際和國內(nèi)指南推薦用于急性缺血性卒中的治療[4,7]。阿加曲班是一種人工合成的小分子精氨酸衍生物，與凝血酶催化位點(diǎn)作用直接、快速、可逆，且半衰期短暫(僅39～51min)，安全性高[16]。最近有研究表明阿加曲班抗凝治療急性缺血性卒中安全有效[17-18]。然而目前為止沒有阿加曲班抗凝和雙抗的比較性研究。

本研究對比了阿加曲班與聯(lián)合抗血小板治療急性缺血性卒中的療效及安全性。我們發(fā)現(xiàn)：阿加曲班組與雙抗組均有效減少中高危TIA發(fā)作頻次、干預(yù)卒中形成及進(jìn)展，與前述文獻(xiàn)所述一致。在作用機(jī)制方面，考慮阿加曲班通過凝血、抗凝途徑，直接作用于凝血酶催化位點(diǎn)，改善局部高凝狀態(tài)，加強(qiáng)微栓子的清除力度，減少側(cè)支循環(huán)閉塞，綜合提高了神經(jīng)單元的保護(hù)力度。聯(lián)合抗血小板治療，則通過環(huán)氧化酶-2(COX2)及二磷酸腺苷(ADP)兩條途徑減少血小板聚集率，阻斷栓子延長，減少微栓子數(shù)量，抗栓效果有所增強(qiáng)。但兩組間比較，短期內(nèi)卒中治療的總體有效率及3個月ADL和良好神經(jīng)功能預(yù)后(mRS≤2)比較并未見明顯差異。然而在獲得更好的神經(jīng)功能預(yù)后(mRS=0)方面，阿加曲班抗凝治療可能優(yōu)于雙抗組。

此外，本研究進(jìn)一步探討了采用OCSP對兩組患者進(jìn)行分型，并進(jìn)行TOAST病因?qū)W分析。兩組均以PACI、LACI、POCI多見，TOAST病因?qū)W分析以LAA型及SAO型為主。比較前、后循環(huán)梗死情況，在前循環(huán)梗死中兩組效果相當(dāng)，但后循環(huán)中阿加曲班組顯示出更好的抗栓效果，患者治療總體有效率優(yōu)于雙抗組。后循環(huán)梗死，尤其是基底動脈血栓形成預(yù)后極差。有學(xué)者提出，后循環(huán)梗死半暗帶腦組織對缺血耐受性較強(qiáng)，出血風(fēng)險小，抗凝治療較抗血小板作用更好[19]。本試驗(yàn)中阿加曲班抗凝對后循環(huán)治療效果較雙抗更佳。但是，因樣本量受限，兩者的比較還需要更大樣本量的研究。

本研究中，兩組均未有顱內(nèi)及臟器出血事件等嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。僅1例阿加曲班使用者出現(xiàn)活化部分凝血酶時間(APTT)>100s，停藥后2h復(fù)查即恢復(fù)至基線水平。

本研究結(jié)果提示：阿加曲班與雙抗干預(yù)48h內(nèi)急性缺血性卒中均是安全有效的。對后循環(huán)梗死阿加曲班抗凝可能優(yōu)于雙抗治療，而且阿加曲班抗凝治療可能獲得更好的神經(jīng)功能改善。由于本研究樣本含量較少，得出的結(jié)果尚需進(jìn)一步大樣本研究予以證實(shí)。

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Argatroban versus aspirin plus clopidogrel in the treatment of acute ischemic stroke: a pilot, randomised, open-label study

LIU Meng-chan1, LI Feng-peng2, HAN Ya-ling3*, CHEN Hui-sheng2*1School of Postgraduate, Dalian Medical University, Shenyang 116000, China
2Department of Neurology,3Department of Cardiology, General Hospital of Shenyang Military Command, Shenyang 110840, China
*

s, E-mail: chszh@aliyun.com; E-mail: hanyaling@263.net
This work was supported by the Key Science and Technology Program of Liaoning Province(2013225089) and Ministry of Major New Drug Innovative Drug Research and Open Technology Platform (2012ZX0903016-002)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of argatroban versus aspirin plus clopidogrel in the treatment of acute ischemic stroke.MethodsSeventy five patients with acute ischemic stroke within 48h of symptom onset were randomly divided into two groups: argatroban group (argatroban was used for 7 days according to the instructions, followed by aspirin 100mg per day plus clopidogrel 75mg per day until discharge, n=35), and combination antiplatelet group (300mg of clopidogrel for the firstday, then 75mg daily plus aspirin 100mg daily until discharge, n=40). Oxfordshire Community Stroke Project (OCSP) classification was assessed in patients before treatment. National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) was used for rating neurological deficit score of patients, and Barthel index for rating activities of daily life (ADL), and modified Rankin scale for handicap score. NIHSS was assessed one week after enrollment, while ADL and mRS assessment were recorded 3 months after onset. Brain imaging, liver and kidney function, blood routine tests and blood coagulation capacity of the patients were measured before and one week after enrollment to observe changes in hemorrhage and biochemical indicators. Drugs-related adverse events were recorded during treatment. All patients

TOAST analysis before leaving hospital.Results1. In both groups, NIHSS was reduced after oneweek treatment, compared with that before treatment, while ADL was improved at three-month follow-up, compared with those at admission. The results showed statistically significant difference (P<0.01) in each group, but no significant difference (P>0.05) was found between two groups. The transient ischemic attacks (TIA) disappeared in both groups. Brain imaging showed that in three patients the lesion advanced to infarction in argatroban group (total 6 patients), and two patients in the combined antiplatelet group (total 5 patients) suffered from the same change. 2. The brain imaging and measuring of relevant laboratory indicators of patients in both groups were performed again after one-week treatment. There was no bleeding events (including intracranial hemorrhage and hemorrhage in other organs) or impairment of hepatorenal function (P>0.05). 3. In both groups, OCSP classifications of patients were mainly divided into the partial anterior circulation infarction (PACI), lacunar infarction (LACI) and posterior circulation infarction (POCI), while TOAST etiological analyses of patients were mainly large-artery atherosclerosis (LAA) and small artery occlusion (SAO). In both groups, the neurological defects were improved after treatment, and there was no significant bleeding events during treatment period. There was no significant difference of NIHSS one week after enrollment between PACI subgroups (P>0.05), while better neurological improvement was showed in the POCI subgroup of argatroban group.ConclusionsArgatroban anticoagulant and combination antiplatelet therapy with aspirin plus clopidogrel can effectively improve neurological deficit of patients, reduce recurrence rate and deterioration of the illness in acute phase, and improve patients' daily activities (ADL). Argatroban therapy showed better neurological function improvement in the posterior circulation infarction patients. As a new anticoagulant drug, argatroban is safe in the treatment of acute ischemic stroke. For the patients who have infarction involving the posterior circulation, argatroban, as a more aggressive treatment, should be recommended. (The trial registered number: ChiCTRTRC-13003384)

stroke; argatroban; asprin; clopidogrel; anticoagulants; platelet aggregation inhibitors

R743

A

0577-7402(2015)06-0433-07

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.06.02

2014-12-14；

2015-03-16)

(責(zé)任編輯：沈?qū)?

遼寧省科技攻關(guān)計劃(2013225089)；科技部重大新藥創(chuàng)制創(chuàng)新藥物研究開放技術(shù)平臺建設(shè)項(xiàng)目(2012ZX0903016-002)

劉夢嬋，碩士研究生，住院醫(yī)師。主要從事腦血管病方面的研究

116000 大連 大連醫(yī)科大學(xué)研究生院[劉夢嬋(現(xiàn)在南昌大學(xué)第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科)]；110840 沈陽 沈陽軍區(qū)總醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(李鳳鵬、陳會生)，心內(nèi)科(韓雅玲)

陳會生，E-mail：chszh@aliyun.com；韓雅玲，E-mail：hanyaling@263.net