干細(xì)胞
——糖尿病治療的新選擇

母義明，臧麗

·專家述評(píng)·

干細(xì)胞
——糖尿病治療的新選擇

母義明，臧麗

母義明，主任醫(yī)師、教授，博士生導(dǎo)師，現(xiàn)任解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科主任，清華大學(xué)及南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師。兼任中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)候任主任委員，解放軍醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)主任委員，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)內(nèi)分泌代謝分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)，《中華內(nèi)分泌代謝雜志》、《實(shí)用內(nèi)科雜志》和《中華醫(yī)學(xué)前沿雜志》副主編，《藥品評(píng)價(jià)雜志》主編，《中華內(nèi)科雜志》、《中華糖尿病雜志》和《解放軍醫(yī)學(xué)雜志》等雜志編委。致力于內(nèi)分泌疾病的臨床和基礎(chǔ)研究，重點(diǎn)研究糖尿病及其并發(fā)癥的作用和機(jī)制等。曾獲軍隊(duì)科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)和醫(yī)療成果獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)多項(xiàng)。培養(yǎng)博士研究生、碩士研究生和博士后50余名。發(fā)表國(guó)際SCI論文70余篇、國(guó)內(nèi)核心期刊論文150余篇。先后承擔(dān)國(guó)家重大科技研究項(xiàng)目3項(xiàng)，國(guó)家自然科學(xué)基金課題4項(xiàng)。2008年獲全軍杰出青年基金。2012年被中華醫(yī)學(xué)會(huì)授予杰出貢獻(xiàn)獎(jiǎng)。

胰島β細(xì)胞功能衰竭和胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制，目前的抗糖尿病藥物并沒(méi)有針對(duì)糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，只能解除或緩解癥狀，延緩疾病進(jìn)展，不能從根本上治愈該病。干細(xì)胞因具有獨(dú)特的生物學(xué)特性、極強(qiáng)的自我更新能力、多向分化潛能以及分泌多種細(xì)胞因子等特性，已成為糖尿病治療領(lǐng)域的一顆新星?；A(chǔ)研究顯示，干細(xì)胞可通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能、增加外周靶組織抵抗以達(dá)到持久穩(wěn)定降糖的目的。目前一些小樣本臨床試驗(yàn)已驗(yàn)證了其有效性及安全性，大樣本、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)的開展將會(huì)提供更多干細(xì)胞治療糖尿病有效性及安全性的臨床數(shù)據(jù)，為干細(xì)胞治療糖尿病的臨床應(yīng)用鋪平道路。

糖尿病；間充質(zhì)干細(xì)胞；胰島素抵抗；胰島素；C肽

隨著人民生活水平的提高及生活方式的改變，近年來(lái)糖尿病發(fā)病率逐漸上升，2013年我國(guó)糖尿病患病人數(shù)高達(dá)1.2億，糖尿病前期人數(shù)達(dá)4億[1]，居全球首位，已成為名副其實(shí)的“糖尿病大國(guó)”。糖尿病慢性并發(fā)癥，如糖尿病腎病、糖尿病大血管病變(心肌梗死、腦梗死)等嚴(yán)重影響了人們的身體健康和生活質(zhì)量[2]，由此產(chǎn)生的巨額醫(yī)療費(fèi)用也給國(guó)民經(jīng)濟(jì)帶來(lái)了巨大的壓力，有效控制和治療糖尿病已成為一件刻不容緩的戰(zhàn)略任務(wù)。胰島β細(xì)胞功能衰竭和胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制，目前的抗糖尿病藥物并沒(méi)有針對(duì)糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，只能解除或緩解癥狀，延緩疾病進(jìn)展，不能從根本上治愈該病。21世紀(jì)初，有學(xué)者設(shè)想通過(guò)胰腺移植治療糖尿病，但供體缺乏和移植后免疫排斥問(wèn)題制約了其廣泛應(yīng)用，因此尋找合適的胰島細(xì)胞再生修復(fù)方法非常必要[3]。近年來(lái)，干細(xì)胞基礎(chǔ)與臨床前應(yīng)用研究的進(jìn)展為這一問(wèn)題的解決帶來(lái)了希望。干細(xì)胞具有獨(dú)特的生物學(xué)特性、極強(qiáng)的自我更新能力、多向分化潛能以及分泌多種細(xì)胞因子等特性，是實(shí)現(xiàn)胰島再生的最佳種子細(xì)胞[4]。干細(xì)胞治療能夠使部分糖尿病患者停用胰島素治療或減少胰島素用量，干細(xì)胞治療糖尿病的有效性及安全性也得到了有效驗(yàn)證。本文對(duì)干細(xì)胞治療糖尿病的基礎(chǔ)及臨床研究結(jié)果進(jìn)行概述，以期為干細(xì)胞的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用提供思路。

1 干細(xì)胞概述

干細(xì)胞是一類具有自我更新能力和多向分化潛能的細(xì)胞，在體內(nèi)發(fā)揮重要的組織修復(fù)與再生作用，在醫(yī)學(xué)界被譽(yù)為“萬(wàn)能細(xì)胞”。根據(jù)來(lái)源不同，干細(xì)胞可分為胚胎干細(xì)胞、誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞及成體干細(xì)胞。胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞可經(jīng)階梯式誘導(dǎo)逐步分化為功能完備的胰島素分泌細(xì)胞以供移植，從而解決胰腺/島移植中供體來(lái)源受限的問(wèn)題[5]。然而這種體外誘導(dǎo)的方案除了存在倫理爭(zhēng)議，目前還面臨誘導(dǎo)效率低下，誘導(dǎo)出的細(xì)胞發(fā)育程度不一，難以實(shí)現(xiàn)有效分離純化，移植后致瘤風(fēng)險(xiǎn)高等諸多困擾，并且這種體外誘導(dǎo)產(chǎn)生的β樣細(xì)胞功能并不完備，表現(xiàn)為分泌的胰島素含量低或是缺乏糖調(diào)節(jié)性的胰島素分泌，因此迄今為止，從胚胎干細(xì)胞和誘導(dǎo)性多潛能干細(xì)胞體外誘導(dǎo)產(chǎn)生胰島素分泌細(xì)胞進(jìn)而用于治療糖尿病的策略僅限于科研探索。而成體干細(xì)胞中的間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是一種具有強(qiáng)大的自我更新能力、多向分化潛能和免疫調(diào)節(jié)能力的成體干細(xì)胞，可以從成熟的骨髓、脂肪、胎盤、頭皮和多種胎兒組織中獲得[6]，可分泌一系列具有生物活性的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子調(diào)控局部微環(huán)境，進(jìn)而調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)，促進(jìn)受損組織修復(fù)，近年來(lái)被認(rèn)為是再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中冉冉升起的一顆希望之星，已經(jīng)被用于治療多種組織缺損性疾病，以促進(jìn)損傷組織的修復(fù)與再生，其中也包括1型及2型糖尿病。目前骨髓MSCs在科研及臨床上應(yīng)用最多，但也存在取材不便，定向分化能力和增殖能力不足等問(wèn)題。相對(duì)于其他來(lái)源的MSCs，臍帶MSCs更原始、分化潛能更強(qiáng)，具有特殊的免疫抑制和免疫調(diào)節(jié)功能，以及無(wú)體內(nèi)移植致免疫源性、無(wú)致瘤性等優(yōu)勢(shì)，目前在臨床干細(xì)胞治療糖尿病領(lǐng)域已受到廣泛關(guān)注。

2 干細(xì)胞治療糖尿病的機(jī)制

胰島β細(xì)胞功能衰竭和胰島素抵抗是導(dǎo)致糖尿病發(fā)生發(fā)展的主要機(jī)制，現(xiàn)有的口服抗糖尿病藥物主要通過(guò)刺激殘存胰島細(xì)胞分泌胰島素來(lái)實(shí)現(xiàn)降糖的目的，而胰島素僅能作為胰島素相對(duì)或絕對(duì)缺乏的補(bǔ)充治療或替代治療，兩者均不能針對(duì)發(fā)病機(jī)制從源頭上治療糖尿病，而MSCs治療則針對(duì)糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，從根本上改善糖尿病患者的高血糖。

2.1 MSCs改善胰島β細(xì)胞功能 MSCs通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能以降低血糖是目前普遍認(rèn)可的理論假設(shè)。但MSCs是否通過(guò)定向分化為胰島素分泌細(xì)胞而達(dá)到改善血糖的目的目前尚有爭(zhēng)議。有研究顯示，骨髓來(lái)源的MSCs在體外和體內(nèi)可分化為胰島素分泌細(xì)胞[7]，增加胰島素和C肽分泌。但也有文獻(xiàn)報(bào)道，在糖尿病動(dòng)物模型中，輸注入體內(nèi)的MSCs有優(yōu)先歸巢到受損胰腺組織的能力，但總體來(lái)說(shuō)歸巢的數(shù)量極少，遠(yuǎn)不足以解釋細(xì)胞治療后誘發(fā)大量新生的β細(xì)胞[8]；在這極少量歸巢到胰腺的干細(xì)胞中，又僅有一小部分能直接分化為胰島素分泌細(xì)胞，而這部分細(xì)胞數(shù)量太少，同樣不可能是再生β細(xì)胞的主要來(lái)源[9]。另有研究顯示，MSCs移植可促進(jìn)胰島細(xì)胞的增殖，增加胰島素分泌細(xì)胞的數(shù)量，改善胰島結(jié)構(gòu)，提高胰島素分泌量[10]。本研究組正在進(jìn)行的研究顯示，MSCs輸注通過(guò)促進(jìn)糖尿病大鼠胰島內(nèi)α細(xì)胞向β細(xì)胞直接轉(zhuǎn)變，使胰腺內(nèi)β細(xì)胞迅猛再生(α細(xì)胞β化)，并且能夠重塑胰島的紊亂結(jié)構(gòu)，最終引起糖尿病大鼠血清胰島素及C肽分泌增加，進(jìn)而使血糖達(dá)到穩(wěn)步而持久的改善，而非通過(guò)促進(jìn)胰島β細(xì)胞的原位再生達(dá)到降低血糖的目的。目前，此研究結(jié)果還顯示，MSCs可通過(guò)提高胰島β細(xì)胞的自噬能力而提高胰島細(xì)胞自身活性，促進(jìn)胰島素及C肽的分泌來(lái)降低血糖。另外，MSCs具有非人類白細(xì)胞抗原(HLA)限制性的免疫抑制特性，因此能夠針對(duì)1型糖尿病患者及動(dòng)物模型中機(jī)體對(duì)于自身β細(xì)胞的免疫攻擊發(fā)揮治療作用，這已經(jīng)被多項(xiàng)試驗(yàn)所證實(shí)[11]，同時(shí)MSCs也被應(yīng)用于胰腺/島共移植中，可延長(zhǎng)移植胰島的存活時(shí)間，提高移植胰島的功能，減少移植用的胰島細(xì)胞數(shù)量，預(yù)防移植后排斥反應(yīng)的發(fā)生。

2.2 MSCs改善外周組織胰島素抵抗 目前支持MSCs通過(guò)改善外周靶組織抵抗而緩解高血糖的證據(jù)并不多。解放軍總醫(yī)院韓為東等[12]2012年在Diabetes雜志上首次提出并證實(shí)了該假設(shè)：在注射鏈脲佐菌素(STZ) 第7、21天分別給糖尿病大鼠模型輸注骨髓MSCs，7d后大鼠血糖較輸注前顯著下降，但2周后血糖再次升高，第21天再次輸注后大鼠血糖持續(xù)下降，且下降幅度大于第一次輸注，提示單次輸注骨髓MSCs不能維持持續(xù)的血糖控制，需要多次輸注才能長(zhǎng)久維持血糖。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果還證實(shí)，在輸注早期骨髓MSCs可以通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能和外周靶組織胰島素抵抗兩種機(jī)制達(dá)到緩解高血糖的目的，而輸注晚期則主要通過(guò)改善外周組織胰島素抵抗來(lái)達(dá)到長(zhǎng)期控制血糖的目的。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)骨髓MSCs通過(guò)活化骨骼肌、脂肪和肝臟胰島素受體底物-1(IRS-1)-AKT-GLUT信號(hào)通路改善外周組織胰島素抵抗而達(dá)到降低血糖的目的；近期研究顯示，骨髓MSCs通過(guò)抑制炎癥小體NLRP3的表達(dá)降低全身慢性低度炎癥來(lái)改善大鼠外周靶組織胰島素抵抗(文章尚未發(fā)表)。上述研究結(jié)果提出了干細(xì)胞通過(guò)改善胰島素抵抗治療糖尿病的理論，并分析了具體機(jī)制，為干細(xì)胞治療糖尿病的長(zhǎng)期療效奠定了理論基礎(chǔ)，受到同行的高度評(píng)價(jià)。

3 干細(xì)胞治療糖尿病的臨床研究

目前在“http://clinicaltrials.gov”網(wǎng)站上注冊(cè)的有關(guān)干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)達(dá)145項(xiàng)，其中干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn)6個(gè)，已經(jīng)以論文形式發(fā)表的研究成果有13篇，研究結(jié)果均顯示干細(xì)胞可以通過(guò)改善胰島素β細(xì)胞功能或(和)改善外周靶組織胰島素抵抗從而有效改善糖尿病患者的高血糖狀態(tài)。但目前發(fā)表的論文多數(shù)為小樣本、開放性研究，干細(xì)胞治療糖尿病的有效性及安全性尚需開展隨機(jī)、雙盲、安慰劑的大樣本臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

3.1 干細(xì)胞治療1型糖尿病的臨床試驗(yàn) 2007年Voltarelli等[13]發(fā)表在JAMA雜志的研究結(jié)果顯示，15例不伴有糖尿病酮癥酸中毒的新診斷1型糖尿病患者(病程小于6周)靜脈輸注定向造血干細(xì)胞后，14例患者停用外源性胰島素，其中1例患者停用胰島素時(shí)間為25個(gè)月，4例患者為21個(gè)月，7例患者為6個(gè)月，另外2例患者分別為1個(gè)月和5個(gè)月；靜脈輸注定向造血干細(xì)胞后6個(gè)月C肽曲線下面積較輸注前明顯增大，且在12周和24周后維持不變，提示定向造血干細(xì)胞通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能改善了1型糖尿病患者的高血糖狀態(tài)。該試驗(yàn)中僅有1例患者發(fā)生了非細(xì)菌性雙側(cè)肺炎，無(wú)患者死亡。2012年南京大學(xué)附屬鼓樓醫(yī)院的試驗(yàn)結(jié)果顯示，13例初診(病程<1年，10例有糖尿病酮癥酸中毒)的1型糖尿病患者，經(jīng)自體造血干細(xì)胞治療后11例外源性胰島素用量明顯減少，其中3例停用外源性胰島素治療，停用時(shí)間分別為7個(gè)月(后來(lái)復(fù)用胰島素為半量)、3年和4年，作者認(rèn)為該效應(yīng)是通過(guò)自體造血干細(xì)胞移植，調(diào)節(jié)免疫活性細(xì)胞，改善胰島β細(xì)胞功能實(shí)現(xiàn)的[14]。同年，瑞金醫(yī)院也報(bào)道自體造血干細(xì)胞通過(guò)改善胰島β細(xì)胞功能使28例患者中的15例(53.6%)完全停用外源性胰島素，而且其中起病時(shí)不伴酮癥酸中毒的患者臨床緩解率高于起病時(shí)伴酮癥酸中毒者[15]。

3.2 干細(xì)胞治療2型糖尿病的臨床試驗(yàn) 2009年印度Bhansali等[16]首次發(fā)表了使用骨髓MSCs治療2型糖尿病的試驗(yàn)結(jié)果，10例外源性胰島素用量大于0.7U/(kg·d)的2型糖尿病患者接受骨髓MSCs治療后，7例患者外源性胰島素用量減少了75%(其中3例停用外源性胰島素)，達(dá)到該效應(yīng)所需的時(shí)間為48d。2014年該作者再次發(fā)表了骨髓MSCs治療2型糖尿病的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究成果，治療組11例患者中有9例胰島素減量50%，胰島素用量平均減少了66.7%(對(duì)照組減少32.1%)，對(duì)照組沒(méi)有患者達(dá)到胰島素減量50%的主要終點(diǎn)；治療組胰高糖素刺激的C肽明顯升高，且刺激后C肽升高的水平與胰島素的減量呈正相關(guān)[14]。2011－2014年中國(guó)的研究者也進(jìn)行了大量探索，證實(shí)了不同來(lái)源的MSCs治療2型糖尿病的有效性及安全性[17-18]，并且上述研究均認(rèn)為干細(xì)胞是通過(guò)調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、減輕慢性炎癥從而達(dá)到治療2型糖尿病的目的。

目前關(guān)于干細(xì)胞治療糖尿病的臨床試驗(yàn)多為小樣本、開放性研究，2014年Bhansali等[19]首次報(bào)道了一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床研究結(jié)果，在該領(lǐng)域邁出了新的一步，但該研究為非雙盲臨床試驗(yàn)，治療組與對(duì)照組總樣本量?jī)H21例，且隨訪時(shí)間較短，不能提供充分的臨床證據(jù)。開展大樣本、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)，為干細(xì)胞治療糖尿病的有效性及安全性提供臨床數(shù)據(jù)成為目前亟待解決的問(wèn)題。解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科在國(guó)家科技部和衛(wèi)生部“863”研究項(xiàng)目的資助下，經(jīng)解放軍總醫(yī)院倫理委員會(huì)及總后勤部衛(wèi)生部批準(zhǔn)，正在開展一項(xiàng)“臍帶華通膠間充質(zhì)干細(xì)胞(UC-MSCs)輸注治療對(duì)胰島素治療血糖控制不佳的中國(guó)2型糖尿病受試者有效性及安全性的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究”，計(jì)劃入組2型糖尿病患者100對(duì)，該試驗(yàn)的結(jié)果將盡量平衡可能的混雜因素，真正驗(yàn)證干細(xì)胞治療糖尿病的臨床長(zhǎng)期有效性及安全性，并從臨床角度解析干細(xì)胞治療糖尿病的機(jī)制，為干細(xì)胞治療糖尿病的臨床應(yīng)用鋪平道路。

4 展 望

干細(xì)胞治療糖尿病的基礎(chǔ)和臨床研究的開展為糖尿病患者點(diǎn)燃了新的希望，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞為未來(lái)徹底治愈糖尿病提供了一種新模式、新思路，也為研究人員及醫(yī)生提供了糖尿病治療的新的突破口。但同時(shí)仍存在一些重要的科學(xué)問(wèn)題尚未解決，深入了解干細(xì)胞調(diào)節(jié)胰島β細(xì)胞再生及減輕外周靶組織胰島素抵抗的分子調(diào)控機(jī)制，完善并解決細(xì)胞定向分化、增殖能力、免疫源性等問(wèn)題將會(huì)加快糖尿病細(xì)胞治療的研究進(jìn)展。干細(xì)胞治療的有效性及安全性問(wèn)題，也值得我們進(jìn)一步進(jìn)行探索。

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Stem cells:a new choice for diabetes therapy

MU Yi-ming, ZANG Li
Department of Endocrinology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China
This work was supported by the National High Technology Research and Development Program of China (863 Program) (2013AA020105)

The failure of pancreatic islet beta cells and insulin resistance are the main mechanism of the occurrence and development of diabetes. The current anti-diabetic drugs, which do not focus on the key pathogenesis of diabetes mellitus, can only eliminate or alleviate the symptoms, delay the progression of the disease, but can not cure the disease fundamentally. Stem cells, which have unique biological characteristics, extremely strong self-renewal ability, multi direction differentiation potential, and secretion of a variety of cytokines, have become a star in the diabetes treatment. Basic researches showed that stem cells may ameliorate hyperglycemia persistently and stably by improving the function of islet beta cells and increasing insulin sensitivity of peripheral target tissue. Some small-sample clinical trials have demonstrated its effectiveness and safety, while prospective largesample, randomized, placebo-controlled clinical trials may provide more evidence on its efficacy and safety, and pave the way for the clinical use of stem cell therapy for diabetes mellitus.

diabetes mellitus; mesenchymal stem cells; insulin resistance; insulin; C peptide

R587.1

A

0577-7402(2015)07-0515-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.01

2015-03-09；

2015-06-19)

(責(zé)任編輯：張小利)

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃(863計(jì)劃)(2013AA020105)

100853 北京 解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科(母義明、臧麗)