先天性腎病綜合征兒童的NPHS1基因突變分析

付榮，吳清巖，徐紀(jì)香，緱夢(mèng)帆，劉娟，同少峰，劉雪杰，郭輝，和俊杰

先天性腎病綜合征兒童的NPHS1基因突變分析

付榮，吳清巖，徐紀(jì)香，緱夢(mèng)帆，劉娟，同少峰，劉雪杰，郭輝，和俊杰

目的分析先天性腎病綜合征(CNS)患兒的NPHS1基因突變及其特點(diǎn)。方法研究對(duì)象為1例中國(guó)中部地區(qū)漢族CNS患兒及其父母，對(duì)照人群為50例尿檢正常的漢族成年人。取所有研究對(duì)象外周靜脈血3ml，提取基因組DNA，PCR擴(kuò)增NPHS1和NPHS2基因全部外顯子及其周圍的部分內(nèi)含子序列，對(duì)PCR產(chǎn)物進(jìn)行直接DNA序列測(cè)定。結(jié)果在CNS患兒中未檢出NPHS2基因突變，檢測(cè)出NPHS1基因的G928A(D310N)和IVS11+1 G>A 2個(gè)雜合突變。患兒母親尿檢正常，基因檢測(cè)顯示NPHS1的G928A(D310N)雜合突變，沒有IVS11+1 G>A雜合突變；患兒父親尿檢也正常，基因檢測(cè)顯示NPHS1的IVS11+1 G>A雜合突變，而沒有G928A(D310N)雜合突變。在50例對(duì)照人群中未發(fā)現(xiàn)NPHS1的G928A(D310N)和(或)IVS11+1 G>A突變。結(jié)論1例散發(fā)性CNS患兒中檢測(cè)到NPHS1基因的G928A(D310N)和IVS11+1 G>A 2個(gè)雜合突變，且IVS11+1 G>A為NPHS1基因剪接位點(diǎn)新突變。CNS患兒應(yīng)進(jìn)行NPHS1基因突變分析。

腎病綜合征；基因，NPHS1；突變

先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome，CNS)通常在出生后3個(gè)月內(nèi)發(fā)病，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征或大量蛋白尿[1]。CNS具有遺傳異質(zhì)性，大部分患兒起病早、病情重，對(duì)糖皮質(zhì)激素耐藥，腎功能呈進(jìn)行性減退，預(yù)后極差；但也有部分患兒臨床癥狀較輕。近年來(lái)研究表明，大部分CNS是由于編碼腎小球?yàn)V過(guò)屏障蛋白的基因突變所致，如NPHS1和NPHS2等[2-7]。NPHS1定位于人類染色體19q13.1，是先天性芬蘭型腎病(congenital nephrotic syndrome，F(xiàn)innish type，CNF)的致病基因[1]，其編碼的蛋白nephrin是第一個(gè)被定位于腎小球足細(xì)胞裂孔隔膜(SD)上的分子，已被證實(shí)是維持腎小球正常濾過(guò)功能的關(guān)鍵分子之一。NPHS1基因突變?cè)诜姨mCNS兒童中檢出率約為98%，在芬蘭以外地區(qū)的CNS患兒中檢出率為39%～80%。國(guó)外的研究表明，NPHS1基因突變是CNS較常見的原因，其基因型與表型的關(guān)系也成為目前的研究熱點(diǎn)之一[2]。目前我國(guó)對(duì)CNS患者致病基因及其突變的研究還很少。本研究采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)和DNA直接測(cè)序的方法，對(duì)1例中國(guó)中部地區(qū)漢族散發(fā)性CNS患兒進(jìn)行NPHS1基因分析，通過(guò)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，分析其基因型與表型之間的關(guān)系，旨在探討和研究CNS的發(fā)病機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 患兒，男，2個(gè)月17d。第1胎，第1產(chǎn)，足月順產(chǎn)，胎盤不詳，出生體重2.5kg，生后無(wú)窒息。生后20d出現(xiàn)腹脹，診斷為先天性巨結(jié)腸。到另一家醫(yī)院就診時(shí)發(fā)現(xiàn)患兒水腫，查尿常規(guī)示蛋白(未做蛋白定量)。入院前2周出現(xiàn)發(fā)作性抽搐，水腫逐漸加重，為進(jìn)一步診治來(lái)我院，擬診“腎病綜合征(先天性)”，收住入院治療。入院體檢：體重4000g，呼吸平穩(wěn)，面部及四肢輕至中度水腫，心肺聽診正常，腹部膨隆，肝臟右肋下可觸及2cm，脾臟肋下未觸及，神經(jīng)系統(tǒng)未見異常。尿常規(guī)：尿蛋白，24h尿蛋白定量因留取標(biāo)本困難未查；血生化：總蛋白16.9g/L，白蛋白10.9g/ L，尿素氮1.16mmol/L，肌酐22.1μmol/L，總膽固醇6.66mmol/L；抗巨細(xì)胞抗體、弓形蟲抗體、風(fēng)疹病毒抗體、單純皰疹病毒抗體、支原體抗體、衣原體抗體、梅毒抗體及人免疫缺陷病毒抗體均陰性；甲、乙和丙型肝炎病毒抗體均陰性；甲狀腺功能檢查正常；血液串聯(lián)質(zhì)譜未提示明顯異常，尿有機(jī)酸測(cè)定未見異常。心臟彩超心內(nèi)結(jié)果正常。腎臟彩超示：左腎58mm×34mm，右腎59mm×35mm，回聲增強(qiáng)。診斷為先天性腎病(CNS)。因家長(zhǎng)不同意，未做腎穿刺活檢。未用激素治療，僅給予對(duì)癥及口服卡托普利治療。出院后隨訪至目前，患兒身高85cm，體重13kg，尿蛋白，腎功能正常。

患兒父親24歲，母親24歲，均身體健康，尿常規(guī)正常，家族中其他成員均無(wú)腎臟病史。以50例尿檢正常的漢族成年志愿者作為對(duì)照人群，男39例，女11例，年齡18～23歲。

1.2 研究方法

1.2.1 基因組DNA的提取 在獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)和征得患兒父母及對(duì)照人群知情同意后，采集上述研究對(duì)象的外周血標(biāo)本，應(yīng)用EZNATM SE Blood DNA試劑盒(美國(guó)Omega公司)抽提基因組DNA。

1.2.2 基因突變分析 采用文獻(xiàn)報(bào)道[8-9]的引物序列和實(shí)驗(yàn)條件，PCR分別擴(kuò)增NPHS1和NPHS2基因全部外顯子及其周圍的部分內(nèi)含子。引物由上海生工生物技術(shù)有限責(zé)任公司合成。PCR產(chǎn)物直接測(cè)序：以正、反向引物為測(cè)序引物，應(yīng)用Perkin-Elmer公司的ABI377測(cè)序儀(上海生工生物工程技術(shù)有限公司)進(jìn)行DNA序列測(cè)定。對(duì)測(cè)序異常的片段重新進(jìn)行PCR擴(kuò)增，再次正向、反向測(cè)序，以驗(yàn)證結(jié)果的可靠性。

1.2.3 突變序列的命名 根據(jù)從NCBI的Nucleotide數(shù)據(jù)庫(kù)中獲得的NPHS1基因組序列(GeneBank：NT_011109.16)、mRNA序列(GeneBank：N M_0 0 4 6 4 6)、蛋白質(zhì)序列(G e n e B a n k：NP_004637)和人類DNA序列變異命名建議命名為NPHS1基因突變。

1.2.4 突變位點(diǎn)查新 跟蹤檢索NCBI所屬的PubMed文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、單核苷酸多態(tài)性(simple nucleotide polymorphism，SNP)數(shù)據(jù)庫(kù)(SNP database，dbSNP)公布的NPHS1基因變異，將本研究中經(jīng)DNA測(cè)序證實(shí)的基因變異與上述變異進(jìn)行比較，以確定其是否為新發(fā)現(xiàn)的NPHS1基因變異。

2 結(jié) 果

2.1 PCR反應(yīng)擴(kuò)增結(jié)果 以相應(yīng)的引物進(jìn)行的NPHS1基因和NPHS2基因PCR擴(kuò)增都有較好的擴(kuò)增結(jié)果，擴(kuò)增片段與所設(shè)計(jì)的大小一致，無(wú)非特異性擴(kuò)增條帶。因此，可以進(jìn)行純化和測(cè)序。

2.2 PCR產(chǎn)物直接測(cè)序結(jié)果 患兒NPHS2基因的外顯子及其周圍的內(nèi)含子均未發(fā)現(xiàn)突變。在患兒NPHS1基因的第8外顯子發(fā)現(xiàn)一雜合突變G928A，遺傳密碼子由GAC變?yōu)锳AC，該突變導(dǎo)致310位的天冬氨酸被天冬酰胺替代(Asp310Asn，D310N)?；純耗赣HNPHS1基因的第8外顯子也存在同一突變，而其父的NPHS1基因的第8外顯子測(cè)序結(jié)果與野生型相同。同時(shí)檢測(cè)到患兒NPHS1基因的第11內(nèi)含子5'+1剪接位置的鳥嘌呤變?yōu)橄汆堰?IVS11+1 G>A)的雜合突變(圖1)?；純焊赣HNPHS1基因的第11內(nèi)含子也存在同一突變，而其母的NPHS1基因的第11內(nèi)含子測(cè)序結(jié)果與野生型相同。在50例對(duì)照人群中未發(fā)現(xiàn)NPHS1的G928A(D310N)突變，也未發(fā)現(xiàn)IVS11+1 G>A突變。

3 討 論

國(guó)外研究認(rèn)為大部分CNS是由于編碼腎小球裂孔隔膜關(guān)鍵蛋白的基因突變所致，較常見的是編碼nephrin蛋白的NPHS1基因突變，但國(guó)內(nèi)對(duì)CNS的致病基因研究不多。本研究患兒于生后3個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)腎病綜合征，臨床符合CNS的診斷。我們的檢測(cè)結(jié)果證實(shí)了中國(guó)中部地區(qū)散發(fā)性CNS也存在NPHS1基因突變。近年來(lái)有報(bào)道CNS還可由NPHS2基因突變所致[3]，但本研究對(duì)先證者進(jìn)行的NPHS2的全部8個(gè)外顯子測(cè)序結(jié)果顯示正常，未見突變，且50例健康人中也未檢出以上基因突變，因此，我們認(rèn)為本研究中的2個(gè)NPHS1基因的雜合突變是CNS患兒的致病突變。經(jīng)檢索人類基因突變數(shù)據(jù)庫(kù)(HGMD)和最新的文獻(xiàn)，未見IVS11+1 G>A雜合突變的相關(guān)報(bào)道，而G928A錯(cuò)義突變?yōu)槲覈?guó)已報(bào)道的NPHS1基因突變[8,10]。

本研究發(fā)現(xiàn)的CNS患兒NPHS1基因2個(gè)雜合突變中，一個(gè)為剪接位點(diǎn)突變(IVS11+1G>A)，位于11內(nèi)含子5'端剪接給位區(qū)域。突變引起異常剪接的方式主要有5種形式：剪接位點(diǎn)外顯子(突變臨近的)刪除、潛在的剪接位點(diǎn)激活、內(nèi)含子滯留、新剪接位點(diǎn)的產(chǎn)生及外顯子剪接增強(qiáng)子的破壞。證實(shí)該突變具體導(dǎo)致哪種異常剪接方式需要取腎組織提取mRNA來(lái)確定，目前患兒家長(zhǎng)拒絕行腎穿刺術(shù)，暫時(shí)不能進(jìn)行進(jìn)一步的研究。另一個(gè)為錯(cuò)義突變(G928A)，導(dǎo)致310位的天冬氨酸被天冬酰胺替代(Asp310Asn)，由NPHS1基因的此位點(diǎn)導(dǎo)致的突變發(fā)生CNS已有報(bào)道[8,10]。將患兒及其父母的NPHS1突變進(jìn)行比較分析顯示：第11內(nèi)含子剪接突變(IVS11+1G>A)來(lái)自患兒父親，第8外顯子的錯(cuò)義突變(G928A)來(lái)自患兒母親?；純焊改笧镹PHS1基因突變的攜帶者。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)患兒存在5種NPHS1基因堿基變異：E117K(rs3814995)、S1105S (rs2071327)、IVS8+68A>G、IVS24+36C>T和IVS27+45C>T，經(jīng)與NCBI和Ensembl的SNP數(shù)據(jù)庫(kù)比較，并檢索相關(guān)文獻(xiàn)[8,11]，證實(shí)這5個(gè)變異均為單核苷酸多態(tài)性(SNPs)。

圖1 新發(fā)現(xiàn)的CNS患兒NPHS1基因剪接位點(diǎn)突變測(cè)序圖Fig.1 Novel splice site mutations IVS11+1G>A of the NPHS1 gene were identified by sequencing a Chinese child with congenital nephrotic syndromeChromatogram by sequencing of exon 11 of NPHS1. P. Child of CNS; F. Father of patient; M. Mother of patient; The upper:normal sequence; The lower:variation sequence; The arrows indicate mutant positions

Nephrin含有1241個(gè)氨基酸，由1個(gè)跨膜區(qū)(第1056-1241位氨基酸)和長(zhǎng)的細(xì)胞外區(qū)域(第1-1055位氨基酸)組成，細(xì)胞外區(qū)域含有8個(gè)免疫球蛋白樣基序及1個(gè)纖維連接蛋白樣基序。根據(jù)NPHS1編碼的分子結(jié)構(gòu)，我們進(jìn)一步分析了本研究所檢測(cè)到的突變意義：錯(cuò)義突變(G928A)導(dǎo)致310位的天冬氨酸被天冬酰胺替代(Asp310Asn)發(fā)生在nephrin的Ig3基序(motif)，而剪接位點(diǎn)突變(IVS11+1G>A)導(dǎo)致的異常剪接發(fā)生于nephrin的Ig5基序，可見2個(gè)雜合突變均影響nephrin的功能結(jié)構(gòu)域(Ig樣基序)。復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果，我們認(rèn)為不同的突變部位、突變類型可能出現(xiàn)不同的臨床表型。研究者曾報(bào)道臨床表型較輕的CNS，其NPHS1基因突變位于nephrin分子的Ig1、Ig3、Ig5和Ig6基序，而臨床表型較重的CNS的NPHS1突變多位于nephrin分子的Ig2、Ig4和Ig7基序[8]。造成CNS臨床表現(xiàn)和預(yù)后不同的分子機(jī)制可能是某些NPHS1位點(diǎn)突變導(dǎo)致其編碼的分子停留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，不能回到足細(xì)胞膜的表面參與裂孔隔膜(SD)形成，從而出現(xiàn)嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)；而另一些NPHS1位點(diǎn)突變導(dǎo)致其編碼的分子部分停留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，尚有部分分子回到足細(xì)胞膜的表面參與SD形成，出現(xiàn)輕、中度的臨床表現(xiàn)，輕、中度臨床表現(xiàn)主要取決于回到足細(xì)胞表面參與SD形成的分子多少。而在本例患兒檢測(cè)到位于NPHS1基因Ig3和Ig5基序2個(gè)雜合突變，理論上推測(cè)可能為較輕突變，我們的隨訪也提示，截止投稿時(shí)，該患兒已2歲10個(gè)月，腎功能尚正常，智力水平基本等同于同齡兒童，但身高及體重較同齡兒童明顯降低，臨床表型較輕。提示不同結(jié)構(gòu)域?qū)τ趎ephrin分子的功能，以至發(fā)生突變后對(duì)于臨床表型的影響可能不同，因此分析并確定CNS基因突變性質(zhì)和位置有望指導(dǎo)臨床客觀地判斷預(yù)后。

國(guó)內(nèi)已有4家醫(yī)院對(duì)家族性和散發(fā)性CNS進(jìn)行相關(guān)基因突變分析。石巖等[8]于2005年率先在1個(gè)中國(guó)CNS家系中檢測(cè)出了NPHS1基因3個(gè)雜合突變，其中1個(gè)為缺失突變(1893-1900del8)，另外2個(gè)為錯(cuò)義突變(G928A和G2869C)，證實(shí)中國(guó)CNS家系中存在NPHS1基因突變。隨后，王道靜等[11]在1例中國(guó)南方漢族散發(fā)性CNS患兒中檢測(cè)到NPHS1基因純合插入突變(3250insG)；李國(guó)民等[12]在2例CNS患兒中檢測(cè)到NPHS1基因突變：1例患兒為C3325T錯(cuò)義突變(R1109X，F(xiàn)in-minor)和IVS26-2A>T雜合突變，1例患兒為C3325T錯(cuò)義突變(R1109X，F(xiàn)inminor)和C3478T錯(cuò)義雜合突變；米榮等[10]在1例CNS患兒中檢測(cè)到NPHS1基因2個(gè)雜合突變(G928A 和IVS18+5G>A)，合并巨細(xì)胞病毒(CMV)感染，病情較重。本研究發(fā)現(xiàn)了1例CNS患兒存在NPHS1基因突變，即G928A和IVS11+1G>A的復(fù)合雜合突變，IVS11+1G>A既往未見文獻(xiàn)報(bào)道。國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)有CNS患兒存在其他基因突變的報(bào)道。NPHS1基因是否是中國(guó)CNS患兒的主要致病基因，仍需要更多的病例來(lái)證實(shí)。臨床上對(duì)于CNS患兒可以先做NPHS1基因突變分析。通過(guò)復(fù)習(xí)國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在3例來(lái)自中部地區(qū)的CNS患兒均檢測(cè)到NPHS1基因G928A錯(cuò)義突變，該突變是不是中國(guó)中部地區(qū)漢族CNS的NPHS1基因的熱點(diǎn)突變，仍有待于更多的研究來(lái)證實(shí)。

致謝 感謝南京軍區(qū)福州總醫(yī)院兒科陳新民、余自華教授和實(shí)驗(yàn)科蘭風(fēng)華、王水良教授在本課題設(shè)計(jì)及實(shí)驗(yàn)方面給予的幫助和指導(dǎo)！

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Mutation of NPHS1 gene in a Chinese child with congenital nephrotic syndrome

FU Rong, WU Qing-yan, XU Ji-xiang, GOU Meng-fan, LIU Juan, TONG Shao-feng, LIU Xue-jie, GUO Hui, HE Jun-jie
Department of Pediatrics, Puyang Oilfield General Hospital, Puyang, Henan 457001, China

ObjectiveTo analyze the mutations and characteristics of NPHS1 and NPHS2 genes in a child with congenital nephrotic syndrome (CNS).MethodsMutation analysis was made for all exons and exon/intron boundaries of NPHS1 and NPHS2 genes in a child and his parents as well as 50 unrelated adults with normal urine test results as control using PCR and direct sequencing techniques.ResultsNo mutation of NPHS2 gene was detected, while a novel splice site mutation of IVS11+1G>A within intron 11 and a missense mutation within exon 8 (c.928G>A) in NPHS1 gene were detected in the child with CNS. Urinalysis was normal in child's mother, and it was found that c.928G>A (D310N) but no IVS11+1G>A heterozygous mutation, and his father was shown to have a normal urinalysis results, and the result of gene examination was IVS11+1G>A, but without c.928G>A (D310N) heterozygous mutation. All these IVS11+1 G>A and c.928G>A (D310N) mutations were not found in the 50 unrelated controls.ConclusionsTwo heterozygote mutations IVS11+1 G>A and c.928G>A in the NPHS1 gene have been identified in a child with CNS in the central region of China. The splice site mutation of IVS11+1 G>A is an novel genetic defect of CNS. It is necessary to look for mutations in NPHS1 gene in the children with CNS.

nephrotic syndrome; genes NPHS1; mutation

R692

A

0577-7402(2015)07-0578-04

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.13

2014-12-06；

2015-04-08)

(責(zé)任編輯：張小利)

付榮，副主任醫(yī)師，博士研究生。主要從事小兒腎臟疾病的基礎(chǔ)與臨床研究

457001 河南濮陽(yáng) 河南省濮陽(yáng)市油田總醫(yī)院兒科(付榮、吳清巖、徐紀(jì)香、緱夢(mèng)帆、劉娟、同少峰、劉雪杰、郭輝、和俊杰)