HIF-2α、ABCG2、OCT-4與胃癌化療耐藥的關(guān)系研究

張紅梅，劉學(xué)杰，王婧雅，張小茜

HIF-2α、ABCG2、OCT-4與胃癌化療耐藥的關(guān)系研究

張紅梅，劉學(xué)杰，王婧雅，張小茜

目的探討HIF-2α、ABCG2、OCT-4與人胃癌化療耐藥的關(guān)系。方法2011年1月－2013年6月在我院消化科就診的符合條件的經(jīng)電子胃鏡和病理證實為晚期胃癌的患者52例，均采用FOL-FOX4全身化療，根據(jù)化療效果的不同分為有效[包括完全緩解(CR)和部分緩解(PR)]組、穩(wěn)定(SD)組、進(jìn)展(PD)組。采用RT-PCR、免疫組織化學(xué)染色檢測不同治療效果腫瘤組織中HIF-2α、ABCG2、OCT-4 mRNA及蛋白的表達(dá)。結(jié)果52例患者經(jīng)過4周期FOL-FOX4方案化療，其中CR 2例，PR 19例，SD 25例，PD 6例。即有效(CR+PR)組21例(40.4%)，穩(wěn)定組25例(48.1%)，進(jìn)展組6 例(11.5%)。CR+PR組中HIF-2α、ABCG2、OCT-4 mRNA及蛋白呈低水平表達(dá)，SD組HIF-2α、ABCG2、OCT-4 mRNA及蛋白的表達(dá)較CR+PR組明顯增加，PD組表達(dá)進(jìn)一步增加，CR+PR組、SD組和PD兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論HIF-2α、ABCG2、OCT-4等腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物的mRNA和蛋白在腫瘤組織中的表達(dá)水平與腫瘤的化療效果有關(guān)，其高水平表達(dá)或許是化療效果差和耐藥的主要原因之一。

胃腫瘤；抗腫瘤聯(lián)合化療方案；抗藥性，腫瘤

對于腫瘤晚期失去手術(shù)機(jī)會或因心肺功能障礙不宜手術(shù)的患者，進(jìn)行以化療為主的綜合治療是提高患者生存率、延長壽命的關(guān)鍵因素。5-氟尿嘧啶(5-Fu)和奧沙利鉑(oxaliplatin，L-OHP)都是抗代謝的化療藥物，是國內(nèi)外腫瘤臨床輔助化療和新輔助化療最常用的藥物。但由于患者個體差異以及腫瘤本身異質(zhì)性的存在，不同患者對治療的反應(yīng)和治療效果存在差異[1]。化療耐藥的產(chǎn)生不僅導(dǎo)致治療效果差，而且會對腫瘤患者的免疫功能產(chǎn)生很大損害[2]。本研究通過檢測腫瘤組織中HIF-2α、ABCG2、OCT-4的表達(dá)，以期找到與化療療效和化療耐藥相關(guān)的標(biāo)記物，幫助臨床醫(yī)師有針對性地選擇化療方案，避免不必要的細(xì)胞毒性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2011年1月－2013年6月在我院消化科就診的經(jīng)電子胃鏡和病理證實為晚期胃癌的患者52例，包括不具備手術(shù)條件的晚期胃癌患者和雖具備手術(shù)條件，但因年齡大、心肺功能差或其他原因拒絕手術(shù)的胃癌患者。其中男29例，女23例，平均年齡59(30～81)歲。

1.2 主要試劑 5-Fu為江蘇振國藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，L-OHP購自江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司。HIF-2α、OCT-4、ABCG2多克隆抗體及免疫組化試劑盒均為Abcam公司產(chǎn)品，Trizol試劑為Invitrogen公司產(chǎn)品，反轉(zhuǎn)錄試劑盒及PCR試劑盒均購自Fermentas公司。

1.3 治療方法 52例患者均用采用FOL-FOX4全身化療：L-OHP 85mg/m2，靜脈滴注2h，第1天；亞葉酸鈣(LV)200mg/m2，靜脈滴注2h，第1～2天；5-Fu 400mg/m2，快速靜脈滴注0.5h，5-Fu 600mg/ m2，持續(xù)靜脈滴注22h，第1～2天。每2周重復(fù)，28d為1個周期，并使用格拉司瓊、胃復(fù)安等止吐治療，共用4個周期。每周期無延時。療程結(jié)束4周后行電子胃鏡及上腹部CT檢查，評價治療效果。

1.4 治療效果評價 腫瘤客觀療效評定參照WHO實體瘤療效評價統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。①完全緩解(CR)：病灶完全消失并持續(xù)4周以上；②部分緩解(PR)：病灶縮小50%以上并持續(xù)4周以上；③穩(wěn)定(SD)：病灶縮小不及50%或增大不超過20%，無新病灶出現(xiàn)；④進(jìn)展(PD)：腫瘤增大超過20%。按照治療效果分為3組：有效組(包括CR和PR)、穩(wěn)定組、進(jìn)展組。

1.5 免疫組織化學(xué)法檢測腫瘤組織中HIF-2α、ABCG2、OCT-4蛋白表達(dá)水平的變化 將采集的各組標(biāo)本用4%多聚甲醛固定，常規(guī)石蠟包埋切片，HE染色，光鏡下觀察。每組腫瘤組織免疫組織化學(xué)染色按SP-9000試劑盒步驟進(jìn)行，DAB顯色，脫水，透明，中性樹膠封固。以PBS代替一抗作為陰性對照。結(jié)果判定：HIF-2α、OCT-4和ABCG2陽性結(jié)果為細(xì)胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)棕黃色顆粒。采用圖像分析軟件檢測HIF-2α、ABCG2、OCT-4陽性細(xì)胞的平均吸光度(A)值，以反映蛋白的相對表達(dá)量，并取其平均值。

1.6 RT-PCR法檢測HIF-2α、ABCG2、OCT-4 mRNA在不同組織表達(dá)水平的變化 采用Trizol法提取腫瘤組織總RNA，以1ml DEPC水溶解。反轉(zhuǎn)錄合成cDNA第一鏈，反應(yīng)條件：70℃ 5min，速置于冰上；37℃ 5min；37℃ 60min；70℃ 10min，置冰上進(jìn)行后續(xù)試驗或–20℃保存。HIF-2α上游引物序列：5'-CTTGGAGGGTTTCATTGCTGTGGT-3'，下游引物序列：5'-GTGAAGTCAAAGATGCTGTGTCC T-3'，產(chǎn)物長度為123bp；ABCG2上游引物序列：5'-CCCTTATGATGGTGGCTTATTC-3'，下游引物序列：5'-GTGAGATTGACCAACAGACCAT-3'，產(chǎn)物長度為1 3 2 b p；O CT-4上游引物序列：5'-CCCGAAAGAGAAAGCGAACC-3'，下游引物序列：5'-CAGAACCACACTCGGACCAC-3'，產(chǎn)物長度為151bp。GAPDH上游引物序列：5'-GCACCACCAACTGCTTAGCAC-3'，下游引物序列：5'-GCAGCGCCAGTAGAGGCAGG-3'， 產(chǎn)物長度為143 bp。PCR反應(yīng)條件為：94℃ 5min；94℃30s， 50℃ 30s， 72℃ 60s，40個循環(huán)；72℃延伸10min。以HIF-2α、ABCG2、OCT-4 mRNAA值與GAPDHA值的比值表示mRNA的相對表達(dá)量。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，定量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果 52例患者進(jìn)行4個周期的FOLFOX4方案化療，結(jié)束后4周行電子胃鏡及上腹部CT檢查，治療效果如下：CR 2例，PR 19例，SD 25例，PD 6例。即有效組(CR+PR)21例(40.4%)，穩(wěn)定組(SD)25例(48.1%)，進(jìn)展組(PD)6例(11.5%)。

2.2 腫瘤組織中HIF-2α、ABCG2、OCT-4蛋白的表達(dá) HIF-2α、ABCG2、OCT-4蛋白陽性表達(dá)呈棕黃色顆粒狀，主要彌散分布于整個胞質(zhì)或沿核膜周邊呈線狀分布，強(qiáng)陽性時細(xì)胞核亦可見表達(dá)。PD組人胃癌組織中HIF-2α、ABCG2、OCT-4蛋白的表達(dá)最強(qiáng)，其次為SD組，CR+PR組3種蛋白的表達(dá)明顯減弱，基本不表達(dá)。CR+PR組與SD組、PD組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖1)。

2.3 腫瘤組織中HIF-2α、ABCG2、Oct-4 mRNA的表達(dá) CR+PR組HIF-2α、ABCG2、Oct-4 mRNA呈低水平表達(dá)，SD組HIF-2α、ABCG2、Oct-4 mRNA的表達(dá)較CR+PR明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，PD組的表達(dá)較SD組進(jìn)一步增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。CR+PR組、SD組和PD組兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，圖2)。

圖1 免疫組化法檢測腫瘤組織HIF-2α、ABCG2、OCT-4蛋白的表達(dá)(×400)Fig.1 Expressions of HIF-2α, ABCG2 and OCT-4 proteins (Immunocytochemistry, ×400)

圖2 RT-PCR檢測腫瘤組織中HIF-2α、ABCG2、OCT-4 mRNA的表達(dá)Fig.2 Expressions of HIF-2α, ABSG2 and Oct-4 mRNA in human gastric cancer (RT-PCR)A. CR+PR group; B. SD group; C. PD group. (1)P<0.05 compared with CR+PR group; (2)P<0.05 compared with SD group

3 討 論

進(jìn)展期胃癌以綜合治療為主，化療是其主要方法之一，但癌細(xì)胞多藥耐藥的產(chǎn)生使得化療藥物的應(yīng)用受到明顯限制。與順鉑和卡鉑比較，L-OHP毒性顯著降低，更容易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合應(yīng)用，以L-OHP和5-Fu聯(lián)合的FOL-FOX4方案已成為治療進(jìn)展期胃癌的首選化療方案[4]。但由于腫瘤細(xì)胞多藥耐藥的存在，L-OHP在臨床使用過程中也存在明顯的耐藥現(xiàn)象[5]。5-Fu是FOL-FOX4方案中另一起主要作用的藥物，它通過影響細(xì)胞DNA的合成導(dǎo)致細(xì)胞損傷和死亡，誘導(dǎo)凋亡是其抗腫瘤機(jī)制之一[6]，此外5-Fu還是細(xì)胞周期特異性藥物，對細(xì)胞各個周期均有抑制作用，以S期的作用最佳[7]，但患者癌細(xì)胞耐藥性的存在降低了的5-Fu實際療效。根據(jù)前期經(jīng)驗、相關(guān)專家意見以及小規(guī)模的臨床試驗結(jié)果，同時考慮到化療療效和毒副作用，我們對本組患者采用FOL-FOX4方案進(jìn)行化療，結(jié)果顯示，采用5-Fu與L-OHP聯(lián)合的FOLFOX4方案治療晚期胃癌患者，有效率為40.4%，與國內(nèi)外研究基本一致[8-10]，即仍有相當(dāng)一部分患者對FOL-FOX4方案耐藥。對不適合手術(shù)的晚期胃癌患者如何有選擇性地應(yīng)用化療方案，避免不必要的細(xì)胞毒化療，成為亟待解決的重要問題。

近年研究認(rèn)為，腫瘤組織中存在數(shù)量很少但自我更新能力和多向增殖潛能較強(qiáng)的細(xì)胞即腫瘤干細(xì)胞(cancer stem cells，CSCs)，與腫瘤的產(chǎn)生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及耐藥有關(guān)[11-12]。但至目前，由于許多腫瘤干細(xì)胞標(biāo)志物還未確定，尚無法直接分離鑒定其中的干細(xì)胞。低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor，HIF)與腫瘤的血管生成、侵襲轉(zhuǎn)移及放化療抵抗等惡性生物學(xué)行為有關(guān)[13]。HIFs包括HIF-1、HIF-2和HIF-3，其中HIF-2α與CSCs的關(guān)系更密切，可通過調(diào)控多種干細(xì)胞有關(guān)通路來維持干細(xì)胞表型。ATP結(jié)合盒基因2(ATP-Binding cassette gene 2，ABCG2)是一種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可外排多種化療藥物，在腫瘤組織中高表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤對多種化療藥物不敏感[14]。研究發(fā)現(xiàn)，多種CSCs高表達(dá)ABCG2，后者還是HIF-2α的直接靶基因，HIF-2α-ABCG2通路高表達(dá)可導(dǎo)致CSCs的多藥耐藥[15]。OCT-4屬于POU轉(zhuǎn)錄因子成員，是一種多能干細(xì)胞標(biāo)記物，有研究認(rèn)為OCT-4也與CSCs關(guān)系密切[16-17]。最近Wang等[18]報道肝細(xì)胞癌中存在一條潛在的腫瘤細(xì)胞化療抵抗軸OCT4-AKT-ABCG2，可見CSCs 中OCT-4的高表達(dá)亦可與ABCG2協(xié)同促進(jìn)腫瘤的化療抵抗。另外，ABCG2也是HIF-2α的直接靶基因，HIF-2α-ABCG2通路高表達(dá)可導(dǎo)致CSCs多藥耐藥[19]。

目前研究顯示，L-OHP的耐藥機(jī)制可能與外排藥物增加有關(guān)[20]：細(xì)胞膜上的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可將藥物“泵”出細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低，從而導(dǎo)致耐藥。ABCG2的表達(dá)升高可促進(jìn)化療藥物在體內(nèi)排泄，因而增加腫瘤細(xì)胞對化療藥物的耐受性。而腫瘤微環(huán)境及基因突變是5-Fu耐藥的機(jī)制之一，我們前期的研究證實腫瘤低氧微環(huán)境導(dǎo)致HIF-2α表達(dá)升高，可誘導(dǎo)干細(xì)胞標(biāo)記物ABCG2和OCT-4的表達(dá)[21]；OCT-4對維持干細(xì)胞的未分化狀態(tài)至關(guān)重要，可使細(xì)胞處于G0期，對作用于S期的化療藥物氟尿嘧啶產(chǎn)生抵抗[22]。

我們前期的動物實驗研究發(fā)現(xiàn)[23]，裸鼠胃癌移植瘤腹腔注射5-Fu后，HIF-2α、ABCG2、OCT-4 的mRNA和蛋白表達(dá)增加，表明體內(nèi)外胃癌細(xì)胞對5-Fu的化療抵抗可能與誘導(dǎo)腫瘤干細(xì)胞標(biāo)記物HIF-2α、ABCG2、OCT-4高表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的干細(xì)胞化有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CR+PR組腫瘤組織HIF-2α、ABCG2、Oct-4 mRNA和蛋白呈低水平表達(dá)，SD組表達(dá)較CR+PR組增加，PD組表達(dá)則進(jìn)一步增加，進(jìn)一步提示HIF-2α、ABCG2、OCT-4等基因和蛋白的高表達(dá)是導(dǎo)致腫瘤化療效果差的重要原因，也是化療耐藥的重要標(biāo)記物。HIF-2α、ABCG2、OCT-4有望成為晚期胃癌患者以FOL-FOX4為基礎(chǔ)的化療療效的新型預(yù)測因子。一方面，在晚期胃癌患者化療開始之前，可先檢測患者HIF-2α、ABCG2、OCT-4 mRNA和蛋白的表達(dá)水平，根據(jù)表達(dá)情況有針對性地選擇治療方案，HIF-2α、ABCG2、OCT-4高表達(dá)患者不建議給予FOL-FOX4化療。另一方面，近年來隨著基因治療熱潮的不斷涌起，對于HIF-2α、ABCG2、OCT-4基因表達(dá)水平較高的患者，亦可以采用反義核苷酸或siRNA基因敲除等技術(shù)干擾HIF-2α、ABCG2、OCT-4的表達(dá)而逆轉(zhuǎn)耐藥，從而實現(xiàn)真正意義上的個體化治療。

[1]Song Y, Yang W. Medical treatment of advanced non-small cell lung cancer: progress in 2014[J]. Med J Chin PLA, 2015, 40(1): 10-15. [宋勇, 楊雯. 2014年晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展[J]. 解放軍醫(yī)學(xué)雜志, 2015, 40(1): 10-15.]

[2]Sun LJ, Fu Q, Li HY,et al. EGFR, KRAS, BRAF, PI3K gene mutation and the relationship between target drug therapy for non small cell lung cancer[J]. J Zhengzhou Univ(Med Sci), 2013, 48(1): 147-148. [孫麗娟, 付群, 李宏云, 等. EGFR、KRAS、BRAF、PI3K基因突變與非小細(xì)胞肺癌靶向藥物治療的關(guān)系[J]. 鄭州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版), 2013, 48(1): 147-148.]

[3]A1-Batran SE, Atmaca A, Hegewisch-Becker S,et al. Phase II trial of biweekly infusional fluorouracil, folinic acid, and oxaliplatin in patients with advanced gastric cancer[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(4): 658-663.

[4]Wu F, Zhang HG, Ran FW,et al. The efficacy analysis of FOLFOX4 scheme and DP(O)F scheme on advanced gastric cancer[J]. Cancer, 2008, 27(4): 413-417. [吳芳, 張弘綱, 冉飛武, 等. FOLFOX4方案和DP(O)F方案一線治療晚期胃癌的療效分析[J]. 癌癥, 2008, 27(4): 413- 417.]

[5]Kwon HC, Roh MS, OH SY,et al. Prognostic value of expression of ERCC1, thymidylate synthase, and glutathione S-transferase P1 for 5-fluorouracil/oxaliplat in chemotherapy in advanced gastric cancer[J]. Ann Oncol, 2007, 18(3): 504-509.

[6]Yoshida K, Yamaguchi K, Osada S,et al. Challenge for a better combination with basic evidence[J]. Int J Clin Oncol, 2008, 13(3): 212-219.

[7]Jin ML. New progress in advanced gastric cancer systemic chemotherapy[J]. Theory Pract Surg, 2003, 8(1): 18-20. [金懋林. 進(jìn)展期胃癌全身化學(xué)治療新進(jìn)展[J]. 外科理論踐, 2003, 8(1): 18-20.]

[8]Vita FD, Orditura M, Matano E,et al. A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinic acid (FOLFOX4) as first-line treatment of advanced gastric cancer patients[J]. Br J Cancer, 2005, 92(9): 1644-1649.

[9]Oh SY, Kwon HC, Lee S,et al. A phase Ⅱ study of oxaliplatin with low-dose leucovorin and bolus and continuous infusion 5-fluorouracil (modified FOLFOX-4) for gastric cancer patients with malignant ascites[J]. Jpn J Clin Oncol, 2007, 37(12): 930-935.

[10] Jin ML, Chen Q, Cheng FQ,et al. The research of 5-Fu combined with CF and Oxaliplatin on advanced gastric cancer[J]. Chin J Oncol, 2003, 25(2): 172-174. [金懋林, 陳強(qiáng), 程鳳歧, 等. 奧沙利鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌的研究[J].中華腫瘤雜志, 2003, 25(2): 172-174.]

[11] Reya T, Morrison SJ, Clarke MF,et al. Stem cells, cancer, and cancer stem cells[J]. Nature, 2001, 414(6859): 105-111.

[12] Jordan CT, Guzman ML, Noble M. Cancer stem cells[J]. N Engl J Med, 2006, 355(12): 1253-1261.

[13] Bertout JA, Patel SA, Simon MC. The impact of O2availability on human cancer[J]. Nat Rev Cancer, 2008, 8(12): 967-975.

[14] Hu L, McArthur C, Jaffe RB. Ovarian cancer stem-like sidepopulation cells are tumourigenic and chemoresistant[J]. Br J Cancer, 2010, 102(8): 1276-1283.

[15] Martin CM, Ferdous A, Gallardo T,et al. Hypoxia-inducible factor-2alpha transactivate Abcg2 and promotes cytoprotectionin cardiac side population cells[J]. Circ Res, 2008, 102(9): 998-1001.

[16] Nichols J, Zevnik B, Anastassiadis K,et al. Formation of pluripotent stem cells in the mammalian embryo depends on the POU transcription factor Oct4[J]. Cell, 1998, 95(3): 379-391.

[17] Tai MH, Chang CC, Kiupel M,et al. Oct4 expression in adult human stem cells: evidence in support of the stem cell theory of carcinogenesis[J]. Carcinogenesis, 2005, 26(2): 495-502.

[18] Wang XQ, Ongkeko WM, Chen L,et al. Octamer 4(Oct4) mediates chemotherapeutic drug resistance in liver cancer cells through a potential Oct4-AKT-ATP-binding cassette G2 pathway[J]. Hepatology, 2010, 52(2): 528-539.

[19] Martin CM, Ferdous A, Gallardo T,et al. Hypoxia-inducible factor-2alpha transactivate ABCG2 and promotes cytoprotection in cardiac side population cells[J]. Circ Res, 2008, 102(9): 998-1001.

[20] Li SL, Ye F, Cai WJ,et al. Quantitative proteome analysis of multidrug resistance in human ovarian cancer cell line[J]. J Cell Biochem, 2010, 109(4): 625-633.

[21] Zhang XQ, Feng YG, Wu MY,et al. The effect of 5-Fu on the ratio of SP cells and the expression of HIF-2α and ABCG2 in gastric cancer SGC7901 cell line under hypoxia[J]. World Chin J Digest, 2012, 20(20): 1813-1818. [張小茜, 馮玉光, 吳美英, 等. 5-Fu對低氧下胃癌SGC7901細(xì)胞系中SP細(xì)胞比例及HIF-2、ABCG2表達(dá)的影響[J]. 世界華人消化雜志, 2012, 20(20): 1813-1818.]

[22] Covello KL, Kehler J, Yu H,et al. HIF-2alpha regulates Oct-4: effects of hypoxia on stem cell function, embryonic development,and tumor growth[J]. Genes Dev, 2006, 20(5): 557-570.

[23] Zhang XQ, Zhang HM, Sun XE,et al. Inhibitory effects and mechanism of 5-fluorouracil combined with celecoxib on human gastric cancer xenografts in nude mice[J]. Exp Ther Med, 2015, 9(1): 105-111.

Correlation of HIF-2α, ABCG2 and OCT-4 with chemotherapy resistance in human gastric cancer

ZHANG Hong-mei1, LIU Xue-jie1, WANG Jing-ya2, ZHANG Xiao-qian1*1Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Weifang Medical University, Weifang 261031, China
2Department of Clinical Medicine, Weifang Medical University, Weifang 261053, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: 13853697396@163.com

, E-mail: 13853697396@163.com
This study was supported by the Science and Technology Program of Shandong Province (2012YD18108) and the Science and Technology Innovation Foundation of the Affiliated Hospital of Weifang Medical University (2012)

ObjectiveTo investigate the correlation of HIF-2α, ABCG2 and OCT-4 with chemotherapy resistant gastric cancer in humans.MethodsFifty-two patients who were confirmed to have advanced gastric cancer with the aid of electronic endoscopy and pathology in the Department of Gastroenterology, Affiliated Hospital of Weifang Medical College, were enrolled in the study. According to the effect of FOL-FOX4 chemotherapy that these patients had experienced, they were divided into three groups: CR+PR (complete remission+partial remission) group, SD (stable disease) group and PD (progressive disease) group. The expression levels of HIF-2α, ABCG2, and OCT-4 mRNA and protein were assessed in different groups by using RT-PCR and immunocytochemistry.ResultsTwo patients achieved CR, 19 achieved PR, 25 showed SD, and 6 showed PD. In other words, CR+PR were seen in 21 patients (40.4%), SD in 25(48.1%), PD in 6(11.5%). In CR+PR group, the expression levels of HIF-2α, ABCG2 and OCT4 mRNA and protein were low, but the above mentioned expressions were significantly increased in SD group and PD group. The expression levels of HIF-2α, ABCG2 and Oct-4 mRNA and protein were highest in the PD group, lower in the SD group, and lowest in the CR + PR groups (allP<0.05).ConclusionsThe expression of the markers HIF-2α, ABCG2 and OCT4 in human tumor tissues is related to the effect of chemotherapy for gastric cancer. A high expression of tumor markers is perhaps the main reason for low efficacy of chemotherapy due to drug resistance.

stomach neoplasms; antineoplastic combined chemotherapy protocols; drug resistance, neoplasm

R735.2

A

0577-7402(2015)10-0816-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.10.09

2015-04-19；

2015-07-16)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

山東省科技發(fā)展計劃(2012YD18108)；濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院前沿探索重點(diǎn)研究基金(2012)

張紅梅，副主任醫(yī)師。主要從事消化道腫瘤的基礎(chǔ)與臨床研究

261031 山東濰坊 濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(張紅梅、劉學(xué)杰、張小茜)；261053 山東濰坊 濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系(王婧雅)

張小茜，E-mail :13853697396@163.com