可注射磷酸鈣骨水泥聯(lián)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療老年肱骨近端骨折療效分析

李俠，陸晴友，潘玉濤，劉養(yǎng)洲，陳滌，韓寧，韓慶輝，李增春*，袁文*

(1.同濟大學附屬東方醫(yī)院急診創(chuàng)傷外科，上海 200120；2.第二軍醫(yī)大學研究生院，上海 200120)

可注射磷酸鈣骨水泥聯(lián)合骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2治療老年肱骨近端骨折療效分析

李俠1，2，陸晴友1，潘玉濤2，劉養(yǎng)洲2，陳滌2，韓寧1，韓慶輝1，李增春1*，袁文2*

(1.同濟大學附屬東方醫(yī)院急診創(chuàng)傷外科，上海 200120；2.第二軍醫(yī)大學研究生院，上海 200120)

目的 采用回顧性分析方法，觀察可注射磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)聯(lián)合重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白(recombinant human bone morphogenetic protein，rhBMP-2)作為植骨材料在老年肱骨近端骨折中的臨床療效和安全性。方法 對59 例老年肱骨近端骨折手術復位后的骨缺損分別采用可注射rhBMP-2/CPC(實驗組)和單純CPC(對照組)進行充填，并用PHILOS接骨板進行內固定。比較兩組患者術后Lane-Sandhu X線評分和肩關節(jié)功能的差異。結果 全部病例經過平均14.2個月隨訪。切口局部無搔癢感或疼痛。隨訪發(fā)現(xiàn)實驗組術后平均20.8周獲得骨性愈合，優(yōu)于對照組的25.8周。通過Lane-Sandhu評分結果顯示：實驗組與對照組的X線評分比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而實驗組和對照組對比術后關節(jié)功能評分提示：運用可注射rhBMP-2/CPC人工骨患者在術后1年的Neer關節(jié)功能評分表結果優(yōu)于單純運用CPC人工骨患者(P<0.05)。結論 可注射rhBMP-2/CPC具有安全、方便、副作用小、充填效果確實等優(yōu)點，能有效避免復位后骨量的再丟失，可促進骨折的愈合過程，是充填老年肱骨近端骨折骨缺損的較佳方法之一。

磷酸鈣；骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2；骨移植替代物；肱骨近端骨折

肱骨近端骨折為老年患者較常見的骨折之一，骨質疏松和骨折粉碎等因素給臨床治療提出了挑戰(zhàn)。骨折后期常伴有肱骨頭移位、畸形愈合、肩關節(jié)功能障礙等并發(fā)癥，嚴重影響患者的生活質量[1]。目前，對肱骨近端關節(jié)內骨折和不穩(wěn)定骨折常采用鎖定接骨板進行骨折復位固定，取得了滿意的療效[2]。但老年肱骨近端骨折在骨折復位和關節(jié)面整復平整后，常常在干骺端殘留一個較明顯的骨松質缺損區(qū)。為避免術后關節(jié)面復位的丟失和骨不連，常需對骨缺損區(qū)進行植骨以提供對關節(jié)面的支撐和消除骨缺損[3]。自體骨和異體骨移植存在如取骨部位疼痛、感染、免疫排斥和骨折愈合率低下等許多問題，并且目前國內尚沒有磷酸鈣骨水泥(calcium phosphate cement，CPC)聯(lián)合重組骨形態(tài)發(fā)生蛋白(recombinant human bone morphogenetic protein，rhBMP-2)商品化的產品應用于臨床，我們采用可注射CPC術中加入rhBMP-2混合形成rhBMP-2/CPC復合物作為植骨材料充填骨缺損區(qū)，輔助采用肱骨近端鎖定接骨板(PHILOS接骨板)手術治療老年肱骨近端骨折，取得了較滿意的療效?，F(xiàn)對其臨床應用作一回顧性分析。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取同濟大學附屬東方醫(yī)院2011年1月至2013年12月采用PHILOS接骨板內固定治療的59 例肱骨近端Neer分型三部分或四部分骨折患者作為研究對象。其中可注射rhBMP-2/CPC組(實驗組)32 例，男15 例，女17 例，年齡64～75 歲，平均70.4 歲；單純CPC組(對照組)27 例，男12 例，女15 例，年齡62～71 歲，平均68.3 歲。肱骨近端骨折的診斷標準為患者外傷后肩關節(jié)處腫脹、疼痛，拍攝X線片后提示肱骨近端骨折。根據患者受傷情況決定是否進一步行CT檢查。所有患者手指活動及上肢感覺良好，不伴有神經損傷。兩組患者的年齡、性別和骨折類型無明顯差異，P>0.05，具有可比性。

1.2 手術方法

1.2.1 入院后處理 入院后均給予懸吊帶固定患肢。開放性傷口給予清洗后包扎。完善術前檢查，評估心、肺、腦等重要臟器功能，排除手術禁忌證。合并有內科疾患者請其他?？漆t(yī)師協(xié)助診治?；颊呤軅潦中g時間為2.5 h～7 d。術前對患者的病情及治療風險如實告知，患者對治療均簽署知情同意書。

1.2.2 手術方法 所有患者采用全身麻醉。開放性骨折傷口徹底清創(chuàng)后常規(guī)消毒。患者取沙灘椅位，均采用肩關節(jié)前方入路，經三角肌胸大肌間隙分離并保護頭靜脈，將胸大肌和頭靜脈牽向內側，三角肌牽向外側，部分病例切斷三角肌前方鎖骨部以擴大手術視野。鈍性分離骨折周圍軟組織，暴露骨折斷端。清除血腫，牽引并內外旋上臂，辨認大小結節(jié)和肱二頭肌長頭肌腱位置。大小結節(jié)撬撥復位，并同時用10號不可吸收縫線縫合肩袖止點，牽引幫助復位大小結節(jié)，恢復肱骨近端解剖位置，以克氏針臨時固定。根據術中肱骨近端骨缺損量，首先在干凈容器內將可注射磷酸鈣骨水泥的固化液和粉劑按1 mL內放入3～4 g粉劑的比例調和，再加入rhBMP-2粉劑，rmBMP-2粉劑和CPC粉劑比例為2 mg︰1 g，將其均勻調和成糊狀。吸凈骨缺損區(qū)及周圍滲液，把調好的糊狀rhBMP-2/CPC用20 mL注射器經骨折縫隙多方向注入骨缺損區(qū)，盡量避免留有空隙。用干紗布覆蓋骨缺損區(qū)并壓緊塑形，持續(xù)15～20 min固化。待固化后，按照PHILOS接骨板的放置原則，放置鋼板和擰入鎖定螺釘。同時把10號不可吸收縫線穿過接骨板上的縫合小孔固定肩袖于接骨板上。閉合性骨折常規(guī)術前術后應用抗生素2次；開放性骨折術后應用抗生素3 d(對照組的處理為將調制好的可注射磷酸鈣骨水泥調成糊狀后直接注入骨缺損區(qū)，不加入rhBMP-2粉劑)。

1.1.3 術后處理 肩肘懸吊帶固定患肢2周。術后第1天開始進行患側手、腕關節(jié)的主被動屈伸活動。3 d后在康復科醫(yī)師指導下進行肘關節(jié)的屈伸活動。1周后進行肩關節(jié)的康復鍛煉。

1.2 本實驗使用SPSS 17.0統(tǒng)計學軟件，采用單因素方差分析檢驗(One-way ANOVA)，先進行方差齊性檢驗，再進行兩樣本均數的t檢驗和配對t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 骨折愈合情況 全部病例經過10～22個月的隨訪和X線復查，平均14.2個月。切口均甲級愈合，局部無搔癢感或疼痛。隨訪X線片顯示：所有病例X線片都顯示骨折復位穩(wěn)定無移位。內固定無松動及脫落現(xiàn)象。隨訪發(fā)現(xiàn)，實驗組可注射rhBMP-2/磷酸鈣骨水泥術后8～10周開始出現(xiàn)吸收；術后12～14周出現(xiàn)部分吸收；術后16～18周大部分吸收，骨密度與周圍松質骨相當；術后21～25周骨水泥基本完全吸收并被新生骨替代，骨缺損處修復滿意(見圖1～6)。平均20.8周獲得骨性愈合，無骨不連和感染情況發(fā)生。而對照組磷酸鈣骨水泥術后9～12周開始出現(xiàn)吸收；術后12～15周出現(xiàn)部分吸收；術后17～20周大部分吸收，骨密度與周圍松質骨相當；術后22～27周骨水泥基本完全吸收并被新生骨替代，骨缺損處修復滿意。平均25.8周獲得骨性愈合，同樣無骨不連和感染情況發(fā)生。采用X線評分對骨折愈合情況進行評價：所有實驗組及對照組患者分別于移植術后1個月、3個月、6個月、9個月及12個月進行正側位X線檢查連續(xù)對比，評價骨折愈合、可注射rhBMP-2/磷酸鈣骨水泥及單純CPC注射與患者骨融合、降解及替代的情況。X線片的連續(xù)對比根據Lane-Sandhu X線評分標準進行，包括骨形成、骨連接、骨塑形3個方面11項內容：a)骨形成方面。0分：無骨形成；1分：骨形成占缺損25%；2分：骨形成占缺損50%；3分：骨形成占缺損75%；4分：骨形成充滿缺損。b)骨連接方面。0分：骨折線清楚；2分：骨折線部分存在；4分：骨折線消失。c)骨塑形方面。0分：未見骨塑形；2分：骨髓腔形成；4分：皮質骨塑形。對3個方面分值進行統(tǒng)計學處理，見表1。

2.2 肩關節(jié)功能 術后肩關節(jié)功能采用Neer肩關節(jié)功能評分系統(tǒng)進行評估，總分為100分，其中疼痛35分，功能30分，活動范圍30分，解剖位置10分。優(yōu)：>90分；良：80～89分；一般：70～79分；差：<70分。全部病例術后6個月Neer評分結果見表2。

圖1 術前X線片顯示左肱骨近端Neer分型三部分骨折 圖2 術后1周X線片顯示rhBMP-2/CPC充填情況

圖3 術后8周X線片顯示rhBMP-2/CPC開始出現(xiàn)吸收 圖4 術后12周X線片顯示rhBMP-2/CPC部分出現(xiàn)吸收

圖5 術后16周X線片顯示rhBMP-2/CPC大部分吸收 圖6 術后22周X線片顯示rhBMP-2/CPC基本吸收

3 討 論

肱骨近端骨折是臨床中常見但較難處理的骨折之一，發(fā)生率約占全身骨折的5%。大多發(fā)生于老年和骨質疏松患者，骨折常呈粉碎性，常伴有較明顯的骨質缺損。目前臨床對Neer分型三部分或四部分骨折的患者大多采用手術治療。但近年來肱骨近端骨折內固定術后肱骨頭內翻移位、內固定失敗及螺釘穿出肱骨頭的報道屢見不鮮。有研究顯示，肱骨近端骨折后肱骨頭內側柱未能重建和支撐不佳是術后肱骨頭塌陷和內固定失敗的主要原因[2-3]。因此，對骨缺損較大、肱骨近端內側支撐不佳的患者應常規(guī)予以術中植骨充填骨缺損形成的空腔，以防止肱骨頭術后的再塌陷和移位，并有利于內固定的穩(wěn)定，同時可防止血腫形成，降低感染的發(fā)生率[4]。因此，術中植骨充填骨缺損已成為治療老年肱骨近端骨折的一種常規(guī)輔助方法。

表1 兩組術后和隨訪時Lane-Sandhu X線評分的比較，分)

表2 實驗組與對照組患者肩關節(jié)Neer評分的比較±s，分)

目前，植骨的方法和材料多種多樣，評價不一。自體骨移植雖被認為是植骨的金標準，但存在骨量提供有限、額外損傷、多種并發(fā)癥如取骨部位慢性疼痛及傷口感染、增加術中出血量的缺點，臨床已經呈減少趨勢[5]。異體骨和異種骨雖然來源廣泛，但存在免疫排斥反應和骨折愈合率低下等缺點，限制了它們在臨床中的應用。有研究表明，富含有細胞及骨誘導因子的自體松質骨移植后對成骨和愈合起關鍵作用的仍為疏松多孔結構，這是能夠快速發(fā)生血管化的原因[6]。因此，制作的骨水泥應具備與自體骨類似的疏松多孔結構。

近年來，以CPC為代表的無機鈣鹽人工骨的臨床應用日益廣泛。CPC能在較低的溫度下短時間內自行固化，具有骨傳導活性的可降解材料，在固化過程中放熱量小，隨著CPC在體內的降解，可被自體骨逐漸爬行覆蓋[7-8]。由于磷酸鈣骨水泥具有良好的生物安全性和組織相容性，是目前廣泛運用于臨床實踐的骨水泥移植材料[9-10]。在臨床應用劑型方面，傳統(tǒng)的骨水泥需要預制成一定的形狀后經手術植入才能完成，創(chuàng)傷較大，并且不能完全充填骨缺損。因此，可注射CPC的臨床應用應運而生?？勺⑸銫PC不需要提前塑形，可用微創(chuàng)注射的方法植入，能完全充填骨缺損，在體內可迅速固化為多孔微結構的支架材料，并發(fā)揮骨傳導的作用。

骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2是目前被公認的效果最強的骨誘導因子，是控制骨折修復信號通路的必須成分。近年來的研究顯示，rhBMP-2能上調成骨細胞中血管內皮生長因子的表達，促進血管內皮細胞的增殖，具有很強的促進血管生長的作用[11]。但是，rhBMP-2單獨使用時存在易被體液稀釋、易被蛋白酶代謝、植入體內缺損部位不宜固定等問題，影響其骨誘導活性的充分發(fā)揮。大量的研究表明，無機磷酸鈣材料與BMP有良好的親和性。曹雪華等[12]的研究顯示，將CPC材料和rhBMP-2相結合，既保留了CPC的優(yōu)點，又彌補了rhBMP-2單獨使用時骨誘導活性難以充分發(fā)揮的缺點。CPC作為自體骨替代材料的載體時因為含有豐富的疏松多孔結構，更便于細胞的吸附和長入，從而使rhBMP-2的成骨效應達到更好的發(fā)揮。rhBMP-2/CPC的代謝產物為納米類骨磷灰石，結晶度低，生物相容性好，可塑性強，體積變化很小，逐步降解，基本與骨再生同步[12]。

我們在臨床操作中體會，對老年肱骨近端骨折造成的不規(guī)則的骨缺損區(qū)，常規(guī)使用顆粒狀或長條型骨水泥充填時，很難充填到骨缺損的每個角落和邊緣，不能完全充填骨缺損，這可能影響到肱骨骨傳導框架結構的重建過程，延長骨折的愈合時間。而可注射rhBMP-2/磷酸鈣骨水泥不但可彌補上述骨缺損充填不良的缺點，可從原來的骨折縫隙中多個方向進行注射充填，不需要另外開槽或劈開骨質，對骨折區(qū)血供的干擾影響較小，能充分充填骨折復位后產生的空隙和骨缺損區(qū)，為骨折的愈合提供了良好的生物學基礎，同時rhBMP-2所產生的骨誘導活性對術后骨不連和延遲愈合具有較強的預防作用。

通過對本組病例骨折愈合的跟蹤隨訪發(fā)現(xiàn)，可注射rhBMP-2/磷酸鈣骨水泥術后8～10周開始出現(xiàn)吸收；術后12～14周出現(xiàn)部分吸收；術后16～18周大部分吸收，骨密度與周圍松質骨相當；術后21～25周骨水泥基本完全吸收并被新生骨替代，骨缺損處修復滿意。因此，在術后10周內盡量避免提重物或體力勞動，以防止發(fā)生骨折的再移位和內固定的松動。由于可注射rhBMP-2/CPC的降解和骨再生基本同步，如果術后2～3個月出現(xiàn)骨水泥的吸收，X線片沒有發(fā)現(xiàn)有骨痂形成，也不必擔心其穩(wěn)定性，仍可進行有效的功能鍛煉，此外在Neer功能評分中，實驗組的活動范圍評分明顯好于對照組，且P<0.05，表明差異有統(tǒng)計學意義，我們認為可能和實驗組運用BMP-2后骨折斷端泛血管化和骨誘導性增加致使骨折愈合和恢復時間縮短，有利于患者術后更早進行功能鍛煉，防止了關節(jié)腔組織黏連和關節(jié)僵硬的發(fā)生。

而通過Lane-Sandhu X線評分分別評估實驗組和對照組1個月、3個月、6個月、9個月、12個月時的X線片，可以發(fā)現(xiàn)在術后3個月、6個月、9個月時實驗組骨折端新生骨形成、植入骨降解和替換的狀態(tài)都明顯好于對照組，且統(tǒng)計學結果顯示有明顯差異，此評分很客觀的說明了可注射rhBMP-2/CPC骨水泥在治療關節(jié)周圍骨折時的作用優(yōu)于單純運用CPC人工骨植骨。

總之，可注射rhBMP-2/CPC輔助手術內固定治療老年肱骨近端骨折時，具有早期支撐強度較高，骨水泥爬行替代好等優(yōu)點，可提高患者肩關節(jié)早期功能鍛煉的安全性。因為能完整和嚴密地充填骨缺損區(qū)及rhBMP-2的使用，可注射rhBMP-2/CPC能提高骨折斷端的緊密連接，同時可促進骨折的愈合過程，降低術后骨不連和骨折延遲愈合的發(fā)生率，是目前充填老年肱骨近端骨折骨缺損較佳的方法之一。

[1]Helmy N，Hintermann B.New trends in the treatment of proximal humerus fractures[J].Clin Orthop Relat Res，2006(442)：100-108.

[2]Gardner MJ，Weil Y，Barker JU，etal.The importance of medial support in locked plating of proximal humerus fractures[J].J Orthop Trauma，2007，21(3)：185-191.

[3]劉琦，白波，盧偉杰，等.磷酸鈣骨水泥加強老年肱骨近端骨折內固定的生物力學研究[J].中華創(chuàng)傷骨科雜志，2009，11(2)：162-165.

[4]Krappinger D，Bizzotto N，Riedmann S，etal.Predicting failure after surgical fixation of proximal humerus fractures[J].Injury，2011，42(11)：1283-1288.

[5]Gardner MJ，Weil Y，Barker JU，etal.The importance of medial support in locked plating of proximal humerus fractures[J].J Orthop Trauma，2007，21(3)：185-191.

[6]王煒，瑪依拉·吾甫爾，阿布都賽米·艾買提，等.重組人類骨形態(tài)蛋白2復合自固化磷酸鈣材料在體內的血管化[J].中國組織工程研究與臨床康復，2011，15(29)：5359-5362.

[7]Shie MY，Chen DC，Wang CY，etal.Immersion behavior of gelatin containing calcium phosphate cemen[J].Acta Biomater，2008，4(3)：646-655.

[8]Ooms EM，Wolke JGC，Heuvel MT，etal.Histological evaluation of the bone response to calcium phosphate cement implanted in cortical bone[J].Biomaterials，2003，24(6)：989-1000.

[9]Lewis G.Injectable bone cements for use in vertebroplasty and kyphoplasty：State of the art review[J].J Biomed Mater Res，2006，76B(2)：456-468.

[10]陳躍平，李書振，王一民，等.磷酸鈣骨水泥強化在頸椎前路帶鎖鋼板螺釘固定的臨床價值[J].中華創(chuàng)傷骨科雜志，2012，14(1)：85-87.

[11]Fu YC，Nie H，Ho ML，etal.Optimized bone regeneration based on sustained release from three-dimensional fibrous PLGA/HAp composite scaffolds loaded with BMP-2[J].Biotechnol Bioeng，2008，99(4)：996-1006.

[12]曹雪華，劉昌勝，陳建國，等.多孔磷酸鈣骨水泥與重組人骨形成蛋白2復合修復骨缺損的實驗研究[J].中國修復重建外科雜志，2006，20(9)：916-919.

Application of Injectable Calcium Phosphate Cement with rhBMP-2 in the Elder Patients with Proximal Humeral Fractures

Li Xia1，2，Lu Qingyou1，Pan Yutao1，etal

(1.Emergency Trauma Surgery，the Affiliated East Hospital of Tongji University，Shanghai 200120，China；2.Graduate School of 2nd Military University，Shanghai 200120，China)

Objective To evaluate the effect and safety of bone grafting with injectable calcium phosphate cement with rhBMP-2 in the elderly patients with proximal humeral fractures.Methods Fifty-nine proximal humeral fractures were treated by CPC with rhBMP-2(experimental group) or CPC(control group) with ORIF.The difference between two groups in terms of Lane-Sandhu criterion and the function of the shoulder joint were compared.Results The mean period of follow-up was 14.2 months.All local incision had no itch sensation or pain.The experimental group average period of osseous healing was 20.8 weeks，and the control group was 25.8 weeks.There was obvious significant difference between two groups in terms of Lane-Sandhu criterion.Moreover，the function of the shoulder joint was better.1 year after operation according to Neer Joint function grading.There was obvious significant difference between the two groups(P<0.05).Conclusion Calcium phosphate cement with rhBMP-2 is safe，conveniente，and has less complicationr.The calcium phosphate cement with rhBMP-2 has better supporting for bone defect area after solidification and increasing the safety of functional motion at the early stage.Meanwhile，rhBMP-2/CPC can be the suitable bone substitutions for bone defect in fracture of the elder proximal humeral fractures.

calcium phosphate cement；bone morphogenetic protein-2；Bone substitutions；proximal humeral fractures

1008-5572(2015)10-0883-05

上海市衛(wèi)生局科研項目(2009161)上海市臨床重點專科(ZK2012A28)；*本文通訊作者：李增春，袁文

R683.41

B

李俠(1969- )，男，副主任醫(yī)師，同濟大學附屬東方醫(yī)院急診創(chuàng)傷外科，第二軍醫(yī)大學研究生院，200120。

2015-03-05