TXN0M1(單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶)腎癌如何選擇治療?

楊嗣星,劉凌琪

(武漢大學人民醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430060)

·爭鳴園地·

TXN0M1(單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶)腎癌如何選擇治療?

楊嗣星,劉凌琪

(武漢大學人民醫(yī)院泌尿外科，湖北武漢 430060)

綜述近期采用減瘤手術(shù)及生物靶向藥物治療轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶)的文獻資料，關(guān)鍵詞包括：轉(zhuǎn)移性腎細胞癌(metastatic renal cell carcinoma)，減瘤性腎切除術(shù)(cytoreductive nephrectomy)，靶向治療(targeted therapy),轉(zhuǎn)移灶切除(metastasectomy)?，F(xiàn)有觀點認為，對于轉(zhuǎn)移性腎癌，盡管手術(shù)治療是姑息性治療，但在過去的幾十年，減瘤性腎切除術(shù)顯著提高了部分患者的總生存期。靶向藥物的出現(xiàn)改變了轉(zhuǎn)移性腎癌的治療策略。對腎癌潛在生物學機制的深入研究推動了分子靶向藥物的發(fā)展，與早期的免疫治療相比，它能提高無進展生存期和總生存期，并能改善生活質(zhì)量。臨床上對于單發(fā)轉(zhuǎn)移灶腎癌的治療仍存在爭議，多數(shù)認為若患者情況許可，可同期進行或分期進行肺轉(zhuǎn)移灶切除。

轉(zhuǎn)移性腎細胞癌；減瘤性腎切除術(shù)；靶向治療；轉(zhuǎn)移灶切除

隨著診療水平的提高，腎癌的5年存活率已達到69.2%，但約有30%的腎細胞癌患者在初診時已經(jīng)出現(xiàn)有遠處轉(zhuǎn)移。有約30%診斷為局限性腎癌并接受腎切除手術(shù)的患者最終會進展而出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移。轉(zhuǎn)移性腎癌(metastatic renal cell carcinoma, mRCC)的預(yù)后不佳，其中位存活時間僅為6～10個月，2年中位生存率僅有10%～20%。臨床上mRCC最常發(fā)生轉(zhuǎn)移的部位有肺(45%)、骨(30%)、淋巴結(jié)(22%)、肝(20%)、腎上腺(9%)和腦(8%)[1]。轉(zhuǎn)移的部位可能與腎細胞癌的組織學類型相關(guān)，透明細胞癌、乳頭狀細胞癌和嫌色細胞癌發(fā)生肺轉(zhuǎn)移的比例分別是53.6%、33.3%和28.2%；而它們發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的比例則分別是9.7%、18%和33.3%[2]。中國泌尿外科疾病診斷治療指南中明確提出，對于轉(zhuǎn)移性腎癌目前尚無統(tǒng)一的標準治療方案，但大多主張應(yīng)采用綜合治療。外科手術(shù)主要是轉(zhuǎn)移性腎癌的輔助性治療手段，極少數(shù)患者可通過外科手術(shù)而獲得較長期生存。盡管在靶向藥物治療時代，mRCC患者的生存期有明顯提高，但是對于最常見的伴有單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶的mRCC患者(如TXN0M1期mRCC)的臨床治療仍存在一些爭議。本文將從減瘤性腎切除術(shù)、靶向藥物和轉(zhuǎn)移灶切除三個方面來探討TXN0M1期(單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶)mRCC患者的綜合治療方案。

1 減瘤性腎切除術(shù)

減瘤性腎切除術(shù)(cytoreductive nephrectomy，CN)是指為mRCC患者實施腎原發(fā)灶切除的手術(shù)治療，常常作為mRCC患者綜合治療方案的一個組成部分[3-4]。早期CN主要是mRCC患者的姑息性治療方法，以減輕患者的疼痛、血尿、副瘤綜合征和腫瘤擠壓臨近臟器引起的相關(guān)癥狀[5]。一項大樣本量的回顧性研究探討了CN對mRCC患者生存期的影響。該研究納入5 372例mRCC患者，2 447例行CN(45.5%)，2 925例未行CN(54.5%)。分析臨床資料發(fā)現(xiàn):CN組1、2、5、10年的總生存率分別為53.6%、36.3%、19.4%、12.7%；而非CN組分別為18.5%、7.4%、2.3%、1.2%。表明CN能將mRCC患者1、2、5、10年的總生存率分別提高約35.1%、28.9%、17.1%、11.5%[6]。

在過去的免疫治療時代，兩項隨機對照研究報道CN聯(lián)合免疫治療能提高患者的生存期[7-8]。FLANIGAN等[9]在2004年對來自于美國西南腫瘤組和歐洲腫瘤研究治療組的兩項前瞻性隨機對照研究進行了一項聯(lián)合分析報道，該研究共納入331例mRCC患者隨機接受CN聯(lián)合INF-α免疫治療(165例)或僅接受INF-α免疫治療(166例)，他們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組比單獨應(yīng)用免疫治療組的患者在總體生存期方面提高約5.8月(13.6vs.7.8月)，死亡危險性降低31%。作者認為CN能顯著提高接受免疫治療mRCC患者的總生存期。

在當前的靶向治療時代，大量研究仍然認為CN是mRCC患者綜合治療方案中的不可或缺的組成部分[5, 10-15]。一項回顧性對照研究納入了52例mRCC患者，所有患者先接受INF-α治療再接受靶向藥物治療，根據(jù)早期是否接受CN將患者分成兩組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)CN組年齡顯著小于非CN組，而血紅蛋白顯著高于后者。CN組的中位總生存期為15.1月，而非CN組為5.4月，兩組存在顯著性差異。作者認為盡管分子靶向藥物是當前mRCC患者最好的系統(tǒng)治療方法，但是CN仍然是mRCC患者接受綜合治療方案中的重要組成部分[16]。另一項來自于日本的大型回顧性研究納入164例mRCC患者，其中有肺轉(zhuǎn)移者133例(81.1%)。所有患者均行CN，隨后輔以免疫治療和/或靶向藥物治療，中位總生存期為25.8月。作者認為CN聯(lián)合分子靶向治療能提高mRCC患者的生存期[13]。近期，國際轉(zhuǎn)移性腎細胞癌數(shù)據(jù)庫((International Metastatic Renal-Cell Carcinoma Database Consortium, IMDC)對下屬20個腫瘤治療中心的1 658例mRCC患者的臨床資料進行回顧性分析，其中行CN 982例，未行CN 676例；所有患者均接受靶向藥物治療，其中72%使用舒尼替尼。該研究發(fā)現(xiàn)CN組患者中位總生存期為20.6月，而非CN組患者為9.5月，兩組有顯著差異。按照IMDC確定的6項預(yù)后風險因素(血紅蛋白水平低于正常值下限，血鈣、中性粒細胞、血小板高于正常值上限，Karnofsky體能狀態(tài)評分小于80%，確診原發(fā)癌至開始系統(tǒng)性治療的時間小于1年)，將兩組患者分為低危、中危和高危亞組進行分層比較，分析死亡風險，結(jié)果顯示CN組的預(yù)后明顯優(yōu)于非CN組(CN組低、中、高危的比例分別為9%、63%、28%,而非CN組分別為1%、45%、54%)[17]。該研究提示對于合并遠處轉(zhuǎn)移灶的晚期腎細胞癌患者行CN并輔以靶向藥物治療可使患者的生存獲益。

CONTI等[18]的大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)行CN的mRCC患者比例從1993年的29%升至2004年的39%，從2005年開始逐年下降，而這一時期正好與靶向藥物問世的時間相吻合。臨床資料顯示在靶向藥物治療時代，接受CN患者的中位生存期明顯提高(19月vs.13月)，而非CN患者的中位生存期提高不明顯(4月vs.3月)。雖然在靶向治療時代，CN有逐年下降的趨勢，但是CN仍然能顯著提高患者的中位存活時間。

對于在CN術(shù)中是否需要行淋巴結(jié)清掃的問題，有文獻進行了報道。該研究納入258例接受CN的mRCC患者，其中177例(69%)患者同時行淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)陽性率為33%。同時行淋巴結(jié)清掃的患者5年生存率為21%，而未行清掃患者為31%。兩組間沒有顯著性差異，提示在CN術(shù)中行淋巴結(jié)清掃不能提高患者的生存期。通過回歸分析相關(guān)的危險因素，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性是判斷患者預(yù)后差的一個指標，因此，淋巴結(jié)清掃有利于明確患者的臨床分期[19]。

為了探討組織學類型對mRCC患者行CN術(shù)后生存期的影響，有學者回顧性研究了505例接受CN的mRCC患者的臨床資料：其中非透明細胞癌40例(80%)，透明細胞癌465例(92%)，中位隨訪時間是7.8年。兩類患者的3年腫瘤特異性生存期沒有顯著性差異(25%vs. 22%)。但是，非透明細胞癌患者接受腎切除時的中位年齡更大(66歲vs.60歲)，中位腫瘤體積更大(11.5 cmvs. 9.2 cm),且有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(50%vs.16%)。所以，對于非透明細胞腎癌患者仍然提倡考慮將CN作為綜合治療的一部分[20]。

一項最新發(fā)表的研究表明，自2004～2010年以來，接受靶向藥物治療的患者顯著增加(從10%升至98.2%)，接受免疫治療的明顯下降(從100%～1.9%)，而接受CN的患者在2005年達到最高約31.3%后逐年下降，在2010年僅為14.8%[21]。因此，在靶向治療時代，選擇合適的mRCC患者行CN治療至關(guān)重要。在行CN前必須考慮到患者切除原發(fā)腫瘤后能否增強轉(zhuǎn)移灶對系統(tǒng)性治療的反應(yīng)，進而延長壽命并改善生活質(zhì)量？患者潛在的圍手術(shù)期風險和死亡率如何，術(shù)后是否能及時接受系統(tǒng)性治療？顯然，為全身狀況好、腎原發(fā)腫瘤病灶易于切除的mRCC患者行CN是合理有效的選擇。就本文所述的TXN0M1期(單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶)mRCC患者，如全身情況好，我們也推薦優(yōu)先行CN治療。

2 靶向藥物治療

靶向治療是在細胞分子水平上，針對已經(jīng)明確的致癌位點設(shè)計相應(yīng)的治療藥物，藥物進入體內(nèi)會特異地選擇致癌位點結(jié)合而發(fā)生作用，使腫瘤細胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細胞。隨著腫瘤分子生物學和分子藥理學的迅猛發(fā)展，大量與腎癌相關(guān)的信號通路和分子靶點被發(fā)現(xiàn)，靶向藥物也開始應(yīng)該于臨床。在2005年，美國食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)正式批準索拉非尼(sorafenib)用于治療mRCC，并取得可觀的療效，從而拉開了腎癌分子靶向治療時代的序幕。

目前，臨床用于晚期腎癌靶向治療藥物主要針對兩條信號通路(圖1):一類是血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)通路，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)可抑制VEGFR2，從而抑制腫瘤血管的形成，發(fā)揮抗腫瘤作用，如：索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)和貝伐單抗(bevacizumab)等;另一類是哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路，主要通過抑制腫瘤細胞信號通路上的mTOR,從而抑制腫瘤細胞的生長增殖和血管形成，如：依維莫司(everolimus)和替西羅莫司(temsirolimus)等[22]。一項最新的綜述總結(jié)了目前臨床用于治療腎癌的各種靶向治療藥物以及相關(guān)的臨床試驗結(jié)果(表1)[22]。

圖1 腎細胞癌靶向藥物治療的信號通路[22]

表1 腎癌的主要分子靶向藥物及其臨床試驗結(jié)果[22]

VEGFi：VEGF抑制劑；mTORi：mTOR抑制劑；PFS：無進展生存期。

如前所述，轉(zhuǎn)移性腎癌患者采用舒尼替尼等分子靶向藥物治療能明顯提高腫瘤控制率，顯著改善患者的無進展生存期，同時顯示出總生存期上的明顯優(yōu)勢[21, 23]。對于TXN0M1期(單發(fā)肺轉(zhuǎn)移灶)mRCC患者，應(yīng)該首先應(yīng)用舒尼替尼等一線靶向藥物治療。對于是否需要在減瘤性手術(shù)前行新輔助治療以及新輔助治療的周期，目前尚沒有統(tǒng)一標準，有待于更多的隨機對照臨床研究數(shù)據(jù)來進一步闡明。

3 肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)

肺是mRCC患者最常發(fā)生的轉(zhuǎn)移部位，通常無癥狀，可為單個或多個結(jié)節(jié)，病灶大小在0.5～2 cm左右。在三個常見的腎癌病理類型中，透明細胞癌最易發(fā)生肺轉(zhuǎn)移[2]。由于腎癌對放療、化療和內(nèi)分泌治療都不敏感，對免疫治療的反應(yīng)也有限。在靶向藥物問世以前，肺轉(zhuǎn)移灶切除是唯一效果確切的治療方法。但是，目前轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)治療尚缺乏大宗研究證據(jù)，適應(yīng)證也很難界定和選擇。對于伴有單發(fā)肺轉(zhuǎn)移(單個肺轉(zhuǎn)移灶或局限性多個肺轉(zhuǎn)移灶)的mRCC患者，可視患者的身體狀況，將肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)與腎臟手術(shù)同時或分期進行。伴有單發(fā)肺轉(zhuǎn)移的mRCC患者行轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后5年生存率為21%～83%[24-26]。2002年，PFANNSCHMIDT等[27]報道行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的mRCC患者總的5年生存率為36.9%，完全切除肺轉(zhuǎn)移灶的患者5年生存率為41.5%，而不能完全切除肺轉(zhuǎn)移灶的患者僅為22.1%。術(shù)中發(fā)現(xiàn)有肺或縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者5年生存率為24.4%，而未見淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者為42.1%。因此，對單發(fā)肺轉(zhuǎn)移的mRCC行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)是安全有效的治療方法。PILTZ等[28]研究發(fā)現(xiàn)行肺轉(zhuǎn)移灶切除的mRCC患者的3、5、10年生存率分別是54%、40%、33%。多因素分析顯示是否完整切除轉(zhuǎn)移灶、轉(zhuǎn)移灶是否<4 cm和術(shù)中有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的重要指標。MARULLI等[29]報道行肺轉(zhuǎn)移灶切除的mRCC患者的1、3、5年生存率分別是86.5%%、63%、53%。HORNBECH等[30]發(fā)現(xiàn)在伴有肺轉(zhuǎn)移灶并行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)的不同惡性腫瘤患者中來源于腎癌的5年生存率最高，達51.4%。對于一些特定的伴有肺轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤患者，肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)是安全有效的方法。一項單中心25年臨床資料分析報告顯示對于伴有肺轉(zhuǎn)移的mRCC患者行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的3、5、10年生存率分別是60%、47%和18%。手術(shù)切除來源于RCC的肺轉(zhuǎn)移灶對于特定的患者是有效的。無瘤間期和病灶切除的完整程度是影響術(shù)后生存率的重要因素。對于術(shù)后出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移灶病變復(fù)發(fā)的患者可以考慮再次行肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)[31]。有研究表明肺轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)與靶向治療和免疫治療相比，患者的中位生存期顯著提高(36.3vs. 30.4和18.0月)[32]；對于肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)后的預(yù)后情況，MEIMARAKIS等[33]發(fā)現(xiàn)是否完整切除病灶，轉(zhuǎn)移灶>3 cm，原發(fā)腫瘤的淋巴結(jié)是否陽性，是否多處轉(zhuǎn)移，是否突破胸膜，腫瘤是否穿透肺門或侵襲縱膈淋巴結(jié)等是判斷術(shù)后患者生存期的獨立影響因素。

4 我們的觀點

在當前轉(zhuǎn)移性腎癌的分子靶向治療時代，患者是否需要接受減瘤性腎切除手術(shù)：由于缺乏1類證據(jù)，仍存在爭議。大量的多中心臨床回顧性研究證實：總體而言，對轉(zhuǎn)移性腎癌患者實施減瘤性腎切除手術(shù)可明顯提高患者的總生存期和無進展生存期。

除了考慮生存期的改善，對于中國這樣的發(fā)展中國家，經(jīng)濟因素和患者心理因素也需要考慮。在中國，減瘤性腎切除手術(shù)的費用遠低于靶向藥物治療的費用[24]。由于靶向藥物的高昂費用，目前只能成為部分mRCC患者的治療選擇，另外一部分mRCC患者可能僅僅選擇減瘤性腎切除手術(shù)，而放棄后續(xù)靶向治療，因此最大程度切除腫瘤病灶對他們尤其重要。鑒于外科手術(shù)治療更容易為腫瘤患者心理所接受，減瘤性腎切除術(shù)能大大增強mRCC患者與疾病做斗爭的信心[25]。如果患者身體狀況和經(jīng)濟狀況良好，減瘤性腎切除聯(lián)合靶向治療是最佳選擇。如果經(jīng)濟條件有限，單純減瘤性腎切除術(shù)也是一個合理的選擇。

肺是mRCC患者最常發(fā)生的轉(zhuǎn)移部位。由于腎癌對放療、化療和內(nèi)分泌治療都不敏感，對免疫治療的反應(yīng)也有限。在靶向藥物問世以前，肺轉(zhuǎn)移灶切除是唯一效果確切的治療方法。但是，目前轉(zhuǎn)移灶的手術(shù)治療尚缺乏大宗研究證據(jù)，適應(yīng)證也很難界定和選擇。對于伴有單發(fā)肺轉(zhuǎn)移(單個肺轉(zhuǎn)移灶或局限性多個肺轉(zhuǎn)移灶)的mRCC患者，可視患者的身體狀況，將肺轉(zhuǎn)移灶切除術(shù)與患腎切除手術(shù)同時或分期進行。

隨著系統(tǒng)性治療的快速發(fā)展，以及各種微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的突飛猛進，mRCC的治療也越發(fā)需要多學科、多方面的綜合考量。鑒于mRCC治療的非治愈性質(zhì)，包括CN、靶向治療在內(nèi)的綜合治療仍然是目前最佳的選擇。由于患者全身基礎(chǔ)狀況不同，腫瘤的類型及生物學特性等存在很大差異，而且患者還存在經(jīng)濟費用和生存預(yù)期等多方面的考慮，因此，臨床醫(yī)師需要全面評估m(xù)RCC患者的全身狀況、腫瘤學特征，臨床預(yù)后及患者意愿等多方面的因素后，再為患者制定合理的個體化綜合治療方案。

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(編輯 王 瑋)

Therapeutic strategy for patients with pulmonary metastases of renal cell cancer (T2aN0M1)

YANG Si-xing,LIU Ling-qi

(Department of Urology, People's Hospital of Wuhan University, Wuhan 430060, China)

To review the recent literature on the treatment strategy for patients with metastatic renal cell carcinoma (mRCC), articles in PubMed and Wanfang databases were searched with key words of “metastatic renal cell carcinoma”,“cytoreductive nephrectomy”,“targeted therapy” and “metastasectomy”. Although surgical intervention has been performed in mRCC patients largely as a palliative measure, over the last decade, cytoreductive nephrectomy has demonstrated significant improvement in overall survival for appropriately selected patients. The introduction of novel molecular-targeted agents has revolutionised the management of patients with metastatic renal cell carcinoma. The development of new targeted therapy is the result of understanding biological pathways underlying RCC, and it can increase progression-free and overall survival and improve the quality of life compared with previous toxic immunotherapy. Cytoreductive nephrectomy for patients with simultaneous complete resection of a single metastasis may improve survival and delay systemic therapy. However, the therapeutic options for metastatic renal cell carcinoma are still controversial. The article will briefly review and discuss this issue.

metastatic renal cell carcinoma; cytoreductive nephrectomy; targeted therapy; metastasectomy

2015-05-06

2015-06-24

楊嗣星(1962-)，男(漢族)， 主任醫(yī)師，教授，博士生導師.E-mail: sxyang2004@163.com

R737

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.07.019