膀胱不同部位注射肉毒素A治療難治性膀胱過度活動癥的Meta分析

劉欣健，文建國，萬有棟，張言鵬，楊琨琨，王慶偉，王 焱，賈智明，翟榮群

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科及尿動力學(xué)中心；2.綜合ICU；3.肝膽胰與肝移植外科，河南鄭州 450052)

·臨床研究·

膀胱不同部位注射肉毒素A治療難治性膀胱過度活動癥的Meta分析

劉欣健1，文建國1，萬有棟2，張言鵬3，楊琨琨1，王慶偉1，王 焱1，賈智明1，翟榮群1

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.泌尿外科及尿動力學(xué)中心；2.綜合ICU；3.肝膽胰與肝移植外科，河南鄭州 450052)

目的 系統(tǒng)評價膀胱不同部位注射A型肉毒素(BTA)治療難治性膀胱過度活動癥的有效性和安全性。方法 計算機檢索PubMed(1966～2015.2)、Cochrane Library(1996～2015.2)、Embase(1974～2015.2)、CNKI(1994～2015.2)、萬方數(shù)據(jù)庫(1989～2015.2)、CBM(1978～2015.2)數(shù)據(jù)庫，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)選擇隨機對照試驗(RCT)，評價納入文獻質(zhì)量并提取資料，采用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結(jié)果 共納入5個RCT,包括248例患者，注射部位有三種：膀胱體、膀胱體+膀胱三角、膀胱三角。Meta分析結(jié)果顯示：膀胱三角+膀胱體注射方式與膀胱體注射方式相比，治療成功比[RR=1.57,95%CI(0.79,3.12),P=0.20]、尿失禁減少次數(shù)[WMD=-6.47,95%CI(-14.21,1.27),P=0.10]差異無統(tǒng)計學(xué)意義，對尿動力學(xué)參數(shù)中第一排尿感時膀胱容量(VFDV)變化前者效果優(yōu)于后者[WMD=33.80,95%CI(3.27,64.340),P=0.03]，但其余尿動力學(xué)參數(shù)兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。膀胱三角注射方式與膀胱體注射方式相比，治療成功比[RR=0.52,95%CI(0.07,3.75),P=0.52]、尿失禁減少次數(shù)[WMD=1.03,95%CI(-0.35,5.11),P=0.62]、尿動力學(xué)參數(shù)兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。納入5篇文獻中均未報道膀胱三角區(qū)注射導(dǎo)致新的膀胱輸尿管反流的病例。結(jié)論 肉毒素A膀胱體、膀胱體+膀胱三角和膀胱三角三種注射方式治療難治性膀胱過度活動癥的療效和安全性無明顯差異。

膀胱過度活動癥；肉毒素A；Meta分析；薈萃分析；膀胱三角區(qū)

膀胱過度活動癥(overactive bladder,OAB)是一種以尿急、尿頻癥狀為特征的癥候群，常伴有夜間尿失禁等癥狀。目前，使用抗膽堿能藥物抑制逼尿肌收縮是其主要治療手段，但療效不理想且不良反應(yīng)較大。近年來研究發(fā)現(xiàn)：膀胱逼尿肌肉毒素A(botulinum toxin A，BTA)注射治療是一種新的治療方法，多項臨床隨機對照試驗及系統(tǒng)評價已經(jīng)驗證了其有效性和安全性[1-3]。但關(guān)于BTA注射范圍尚存在爭議，目前被報道的注射方式主要有3種：膀胱體注射、膀胱體+膀胱三角注射和膀胱三角注射。國際上大多采用膀胱體注射方式，對注射治療時是否應(yīng)該包括膀胱三角區(qū)尚存在爭議[4]。MANECKSHA等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：BTA注射治療時包括膀胱三角和不包括膀胱三角(僅注射膀胱體)的尿動力學(xué)檢查結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但包括膀胱三角組患者癥狀改善程度可能優(yōu)于僅注射膀胱體組[5]。但也有文獻報道不同BTA注射方式對患者癥狀改善程度無差異。為評價膀胱不同部位注射BTA治療膀胱過度活動癥的療效以及是否引起膀胱輸尿管反流，本研究全面搜索國內(nèi)外關(guān)于膀胱不同部位注射BTA治療難治性膀胱過度活動癥的隨機對照試驗(random control test，RCT)，并采用Cochrane系統(tǒng)評價的方法進行Meta分析，希望能為臨床診療難治性膀胱過度活動癥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象的納入和排除

1.1.1 研究類型 國內(nèi)外關(guān)于膀胱不同部位注射BTA治療難治性膀胱過度活動癥的隨機對照試驗，無論是否采用盲法或分配隱藏。

1.1.2 研究對象 納入標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡≥17歲；尿動力學(xué)證實膀胱過度活動、抗膽堿能藥物治療至少6周無效或因無法承受而停止治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：尿檢顯示尿路感染者；妊娠女性；有BTA注射史；膀胱出口梗阻患者。

1.1.3 干預(yù)措施 使用膀胱體+膀胱三角、膀胱三角、膀胱體3種注射BTA方式治療難治性膀胱過度活動癥的。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要結(jié)局指標(biāo)為治療成功比(指患者臨床癥狀中度或顯著改善)、尿失禁次數(shù)。次要指標(biāo)為尿動力學(xué)參數(shù)和膀胱輸尿管反流發(fā)生率。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed(1966～2015.2)、Cochrane Library(1996～2015.2)、Embase(1974～2015.2)、CNKI(1994～2015.2)、萬方數(shù)據(jù)庫(1989～2015.2)、CBM(1978～2015.2)數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞為BTA、膀胱過度活動癥、膀胱三角等。英文檢索詞為“botulinum toxins”、“botulinum toxin A”、“dysport”、“onabotulinumtoxin”、“onabotulinumtoxin A”、“Botulinum toxin type a”、“BTA”、“BTX-A”、“Botox”、“Xeomin”、“urinary incontinence, overactive bladder”、“overactive bladder”、“bladder hyper-reflexia”、“trigone”、“bladder base”。

1.3 納入試驗的篩選 由2名評價員分別獨立閱讀檢索所獲文獻，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻后，對可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻閱讀全文，以確定是否符合納入的標(biāo)準(zhǔn)，交叉核后對意見不一致的文獻通過討論或征求第三方意見解決分歧。

1.4 文獻質(zhì)量評價 采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1推薦的質(zhì)量評價方法，對每個納入文獻質(zhì)量評價主要包括以下內(nèi)容：①隨機方法是否正確；②是否實施分配隱藏；③是否采用盲法；④結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑤是否存在選擇性報告偏倚。每條標(biāo)準(zhǔn)按照質(zhì)量評價方法記為“是”“否”“不清楚”。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 統(tǒng)計分析是采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0版本軟件進行分析，根據(jù)可能產(chǎn)生偏倚的原因劃分亞組。如亞組內(nèi)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P≥0.1)，采用固定效應(yīng)模型分析；若存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P<0.1)，應(yīng)先分析異質(zhì)性的來源即統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性還是臨床異質(zhì)性，如無明顯臨床異質(zhì)性且無法找到確定的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性來源時，可采用隨機效應(yīng)模型分析；如存在明顯的臨床或方法學(xué)異質(zhì)性或提供的數(shù)據(jù)不全，不能進行Meta分析時，則進行描述性分析時。對連續(xù)性變量采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)及其95%CI表示。如因納入研究方法學(xué)質(zhì)量差異較大而導(dǎo)致存在明顯的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性時，對質(zhì)量低的研究、權(quán)重特別大的研究以及結(jié)果與其他研究結(jié)果明顯不同者采用敏感性分析。若納入的臨床試驗提供的數(shù)據(jù)不能進行相關(guān)Meta分析，則只進行描述性的定性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻檢索結(jié)果 初檢獲得篇167文獻，其中PubMed37篇、Cochrane Library 24篇、Embase136篇、中國知網(wǎng)3篇、萬方7篇、CBM6篇。通過閱讀文題、摘要和全文，最終納入5個RCT[5-9]，均為英文。5個RCT共包括248例難治性膀胱過度活動癥患者，納入文獻特征見表1。納入文獻質(zhì)量評價見表2。

表1 納入文獻的基本情況

T1:膀胱體+膀胱三角組；T2:僅膀胱體組；T3:僅膀胱三角組

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評價

2.2 療效和安全性分析

2.2.1 膀胱體+膀胱三角注射方式 對比膀胱體注射方式有3個研究[6-7,9]比較了兩種注射方式治療之間的成功比，3個研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.30,I2=18%),采用固定效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.57,95%CI：0.79～3.12,P=0.20，圖1)。

圖1 膀胱體+膀胱三角組和膀胱體組治療成功比的Meta分析

2個研究[6-7]比較了兩種注射方式對患者尿失禁次數(shù)變化的影響，2研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.04，I2=76%)，采用隨機效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-6.47,95%CI：-14.21～1.27,P=0.10)。

2個研究[5,7]比較了兩種注射方式對患者第一排尿感時膀胱容量(volume at first desire to void, VFDV)變化的影響，2研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=1.00，I2=0%),采用固定效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示膀胱體+膀胱三角組對患者VFDV的改善療效明顯優(yōu)于膀胱體組(WMD=33.80,95%CI：3.27～64.340,P=0.03)。

3個研究[5-7]比較了兩種注射方式對患者最大逼尿肌壓(detrusor pressure, Pdet)變化的影響，3個研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.72,I2=0%),采用固定效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=-1.78,95%CI：-4.12～0.55,P=0.13)。

2個研究[5-6]比較了兩種注射方式對患者殘余尿量(postvoid residual, PVR)變化的影響，3個研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.87,I2=0%),采用固定效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=22.26,95%CI：-19.18～63.70,P=0.29)(圖2)。

圖2 膀胱體+膀胱三角組和膀胱體組尿失禁次數(shù)、VFDF、Pdet、PVR的Meta分析

各研究均未報道膀胱三角注射肉毒素引起新的膀胱輸尿管反流的病例。因納入研究數(shù)目較少，未進行發(fā)表偏倚分析。

2.2.2 膀胱三角組對比膀胱體組 2個研究[6,8]比較了兩種注射方式治療的成功比，兩研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.11,I2=62%)，采用隨機效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=0.52,95%CI：0.07,3.75,P=0.52,圖3)。

圖3 膀胱三角組和膀胱體組治療成功比的Meta分析

2個研究[6,8]比較了兩種注射方式對患者尿失禁次數(shù)變化的影響，2研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.14,I2=55%)，采用隨機效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=1.74,95%CI：-10.46～13.93,P=0.78)。

2個研究[6,8]比較了兩種注射方式對患者最大尿流率變化的影響，2研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.32，I2=0%),采用固定效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=1.03,95%CI：-0.35,5.11,P=0.62)。

2個研究[6,8]比較了兩種注射方式對患者膀胱測壓容量變化的影響，2研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性(P=0.97，I2=0%),采用固定效應(yīng)的模型進行Meta分析，結(jié)果顯示：兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(WMD=13.36,95%CI:-64.83,38.10,P=0.61，圖4)。

圖4 膀胱三角組和膀胱體組尿失禁次數(shù)、最大尿流率、膀胱測壓容量的Meta分析

2個研究[6,8]均未報道膀胱三角注射肉毒素引起新的膀胱輸尿管反流的病例。因納入研究數(shù)目較少，未行發(fā)表偏倚分析。

3 討 論

肉毒素又稱肉毒桿菌毒素，是由大厭氧狀芽孢桿菌即肉毒桿菌分泌產(chǎn)生的細胞內(nèi)毒素，分為A、B、C、D、E、F、G共7種類型。其中A型肉毒素(即BTA)制成最早，且易制備和保存，目前上市產(chǎn)品有4種：Botox、Dysport、Myobloc、國內(nèi)蘭州生物制品研究所生產(chǎn)的BTX-A。BTA可抑制軸突囊泡釋放至神經(jīng)肌肉處接頭間隙產(chǎn)生的局部去神經(jīng)效應(yīng)的乙酰膽堿活性，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處興奮傳遞使肌肉收縮力下降[10]。近年來關(guān)于BTA在下尿路癥狀治療，尤其是在膀胱過度活動癥的方面的研究逐漸增多。研究表明：BTA注射治療是難治性膀胱過度活動癥的一種安全有效的治療方式[11]。

目前國內(nèi)外BTA注射治療大多采用膀胱體注射的方式，但對BTA注射范圍是否應(yīng)包括膀胱三角區(qū)仍存在爭議[4]。膀胱三角區(qū)是膀胱內(nèi)神經(jīng)分布最密集的區(qū)域且此區(qū)域平滑肌對壓力變化更加敏感，可能在膀胱自主收縮的啟動中發(fā)揮重要作用。因此，膀胱三角區(qū)注射BTA可能有助于抑制膀胱不自主收縮，減少尿急、尿頻次數(shù)，改善患者臨床癥狀[12-13]。MANECKSHA等[5]用BTA注射治療難治性特發(fā)性逼尿肌過度活動，將患者隨機分為不包括膀胱三角區(qū)的膀胱體注射組(對照組)和膀胱體+膀胱三角注射組(實驗組)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)12周后實驗組膀胱過度活動癥狀評分明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義；但兩組尿動力學(xué)參數(shù)、不良反應(yīng)數(shù)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。此臨床試驗存在以下局限性：患者的數(shù)目較少；缺少生活質(zhì)量方面的數(shù)據(jù)；沒有單獨注射膀胱三角的對照組。其他臨床試驗也對此進行了研究。KUO等[14]將45名頑固性特發(fā)性逼尿肌過度活動癥患者隨機分為逼尿肌組、黏膜下組和膀胱三角組，三組均給與BTA注射治療，三個月后逼尿肌組和黏膜下組療效最佳，逼尿肌組和黏膜下組尿動力學(xué)參數(shù)比膀胱三角組明顯改善。ABDEL-MEGUID等[7]研究發(fā)現(xiàn)：對于神經(jīng)源性逼尿肌過度活動患者，膀胱三角+膀胱體BTA注射方式優(yōu)于僅膀胱體注射方式。前者尿失禁次數(shù)明顯減少，第一排尿感時膀胱容量明顯增大，其他尿動力學(xué)指標(biāo)無明顯變化。這些臨床試驗結(jié)果表明，膀胱體+膀胱三角注射方式可能比單獨膀胱體注射更能改善患者癥狀，但相關(guān)尿動力學(xué)指標(biāo)并不改善。相關(guān)生活質(zhì)量評分量表在各個試驗中不統(tǒng)一且說法不一，而生活質(zhì)量又是一個主觀性較強的判斷，因此目前尚不清楚兩種注射方式對患者生活質(zhì)量的影響有無差異。近年來臨床研究已證實：膀胱三角注射BTA并不會引起新的膀胱輸尿管反流和其他不良反應(yīng)[15-17]。

本系統(tǒng)評價通過對5個隨機對照試驗進行Meta分析發(fā)現(xiàn)：膀胱體+膀胱三角注射BTA與僅注射膀胱體相比，對難治性膀胱過度活動癥患者癥狀改善無明顯差異，且大部分尿動力學(xué)參數(shù)變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義。有兩個試驗比較兩種注射方式對患者VFDF變化的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膀胱體+膀胱三角組對VFDV的改善明顯優(yōu)于膀胱體組，但這兩個臨床試驗納入患者數(shù)目較少，且VFDV受患者主觀感覺、環(huán)境變化影響較大，降低了結(jié)論的可信度。納入的5個隨機對照試驗均未報道膀胱三角注射肉毒素導(dǎo)致新的膀胱輸尿管反流的病例。因此，BTA注射治療難治性膀胱過度活動癥的療效與注射范圍是否包括膀胱三角區(qū)無關(guān)，三種注射方式治療難治性膀胱過度活動癥的療效和安全性無明顯差異。雖然注射膀胱三角區(qū)不會引起膀胱輸尿管反流，但考慮到使用膀胱鏡在膀胱三角區(qū)多點注射技術(shù)上較為困難，且會引起患者術(shù)后疼痛，因此不建議在膀胱三角區(qū)注射肉毒素治療難治性膀胱過度活動癥。

本系統(tǒng)評價的局限性在于納入研究數(shù)目、患者例數(shù)較少，降低了結(jié)論的可信度，且5個隨機對照試驗對患者癥狀的評價量表、尿動力學(xué)參數(shù)表達不統(tǒng)一，增加了數(shù)據(jù)提取的難度。另外，納入的KUO[6]文獻中所描述的膀胱底/膀胱三角注射方式雖然與其他文獻中膀胱三角區(qū)注射方式在注射部位上相近，差別不大，但可能影響結(jié)論的穩(wěn)定性，因此需要更多膀胱不同部位BTA治療難治性膀胱過度活動癥的研究進一步證實本Meta分析的結(jié)論。

總的來說，本系統(tǒng)評價研究結(jié)果表明BTA膀胱體、膀胱體+膀胱三角和膀胱三角三種注射方式治療難治性膀胱過度活動癥的療效和安全性無明顯差異。但由于納入研究數(shù)目較少，樣本量小，因此本研究結(jié)論穩(wěn)定性較差。

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(編輯 王 瑋)

Different target injection of botulinum toxin A for refractory detrusor overactivity

LIU Xin-jian1,WEN Jian-guo1,WAN You-dong2, ZHANG Yan-peng3, YANG Kun-kun1,WANG Qing-wei1, WANG Yan1, JIA Zhi-ming1, ZHAI Rong-qun1

(1. Department of Urology and Urodynamic Centre; 2. Department of Integrated Intensive Care Unit;

3. Department of Hepatobiliary and Pancreatic Surgery, First Affiliated Hospital of Zhengzhou University, Zhengzhou 450052, China)

Objective To evaluate the efficacy and safety of different target intradetrusor injections of botulinum toxin A in patients with refractory detrusor overactivity. Methods Relevant randomized controlled trials (RTCs) were searched in databases including PubMed (1966 to Feb. 2015), Cochrane Library (1966 to Feb. 2015), Embase (1974 to Feb. 2015), CNKI (1994 to Feb. 2015) and CBM (1978 to Feb. 2015). The data were extracted, quality of studies was evaluated according to the Cochrane Handbook, and meta-analysis was performed using RevMan 5.0 software. Results A total of 5 RCTs involving 248 patients were included, and 3 injection sites were chosen: bladder body, bladder body + bladder trigone, and bladder trigone. The results of meta-analysis showed compared with bladder body injection group, the bladder body + bladder trigone injection group had greater changes of VFDV [WMD=33.80, 95%CI(3.27,64.340),P=0.03], while there were no difference of other urodynamic parameters between the two groups: the therapeutic success rates [RR=1.57, 95%CI(0.79,3.12),P=0.20], incontinence episodes [WMD=-6.47, 95%CI(-14.21,1.27),P=0.10]. There were no significant differences in the therapeutic success rates [RR=0.52, 95%CI(0.07,3.75),P=0.52], incontinence episodes [WMD=1.03, 95%CI(-0.35,5.11),P=0.62], and urodynamic parameters between bladder body injection group and bladder trigone injection group. No patients showed new or upgraded vesicoureteral reflux or reported significant adverse events. Conclusions Intravesical botulinum toxin A injection is an effective treatment for refractory detrusor overactitivity regardless of the bladder injection site. However, more strictly-designed multi-centered randomized controlled trials with high quality in large-scale are needed to confirm this result.

overactive urinary bladder; botulinum toxins;metaanalysis; systematic review; trigone

2015-02-25

2015-05-12

國家自然科學(xué)基金(No.81370869)

文建國，教授.E-mail: wenjg@hotmail.com

劉欣健(1989-)，男(漢)，碩士在讀.研究方向：膀胱功能障礙.E-mail:yixueliuxinjian@163.com

時間：2015-05-14

R694.5

A

10.3969/j.issn.1009-8291.2015.08.005

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/61.1374.R.20150514.1508.001.html