利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療維吾爾族與漢族肥胖2型糖尿病的臨床療效

姚亞妮， 朱棗蘭， 王玉玲

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院VIP內(nèi)科, 烏魯木齊 830054)

利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療維吾爾族與漢族肥胖2型糖尿病的臨床療效

姚亞妮， 朱棗蘭， 王玉玲

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院VIP內(nèi)科, 烏魯木齊 830054)

目的 探討利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療維吾爾族和漢族肥胖2型糖尿病(T2DM)的臨床療效。方法 采用開放式隨機(jī)對(duì)照研究的方法，按照序貫進(jìn)入的原則，選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的肥胖T2DM患者132例，其中利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組66例(維吾爾族21例，漢族45例)，鹽酸二甲雙胍組66例(維吾爾族29例，漢族37例)。比較兩組患者治療前及治療后3、6個(gè)月體質(zhì)指數(shù)(BMI)、糖化血紅蛋白(HBA1c)、腰臀比(WHR)、空腹血糖、餐后2h血糖、收縮壓/舒張壓及低密度脂蛋白的變化情況，并比較不同民族間各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況。結(jié)果 利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組肥胖T2DM患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的BMI、HBA1c、WHR、空腹血糖及餐后2h血糖較治療前均下降，且下降的幅度高于鹽酸二甲雙胍組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；利拉魯肽+二甲雙胍組肥胖T2DM患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的收縮壓/舒張壓、低密度脂蛋白較治療前均有所下降，但下降幅度偏小，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組維吾爾族患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的BMI、HBA1c、WHR、空腹血糖及餐后2h血糖較治療前均下降，且下降的幅度大于漢族患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍在降低肥胖T2DM患者的BMI、HBA1c、WHR、空腹血糖及餐后2h血糖要優(yōu)于單用二甲雙胍，可作為肥胖T2DM患者的優(yōu)選治療方案；利拉魯肽聯(lián)合二甲雙胍治療方案對(duì)維吾爾族肥胖T2DM患者效果明顯，可作為其降糖的優(yōu)先治療方案。

肥胖； 2型糖尿??； 利拉魯肽； 臨床療效

2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)是由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的一組代謝異綜合征。肥胖(尤其是向心性肥胖)是T2DM患者常見的危險(xiǎn)因素。大約80%的T2DM患者超重或者肥胖[1-3]。臨床上治療T2DM傳統(tǒng)的方法是口服降血糖藥和胰島素治療，但由于口服降糖藥物有低血糖等不良反應(yīng)，使其并不適用于所有T2DM患者；胰島素的長期應(yīng)用需要患者更嚴(yán)格規(guī)律的生活習(xí)慣和較復(fù)雜的劑量調(diào)整，且會(huì)增加體質(zhì)量，對(duì)肥胖T2DM患者不太適用。而新型的降糖藥物利拉魯肽注射液，是以葡萄糖依賴形式刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素釋放，從而控制血糖，因而不易引起低血糖；其作用于胃腸道可抑制胃排空和胃酸分泌，產(chǎn)生飽腹感，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)可通過抑制食欲、減少攝食而減輕體質(zhì)量，延緩肥胖T2DM的進(jìn)展[4-5]。本研究對(duì)新疆地區(qū)維吾爾族和漢族肥胖T2DM患者應(yīng)用鹽酸二甲雙胍聯(lián)合利拉魯肽治療前與治療后臨床療效進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象采用開放式隨機(jī)對(duì)照研究的方法，按照序貫進(jìn)入的原則，選擇新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的肥胖2型糖尿病患者132例，其中利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組66例，男性55例，女性11例，漢族45例，維吾爾族21例，平均年齡(45.31±10.35)歲；鹽酸二甲雙胍組66例，男性53例，女性13例，漢族37例，維吾爾族29例，平均年齡(43.88±12.66)歲，兩組基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.202，P>0.05)，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM診斷明確(根據(jù)世界衛(wèi)生組織于1999年制訂的T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn))，接受了至少3個(gè)月的生活方式干預(yù)；(2)7%≤糖化血紅蛋白(HBA1c)≤11%；(3)年齡35～55歲；(4)體質(zhì)指數(shù)(BMI)≥25kg/m2；(5)愿意接受并堅(jiān)持治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)納入前3個(gè)月內(nèi)接受過常規(guī)皮下胰島素治療者；(2)肝功能受損(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶≥正常2倍)、腎功能受損(男性血清肌酐≥135μmol/L，女性血清肌酐≥110μmol/L)；(3)在過去6個(gè)月出現(xiàn)有臨床意義的心血管疾病、增生性視網(wǎng)膜病變或黃斑病變；(4)妊娠；(5)存在心衰、腦功能障礙、外傷急性期、感染等應(yīng)急因素者；(6)正在服用糖皮質(zhì)激素等影響血糖藥物者。本研究經(jīng)新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，病人均系自愿參與，并簽署知情同意書。

1.2 治療方法鹽酸二甲雙胍+利拉魯肽組：入選的患者在3個(gè)月飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上給予二甲雙胍片0.5g，口服，3次/d，同時(shí)給予利拉魯肽注射液0.6mg皮下注射1次/d，1w后加為1.2mg皮下注射1次/d，療程共24w(利拉魯肽選用丹麥諾和諾德公司諾和力，規(guī)格3mL/支)。鹽酸二甲雙胍組：入選的患者在3個(gè)月飲食控制及適量運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上給予二甲雙胍片0.5g,口服,3次/d(二甲雙胍片選用中美上海施貴寶制藥有限公司的格華止片，規(guī)格0.5g/片)。

1.3 監(jiān)測指標(biāo)及方法所有入選患者治療前及治療后3、6個(gè)月時(shí)測量體質(zhì)量、身高、BMI、血壓、腰臀比(WHR)、收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白、空腹血糖、餐后2h血糖(HBA1c)變化情況。受試者空腹、脫帽、穿貼身衣服、脫鞋后測量身高和體質(zhì)量，計(jì)算BMI=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)。受試者空腹、靜息狀態(tài)下測量肱動(dòng)脈血壓，共測2次，取平均值。被測者取垂直站立姿勢，雙足分開25～30cm，平穩(wěn)呼吸，以水平位髂前上嵴和第12肋下緣連線的中點(diǎn)為測量位置，將軟尺沿水平方向圍繞腹部1周，緊貼而不壓迫皮膚進(jìn)行測量，讀出腰圍數(shù)值；環(huán)繞臀部最突出點(diǎn)測定身體水平最大周徑為臀圍，WHR=腰圍/臀圍。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后3、6個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)變化情況利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組肥胖T2DM患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的BMI、HBA1c、WHR、空腹血糖及餐后2h血糖較治療前均下降，且下降的幅度高于鹽酸二甲雙胍組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1、2)；利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組肥胖T2DM患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的收縮壓/舒張壓、低密度脂蛋白較治療前均有下降，但下降幅度偏小，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

2.2 利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組維吾爾族和漢族T2DM患者治療前后各項(xiàng)指標(biāo)的變化情況利拉魯肽+二甲雙胍組維吾爾族患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的BMI、HBA1c、WHR、空腹血糖及餐后2 h血糖較治療前均下降，且下降的幅度大于漢族患者(P<0.05)(表4、5)。

2.3 兩組患者毒副反應(yīng)治療期間利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組患者出現(xiàn)2例惡心、腹脹，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，1例患者出現(xiàn)輕度低血糖反應(yīng)，均未對(duì)治療產(chǎn)生影響；鹽酸二甲雙胍組有2例腹脹，經(jīng)對(duì)癥處理后緩解，未對(duì)治療產(chǎn)生影響。

表1 利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組與鹽酸二甲雙胍組治療前后BMI、HBA1c及WHR變化(±s)

表2 利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組與鹽酸二雙胍組治療前后空腹血糖及餐后2 h血糖指標(biāo)變化(±s)

表3 利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組與鹽酸二雙胍組治療前后收縮壓、舒張壓、低密度脂蛋白變化(±s)

表4 利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組維吾爾族和漢族患者治療前后BMI、HBA1c及WHR變化(±s)

表5 利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組維吾爾族與漢患者治療前后空腹及餐后2 h血糖變化(±s)

3 討論

隨著人們生活水平的提高，2型糖尿病的患病率在全球范圍內(nèi)逐年升高[6-8]。目前我國糖尿病的發(fā)病率高達(dá)9.7%，其中80%～90%是超重或肥胖患者[8-9]。胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)是末段空腸、回腸、結(jié)腸的L細(xì)胞產(chǎn)生的腸促胰素，可根據(jù)體內(nèi)葡萄糖水平的高低，按需促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素產(chǎn)生，還能通過抑制胃排空和增加飽食感來抑制食欲和減少食物的攝入，可通過增加B細(xì)胞新生和抑制B細(xì)胞凋亡等發(fā)揮降糖作用。T2DM患者的腸促胰素效應(yīng)較正常人明顯受損，導(dǎo)致患者的胰島素分泌不能按需進(jìn)行調(diào)節(jié)。多項(xiàng)研究顯示GLP-1能夠通過上述途徑有效促進(jìn)T2DM患者葡萄糖依賴的刺激性胰島素分泌，從而發(fā)揮其降糖作用。因此在臨床上將GLP-1或其相應(yīng)的類似物用于治療T2DM，為DM的治療提供新一類藥物。但由于天然GLP-1可被體內(nèi)二肽基肽酶(DPP-Ⅳ)迅速降解和滅活，不適于臨床應(yīng)用。而GLP-1類似物(利拉魯肽)不易被DPP-Ⅳ降解，成為治療T2DM頗具前景的藥物。

臨床上多項(xiàng)研究表明利拉魯肽與其他降糖藥相比，不僅能有效保護(hù)胰島β細(xì)胞功能，延緩T2DM的進(jìn)展，而且能夠迅速、高效、持久地降低糖化血紅蛋白(HbA1c)，極少發(fā)生低血糖，同時(shí)還有降低體質(zhì)量、降低收縮壓的作用。同時(shí)利拉魯肽聯(lián)合其他降糖藥物對(duì)肥胖2型糖尿病患者具有較好的療效[5,9]。

新疆是個(gè)多民族聚居地，且各少數(shù)民族具有與漢族不同的遺傳背景，糖尿病的發(fā)病概率不近相同，在臨床上發(fā)現(xiàn)維吾爾族糖尿病的患病率較漢族偏高，且有逐年增高的趨勢。近年在新疆部分地區(qū)流行病學(xué)研究結(jié)果提示：維吾爾族的糖尿病患病率越來越高，烏魯木齊市和喀什市維吾爾族糖尿病的檢出率分別達(dá)到了14.75%和14%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于我國其他民族[10-11]。

本研究結(jié)果顯示利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組肥胖T2DM患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的BMI、HBA1c、腰臀比、空腹血糖及餐后2 h血糖較治療前均下降，且下降的幅度高于鹽酸二甲雙胍組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；利拉魯肽+鹽酸二甲雙胍組肥胖T2DM患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的收縮壓/舒張壓、低密度脂蛋白較治療前均有所下降，但下降幅度偏小，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果顯示利拉魯肽+鹽酸鹽酸二甲雙胍組維吾爾族患者治療后3、6個(gè)月時(shí)的BMI、HBA1c、WHR、空腹血糖及餐后2h血糖較治療前均下降，且下降的幅度大于漢族患者，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍在降低肥胖T2DM患者的BMI、HBA1c、腰臀比、空腹血糖及餐后2h血糖要優(yōu)于單用鹽酸二甲雙胍，可作為肥胖T2DM患者的優(yōu)選治療方案。利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍組維吾爾族患者治療后的BMI、HBA1c、腰臀比、空腹血糖及餐后2h血糖下降幅度大于漢族患者，提示利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍治療方案對(duì)維吾爾族T2DM患者效果明顯，可作為其降糖的優(yōu)先治療方案，分析原因可能與維吾爾族生活習(xí)慣及遺傳背景引起的肥胖密切相關(guān)。本課題組將在后續(xù)的研究中擴(kuò)大樣本對(duì)維吾爾族和漢族利拉魯肽聯(lián)合鹽酸二甲雙胍組治療后一氧化氮、內(nèi)皮素、脂聯(lián)素的變化以及血管內(nèi)皮舒張功能的變化含量進(jìn)一步深入研究。

[1]IepsenEW,TorekovSS,HolstJJ.Therapiesforinter-relatingdiabetesandobesity-GLP-1andobesity[J].ExpOpinPharm, 2014,15(17):2487-2500.

[2]FontouraP,CardosoMC,Erthal-MartinsMC,etal.Theeffectsofliraglutideonmalefertility:acasereport[J].RepBiomOnline, 2014,29(5):644-646.

[3]MathieuC,RodbardHW,CariouB,etal.Acomparisonofaddingliraglutideversusasingledailydoseofinsulinasparttoinsulindegludecinsubjectswithtype2diabetes[J].DiabetesObesMetab,2014,16(7):636-644.

[4]FlintA,KapitzaC,ZdravkovicM.Theonce-dailyhumanGLP-1analogueliraglutideimpactsappetiteandenergyintakeinpatientswithtype2diabetesaftershort-termtreatment[J].DiabetesObesMetab, 2013,15(10):958-962.

[5]LorenzM,EversA,WagnerM.RecentprogressandfutureoptionsinthedevelopmentofGLP-1receptoragonistsforthetreatmentofdiabesity[J].BioorgMedChemLett,2013, 23(14):4011-4018.

[6]SendaM,OgawaS,NakoK,etal.Theglucagon-likepeptide-1analogliraglutidesuppressesghrelinandcontrolsdiabetesinapatientwithPrader-Willisyndrome[J].JEndocr,2012, 59(10):889-894.

[7]FinemanMS,CirincioneBB,MaggsD,etal.GLP-1basedtherapies:differentialeffectsonfastingandpostprandialglucose[J].DiabetesObesMetab, 2012,14(8):675-688.

[8]BarnettAH.TheroleofGLP-1mimeticsandbasalinsulinanaloguesintype2diabetesmellitus:guidancefromstudiesofliraglutide[J].DiabetesObesMetab, 2012 ,14(4):304-314.

[9]GarberAJ.Liraglutideinoralantidiabeticdrugcombinationtherapy[J].DiabetesObesMetab,2012,14(Suppl):213-219.

[10] 鄒大進(jìn).人胰升糖素樣肽1類似物利拉魯肽減輕2型糖尿病患者體重的作用[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2011, 27(8):80-81.

[11] 李琳琳, 毛新民, 張?jiān)旅? 等. 新疆地區(qū)維吾爾族?哈薩克族2型糖尿病代謝特征與飲食結(jié)構(gòu)分析[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志,2005, 21(2):141-142.

(本文編輯 周芳)

Observation of clinical effects of liraglutide combined with mefformin on type 2 diabetes mellitus with obesity

YAO Yani， ZHU Zaolan, WANG Yuling

(DepartmentofInternalMedicine，theFirstAffiliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity，Urumqi830054，China)

Objective Observation of clinical effects of liraglutide combined with mefformin on type 2 diabetes mellitus with obesity. Methods The randomized and controlled open-label trial involved 132 patients with obesity and type 2 diabetes, who were randomly assigned to groups of receiving Liraglutide combined with mefformin (n=66,uygur=21,han=45)ormefforminalone(n=66,uygur=29,han=37)for24weeks.ThechangesofBMI,HBA1c,waist-hipratio,fastingglucosetreatment,postprandialbloodsugar2hours,systolic/diastolicbloodpressureandlowdensitylipoproteincholesterolbeforethetreatmentandaftertreatmentof3monthsor6monthswerecompared.And,theindexesaboveofdifferentnationalitieswerecomparedtoo. Results After treatment for 3 months or 6 months, BMI, HBA1c, waist-hip ratio, fasting glucose treatment and postprandial blood sugar 2 hours of the experimental group were decreased than that of the control group (P<0.05).Thesystolic/diastolicbloodpressureandlowdensitylipoproteincholesterol(hdl-c)ofexperimentalgroupweredeclined,butthesmalldeclinecomparedwiththatofthecontrolgroupandnostatisticaldifference(P>0.05).Aftertreatment,theBMI,HBA1c,waist-hipratio,fastingglucosetreatment,postprandialbloodsugar2hoursofUygurwasimprovedgreaterthanthatoftheHan(P<0.05). Conclusion The effects of Liraglutide combined with mefformin is superior to metformin only, and could be used as optimization of obese patients with T2DM treatment, and especially for the Uygur.

obesity; type2 diabetes; liraglutide; clinical effect

新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)基金(2013211A093)

姚亞妮(1982-),女，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：肥胖2型糖尿病及運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。

王玉玲，女，在讀博士，主任醫(yī)師，研究方向：肥胖2型糖尿病，E-mail：clwyl@yeah.net。

R

A

1009-5551(2015)12-1527-05

10.3969/j.issn.1009-5551.2015.12.019

2015-07-10]