miR-21對(duì)食管癌移植瘤模型的作用研究

劉 濤， 張 春， 楊晨晨， 劉 清， 戴 芳， 馬 嵋， 鄭樹濤， 伊力亞爾·夏合丁，壽 璽， 李志強(qiáng)， 林仁勇， 盧曉梅,

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院， 烏魯木齊 830054; 2新疆醫(yī)科大學(xué)， 烏魯木齊 830011;3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院教學(xué)科， 烏魯木齊 830054; 4新疆維吾爾自治區(qū)食管癌研究所， 烏魯木齊 830054)

miR-21對(duì)食管癌移植瘤模型的作用研究

劉 濤1， 張 春1， 楊晨晨2， 劉 清1， 戴 芳1， 馬 嵋3， 鄭樹濤1， 伊力亞爾·夏合丁4，壽 璽1， 李志強(qiáng)1， 林仁勇1， 盧曉梅1,4

(1新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院臨床醫(yī)學(xué)研究院， 烏魯木齊 830054;2新疆醫(yī)科大學(xué)， 烏魯木齊 830011;3新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院教學(xué)科， 烏魯木齊 830054;4新疆維吾爾自治區(qū)食管癌研究所， 烏魯木齊 830054)

目的 探討微小RNA-21(miR-21)對(duì)食管癌移植瘤模型腫瘤的作用。方法 建立裸鼠食管癌移植瘤模型，分別用miR-21(miR-21組)、miR-21 抑制劑(miR-21抑制劑組)和生理鹽水進(jìn)行治療；應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)腫瘤組織中增殖細(xì)胞核抗原(Ki-67)、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase-3)、鋅脂蛋白轉(zhuǎn)錄因子(Snail)蛋白的表達(dá)。 結(jié)果 成功建立食管癌裸鼠移植瘤模型，miR-21組和miR-21抑制劑組腫瘤大小差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，miR-21組Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率[(86.28±14.3)%]和Snail陽(yáng)性表達(dá)率[(88.76±12.35)%]明顯高于生理鹽水組[(46.72±15.68)%和(72.35±8.36)%]及miR-21抑制劑組[(19.34±10.23)%和(35.26±10.28)%]；而miR-21組和生理鹽水組的Caspase-3陽(yáng)性率[(35.27±16.12)%和(45.62±23.32)%]明顯低于miR-21抑制劑組[(76.45±18.32)%]。結(jié)論miR-21與食管癌生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān)，抑制miR-21可抑制移植瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，并且通過影響Ki-67、Caspase-3和Snail的表達(dá)發(fā)揮作用。提示miR-21可作為食管癌臨床治療候選靶基因。

裸鼠食管癌移植瘤模型； 微小RNA-21(miR-21)； 增殖細(xì)胞核抗原(Ki-67)； 半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase-3)； 鋅脂蛋白轉(zhuǎn)錄因子(Snail)

食管癌(Esophageal cancer, EC)是世界范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤之一，在惡性腫瘤中其發(fā)病率位居第9位，死亡率位居第6位[1]。食管癌患者5年生存率僅為5%～10%，并且75%的病人在1 a內(nèi)死亡。

miR-21位于染色體的脆性區(qū)域17q23.2，其在肝細(xì)胞肝癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌、頭頸部腫瘤細(xì)胞株、乳頭狀甲狀腺癌等一系列實(shí)體性惡性腫瘤中均出現(xiàn)上調(diào)，具有原癌基因的功能[2-7]。本課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，在體外miR-21對(duì)食管癌Eca109細(xì)胞增殖具有促進(jìn)作用，同時(shí)轉(zhuǎn)染miR-21抑制劑后，細(xì)胞增殖明顯受到抑制[8]?；诖搜芯拷Y(jié)果，本研究擬研究miR-21對(duì)小鼠體內(nèi)食管癌的生長(zhǎng)及其轉(zhuǎn)移的影響，探討miR-21在食管癌腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用機(jī)制。

1 材料和方法

1.1 材料食管鱗癌細(xì)胞株Eca109購(gòu)自武漢大學(xué)細(xì)胞保藏中心，BALB/c雌性裸鼠，周齡4～6 w(購(gòu)自北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司)，miR-21和miR-21 抑制劑由上海吉瑪生物科技有限公司合成，Lipofectamine 2000 購(gòu)自Invitrogen公司，兔抗人多克隆抗體增殖細(xì)胞核抗原(Ki-67)、半胱氨酸天冬氨酸特異性蛋白酶(Caspase-3)抗體購(gòu)自北京博奧森生物科技有限公司，鋅脂蛋白轉(zhuǎn)錄因子(Snail)抗體購(gòu)自CST公司。

1.2 方法

1.2.1 動(dòng)物模型建立 裸鼠準(zhǔn)備: 4～6 w、體質(zhì)量18～22 g的12只雌性BALB/c裸鼠飼養(yǎng)在恒定溫度(25～27℃)、恒定濕度(40%～50%)的無特定病原體(SPF)層流室中, 所用飼料、飲用水和墊料均經(jīng)高壓滅菌處理, 并每隔3 d 更換1次，每天12 h明/12 h暗周期。體外培養(yǎng)食管癌細(xì)胞株Eca109,取對(duì)數(shù)生長(zhǎng)期細(xì)胞用臺(tái)盼藍(lán)顏色計(jì)數(shù)活細(xì)胞在95%以上時(shí)調(diào)整細(xì)胞密度為1.5×106個(gè)/mL，收集并制備單細(xì)胞懸液，裸鼠背側(cè)皮下注射細(xì)胞懸液200 μL(相當(dāng)于每只裸鼠注射Eca109細(xì)胞3×105個(gè))。

1.2.2 動(dòng)物模型治療 當(dāng)移植瘤直徑平均約為2 mm時(shí)，將裸鼠隨機(jī)分為3組:生理鹽水組(對(duì)照組)4只，miR-21組4只，miR-21抑制劑組4只。各組瘤內(nèi)分別給予注射生理鹽水100 μL、50 μg的miR-21 100 μL和3 μL Lipofectamine 2000及miR-21抑制劑100 μL和3 μL Lipofectamine 2000。每周2次，每次治療時(shí)測(cè)量腫瘤大小[腫瘤體積(mm3)=長(zhǎng)×寬2×0.5]，并稱量體質(zhì)量。4 w后處死小鼠，收集各組腫瘤標(biāo)本，待檢測(cè)。

1.2.3 免疫組化染色 3組瘤塊固定，包埋，切片，HE染色，間接法免疫組化檢測(cè)Ki-67、Caspase-3和Snail的表達(dá)水平；由2位經(jīng)驗(yàn)豐富的病理醫(yī)師進(jìn)行雙盲閱片，采用半定量結(jié)果判斷，分別對(duì)鏡下每張切片上5個(gè)高倍視野(×200)下計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞百分比。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，兩組以上標(biāo)本采用單因素方差分析，以P<0.05為有差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組人食管癌移植瘤生長(zhǎng)抑制情況12只裸鼠種植人食管癌細(xì)胞株Eca109細(xì)胞后，移植瘤成功率為100%。miR-21組食管癌移植瘤體積平均為(2 214.41±393.62)mm3，miR-21 抑制劑組腫瘤體積為(908.67±666.24)mm3,生理鹽水組腫瘤體積為(1 120. 28±524.54)mm3，miR-21組移植瘤體積明顯大于miR-21抑制劑組移植瘤體積，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與生理鹽水組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(圖1)。

圖1 治療后各組腫瘤大小

2.2 各組治療后移植瘤的組織學(xué)觀察HE染色結(jié)果顯示，生理鹽水組及miR-21組腫瘤異型性明顯，細(xì)胞大小不一且不規(guī)則，miR-21抑制劑組可見大片細(xì)胞壞死( 圖2)。

a:miR-21 組b: 生理鹽水組c:miR-21抑制劑組

圖2 不同治療組HE染色結(jié)果(HE ×200)

2.3 各組瘤細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67和caspase-3的蛋白表達(dá)與生理鹽水組比較，miR-21組Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率明顯增加(P<0.05)，miR-21 抑制劑組Ki-67陽(yáng)性表達(dá)率顯著減少，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1、圖3)。與生理鹽水組和miR-21組比較，miR-21 抑制劑組Caspase-3蛋白陽(yáng)性表達(dá)率明顯增加，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，miR-21組與生理鹽水組Caspase-3陽(yáng)性表達(dá)率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1、圖4)。

2.4 各組鋅指結(jié)合蛋白(Snail)的表達(dá)差異與生理鹽水組相比，miR-21組Snail陽(yáng)性表達(dá)率明顯增高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而miR-21 抑制劑組中Snail陽(yáng)性表達(dá)率明顯減少，與生理鹽水組和miR-21組比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表1、圖5)。

組別Ki-67Caspase-3SnailmiR-21組86.28±14.3*35.27±16.1288.76±12.35*miR-21抑制劑組19.34±10.23*76.45±18.32*△35.26±10.28*△生理鹽水組46.72±15.6845.62±23.3272.35±8.36

注：與生理鹽水組比較，*P<0.05； 與miR-21組比較，△P<0.05。

a:miR-21 組b: 生理鹽水組c:miR-21抑制劑組

圖3 不同治療組細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67蛋白表達(dá)結(jié)果(×200)

a: miR-21 組 b: 生理鹽水組 c: miR-21抑制劑組

圖4 不同治療組Caspase-3蛋白表達(dá)結(jié)果(×200)

a: miR-21 組 b: 生理鹽水組 c: miR-21抑制劑組

圖5 不同治療組snail蛋白表達(dá)結(jié)果(×200)

3 討論

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移是一個(gè)多步驟、多因素參與的過程。除原癌基因激活、抑癌基因失活外, 尚有某些凋亡控制基因的異常表達(dá)促使細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化,形成惡性腫瘤[9]。微小RNA是指長(zhǎng)度為20～22個(gè)核苷酸的小分子非編碼RNA分子，對(duì)真核細(xì)胞的基因表達(dá)、細(xì)胞發(fā)育分化和個(gè)體發(fā)育等多方面起調(diào)控作用。目前研究表明，微小RNA能夠識(shí)別特定的目標(biāo)mRNA，并在轉(zhuǎn)錄后水平通過負(fù)調(diào)控或正調(diào)控目標(biāo)基因mRNA的表達(dá)，促進(jìn)目標(biāo)基因mRNA的降解和/或抑制翻譯過程而發(fā)揮作用[10]。迄今為止，人類基因組可能存有1 000多種微小RNA 基因，目前已被證實(shí)的微小RNA 有700多種[11]。并且越來越多的證據(jù)顯示微小RNA在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要的作用，某些特定微小RNA可作為一種癌基因或者抑癌基在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮作用[12]。

本課題組前期在體外細(xì)胞水平上發(fā)現(xiàn)miR-21可促進(jìn)食管癌細(xì)胞株Eca109的增殖[8]，在此基礎(chǔ)上，本研究選用免疫缺陷型裸鼠為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，皮下種植人食管癌細(xì)胞株Eca109，成瘤率為 100%。分別采用miR-21和miR-21 抑制劑進(jìn)行治療，4 w后處死小鼠，測(cè)量腫瘤大小，結(jié)果發(fā)現(xiàn)miR-21組瘤塊明顯大于miR-21抑制劑組，提示在體內(nèi)miR-21可能促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。為進(jìn)一步確認(rèn)miR-21對(duì)瘤塊中細(xì)胞增殖或凋亡的影響，本研究采用免疫組化方法檢測(cè)瘤塊中細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67和細(xì)胞凋亡基因Caspase-3蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)miR-21組Ki-67的蛋白表達(dá)明顯高于miR-21抑制劑組，而miR-21抑制劑組Caspase-3表達(dá)明顯高于生理鹽水組和miR-21組。提示在體內(nèi)miR-21可能通過促進(jìn)細(xì)胞增殖指數(shù)Ki-67的表達(dá)和抑制細(xì)胞凋亡基因Caspase-3的表達(dá)，影響腫瘤細(xì)胞的增殖或凋亡，從而導(dǎo)致腫瘤生長(zhǎng)明顯緩慢[13]。

Snail屬于轉(zhuǎn)錄抑制子中的 Snail 超家族(Snail、Slug、Smuc)，其能夠促進(jìn)細(xì)胞遷移，在EMT中發(fā)揮著重要的作用[14]。Snail通過直接抑制E-cadherin的表達(dá)及上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)記分子Vimentin等的表達(dá)而促使上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的發(fā)生，并促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移[15-16]。本研究發(fā)現(xiàn)，加入miR-21抑制劑后，Snail陽(yáng)性表達(dá)率明顯低于miR-21組和生理鹽水組，miR-21可能通過影響Snail的表達(dá)促進(jìn)食管癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促使食管癌發(fā)生轉(zhuǎn)移。提示miR-21可作為食管癌臨床治療的靶基因，為食管癌的治療提供一種新思路。

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(本文編輯 楊晨晨)

The role of miR-21 in xenografted nude mice of human esophageal cancer

LIU Tao1, ZHANG Chun1, YANG Chenchen2, LIU Qing1, DAI Fang3, MA Mei1, ZHENG Shutao1,ILYAR Sheyhidin4, SHOU Xi1, LI Zhiqiang1, LIN Renyong1, LU Xiaomei1,4

(1ClinicalMedicalResearchInstitute,theFirstAffliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi, 830054,China;2XinjiangMedicalUniversity，Urumqi830011,China;3EducationAdministrationOffice,theFirstAffliatedHospitalofXinjiangMedicalUniversity,Urumqi, 830054,China;4EsophagealCancerResearchInstituteofXinjiangUygurAutonomousRegion,Urumqi830054,China)

Objective To explore the role of microRNA-21 (miR-21) in carcinogenesis and metastasis in xenografted nude mice of human ESCC cell line Eca109. Methods Based on ESCC xenografted nude mice model, miR-21 mimics and AMO (Anti-miR-21 Oligonucleotides) were subcutaneously inoculated into xenografted tumor, respectively. The cell growth and morphological alteration were observed. Meanwhile, the expression level of Ki-67, cleaved Caspase-3 and Snail was detected using immunohistochemistry. Results ESCC xenografted nude mice model was successfully established. There is significant difference between the group inoculated with miR-21 mimics and group with AMO (P<0.05).ThepositiverateofKi-67(86.28%±14.3%)andSnail(88.76%±12.35%)wassignificantlyhigheringroupwithmiR-21mimicsthanthatingroupwithAMO(19.34%±10.23%；35.26%±10.28%)andsteriledsalinegroup(46.72%±15.68%；72.35%±8.36%),respectively.WhereasthepositivestainingofactiveCaspase-3ingroupwithmiR-21 (35.27%±16.12%)andsteriledsaline(45.62%±23.32%)weresignificantlylowerthanthatingroupinoculatedwithAMO(76.45%±18.32%) . Conclusion The present results suggested that miR-21 was associated with tumor growth and metastasis, and that miR-21 AMO can inhibit the growth of tumor by targeted the expression of Ki-67, Caspase-3 and Snail, which indicating that miR-21 could be used as potential therapeutic target in ESCC.

xenografted nude mice of esophageal cancer； miR-21; Ki-67； Caspase-3; Snail

國(guó)家自然科學(xué)基金(81160303，81260359、U1303321);新疆維吾爾自治區(qū)重大科技專項(xiàng)計(jì)劃(201430123-1)； 新疆重大疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開放課題(SKLIB-XJMDR-2014-15)

劉 濤(1984-),男，碩士，助理研究員，研究方向：消化道腫瘤。

盧曉梅，女，博士，教授，研究員，博士生導(dǎo)師，研究方向：消化道腫瘤的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究，E-mail：luxiaomei88@163.com。

專題研究 作者簡(jiǎn)介：盧曉梅, 教授，研究員，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任新疆維吾爾自治區(qū)免疫學(xué)會(huì)理事長(zhǎng)、中國(guó)醫(yī)藥生物技術(shù)學(xué)會(huì)組織生物樣本庫(kù)分會(huì)常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)科學(xué)研究管理學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)分會(huì)青年委員會(huì)委員、中國(guó)遺傳學(xué)會(huì)國(guó)際交流委員會(huì)委員、新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)副主任委員、科技部省部共建國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室培育基地-新疆維吾爾自治區(qū)重大疾病醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)委員會(huì)委員、中華醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)評(píng)委會(huì)委員和國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目評(píng)議人。擔(dān)任 《世界華人消化雜志》、《疾病預(yù)防控制通報(bào)》編委；《Molecular Biology Reports》、《Cellular & Molecular Biology Letters》、《Cancers》、《Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology》等期刊審稿人。

在中國(guó)科學(xué)院研究生院博士后流動(dòng)站出站后，以客座教授、訪問學(xué)者身份，先后赴美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、奧地利等國(guó)開展腫瘤合作研究。先后主持科研課題共15項(xiàng)，其中包括國(guó)家自然科學(xué)基金5項(xiàng)、中國(guó)博士后科學(xué)基金1項(xiàng)、新疆維吾爾自治區(qū)科技援疆計(jì)劃1項(xiàng)、新疆維吾爾自治區(qū)高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃1項(xiàng)等。目前主持項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金3項(xiàng)“哈薩克族食管鱗癌惡性表型的微環(huán)境調(diào)控研究(U1303321)”，“哈薩克族食管鱗癌上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化調(diào)控及其分子病理學(xué)意義(81260359)”，“基于M2型丙酮酸激酶、膜聯(lián)蛋白A2靶點(diǎn)的哈族食管鱗癌分子分型研究(81160303)”。新疆維吾爾自治區(qū)重大科技專項(xiàng)計(jì)劃“上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化在炎癥誘導(dǎo)食管癌胃癌發(fā)生發(fā)展中TGF-β關(guān)鍵信號(hào)通路和調(diào)控分子的研究 (201430123-1)”。

食管癌惡性表型與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)的關(guān)聯(lián)性

R332;R

A

1009-5551(2015)12-1461-05

10.3969/j.issn.1009-5551.2015.12.001

2015-08-30]

作為主要貢獻(xiàn)者，榮獲新疆維吾爾自治區(qū)科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)、新疆醫(yī)學(xué)科技獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)、新疆維吾爾自治區(qū)自然科學(xué)優(yōu)秀論文二等獎(jiǎng)等共12項(xiàng)。作為第一或通信作者，發(fā)表論文56篇，其中SCI收錄25篇。被新疆維吾爾自治區(qū)人民政府授予第五屆“新疆青年科技獎(jiǎng)”以及“新疆醫(yī)學(xué)會(huì)科技之星”稱號(hào)。

2003年獲得碩士生導(dǎo)師資格，培養(yǎng)碩士研究生16名，其中14名已經(jīng)順利畢業(yè)。2011年獲得博士生導(dǎo)師資格，指導(dǎo)博士生4名。

癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是癌癥患者的主要死亡原因。癌細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是復(fù)雜的過程，但并非所有的癌細(xì)胞都具有浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移的能力，在具有高度選擇性的過程中，除依賴于癌細(xì)胞的內(nèi)在分子機(jī)制外，癌微環(huán)境的調(diào)控發(fā)揮重要作用。癌細(xì)胞與微環(huán)境相互作用，其形態(tài)結(jié)構(gòu)和分化狀態(tài)經(jīng)歷可調(diào)控的動(dòng)態(tài)變化：上皮樣癌細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為具有浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移狀態(tài)的間質(zhì)樣細(xì)胞，在合適的微環(huán)境中，間質(zhì)樣細(xì)胞也可反向分化為上皮樣腫瘤細(xì)胞，形成轉(zhuǎn)移灶，即腫瘤微環(huán)境的變化與上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)在腫瘤的癌變、進(jìn)展中密切相關(guān)。本專題探討食管癌惡性表型與EMT的關(guān)聯(lián)性，可為食管癌的惡性表型機(jī)制提供科學(xué)依據(jù)。