高良姜素在大鼠腸道的吸收機(jī)制

胡軍林，楊濤，何開勇

(1.湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院，武漢 430064；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

高良姜素在大鼠腸道的吸收機(jī)制

胡軍林1，楊濤2，何開勇1

(1.湖北省食品藥品監(jiān)督檢驗研究院，武漢 430064；2.上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院，上海 201203)

目的 探討高良姜素在大鼠腸道的吸收機(jī)制。方法 采用大鼠在體單向腸灌流吸收實驗?zāi)Ｐ?，以質(zhì)量法校正灌流液體積，采用反相高效液相色譜法測定灌流液中高良姜素濃度，考察不同腸段、藥物濃度和P糖蛋白(P-gp)抑制藥對高良姜素吸收的影響。結(jié)果 高良姜素在整個腸段都有吸收，在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的吸收速率常數(shù)Ka分別為(5.12±1.14)×10-2，(2.23±1.02)× 10-2，(4.61±0.75)× 10-2和(2.68±0.70)×10-2·min-1，同時它在回腸的吸收不受自身濃度和P-gp抑制藥鹽酸維拉帕米的影響。結(jié)論 高良姜素在腸道吸收良好，吸收過程以被動擴(kuò)散為主，不受P-gp外排蛋白的影響。

高良姜素；腸道吸收；單向腸灌流法；色譜法，高效液相

高良姜為姜科植物高良姜(AlpiniaofficinarumHance)干燥根莖，味辛，性熱，歸脾、胃經(jīng)，具有溫胃止嘔，散寒鎮(zhèn)痛的功效，主要用于脘腹冷痛的功效，胃寒嘔吐，噯氣吞酸[1]。高良姜素是高良姜中分離得到的黃酮類成分，具有顯著的藥理活性，主要有抗氧化[2]、抗菌[3]、抗腫瘤[4]等。體外研究表明高良姜素可導(dǎo)致肝癌細(xì)胞凋亡[5]和抑制黑色瘤細(xì)胞生長[6]，是潛在的抗癌藥物。而作為一種藥物的開發(fā)，除了要有良好的藥理活性以外，其體內(nèi)吸收過程也至關(guān)重要。腸道是藥物經(jīng)口服后的主要吸收部位，其中小腸和結(jié)腸是最重要的吸收場所，故在研究藥物的吸收時主要考察十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的吸收特征來指導(dǎo)藥物的劑型和工藝研究。研究藥物腸吸收的方法有在體法、體外法和體內(nèi)法[7-8]。其中在體法中以單向灌流法(single pass intestine perfusion，SPIP)應(yīng)用廣泛，由于它采用低流速(0.2～0.3 mL·min-1)，而且實驗時間較短(2～3 h)，與正常生理狀態(tài)的腸道吸收特征比較相似，能反映藥物的體內(nèi)吸收過程[9]。在進(jìn)行腸灌流實驗時，腸道還在動物體內(nèi)，小腸的吸收與分泌功能還比較正常，小腸一邊吸收藥物，一邊分泌與吸收一定的水分，會使藥物在經(jīng)過腸道后的濃度發(fā)生改變，從而導(dǎo)致實驗誤差，因此校正濃度變化是非常重要的環(huán)節(jié)。常用的校正方法有：酚紅法[10]、質(zhì)量法[11]和放射物標(biāo)記法[12]，但酚紅本身也會在腸段有所吸收而引起實驗誤差，放射物標(biāo)記法雖然準(zhǔn)確但價格昂貴，而質(zhì)量法既準(zhǔn)確又便宜，是比較理想的實驗方法[13]。筆者采用質(zhì)量法校正的單向灌流法考察高良姜素在不同腸段的吸收情況和影響腸道吸收的各種因素，探討高良姜素在腸道的吸收規(guī)律，為制劑開發(fā)提供參考。

1 材料

1.1 動物 斯?jié)娎鄹瘛ざ嗬?Sprague Dawley，SD)大鼠，體質(zhì)量250 ～ 270 g，雄性，無特定病原體(specific pathogen free，SPF)級，10只。湖北省疾病預(yù)防控制中心實驗動物研究中心提供，生產(chǎn)許可證號：SCXK(鄂)2008-0005。合格證號：42000600000333。實驗所用大鼠健康符合國家普通動物實驗健康標(biāo)準(zhǔn)，大鼠飼養(yǎng)于12 h明暗(7：00—19：00)交替的環(huán)境，溫度(25±2) ℃，濕度 65%，提供充足的飲食，適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后開始實驗。

1.2 藥物與試劑 高良姜素對照品(中國食品藥品檢定研究院，含量> 98.5%，批號：111699-200602)；鹽酸維拉帕米對照品(中國食品藥品檢定研究院，含量為99.9%，批號：100223-200102)；色譜純甲醇(批號：1694207-330)和乙腈(批號：1488730-924)均購自德國Merck公司；超純水(自制)；0.9%氯化鈉溶液由武漢濱湖雙鶴藥業(yè)有限公司提供(批號：20120811-5)；其他試劑均為分析純，均購自上海國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。

1.3 儀器 Waters e2695高效液相色譜儀(Empower Pro 色譜數(shù)據(jù)工作站，996二極管陣列檢測器，600四元泵，717plus 自動進(jìn)樣器，在線脫氣機(jī)，Waters Co.)；ZOBAX XBD C18柱(150 mm×4.6 mm，5 μm，Agilent Inc，USA)；BP211D Sartorius十萬分之一電子天平(Sartourius Co.，GER)；DKZ系列電熱恒溫振蕩水槽(上海一恒科學(xué)儀器有限公司)；DK-S24型電熱慢溫浴鍋(上海精宏實驗設(shè)備有限公司)；TDL-60B 離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器有限公司)；Mettler Toledo pH計(Mettler，瑞士)； 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 N-1001和SB-2000水浴鍋(EYELA，日本)；SHB-Ⅲ循環(huán)水式多用真空泵(鄭州長城科工貿(mào)有限公司)；5415R離心機(jī)(Eppendorf，德國)；KQ-250型超聲清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)；HL-2 恒流泵(上海滬西分析儀器廠有限公司)，VORTEX-GENIE 2漩渦混合器(Scientific Industries，USA)。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的配制

2.1.1 Kreb's-Ringer試液(K-R液，pH7.4) 分別稱取氯化鈉7.8 g，碳酸氫鈉1.37 g，氯化鉀0.35 g，磷酸二氫鈉0.32 g，葡萄糖1.4 g，氯化鎂0.02 g，加適量的純化水溶解；另取二水氯化鈣0.37 g加純化水100 mL溶解，然后兩液混和均勻，定容至1 000 mL，即得，置4 ℃保存，備用。

2.1.2 含高良姜素的K-R液 精密稱取高良姜素12.5 mg，加K-R液溶解并稀釋成50 μg·mL-1的溶液，置4 ℃保存，備用，需要時再用K-R液分別稀釋成5和10 μg·mL-1的溶液。

2.1.3 含鹽酸維拉帕米和高良姜素的K-R液 精密稱取鹽酸維拉帕米49.11 mg，加“2.1.2”項所配制含高良姜素的K-R液100 mL，即得儲備液1 μmol·mL-1，再精密吸取1 mL儲備液，該儲備液再被稀釋100倍后即得含0.01 μmol·mL-1鹽酸維拉帕米的高良姜素供試液。

2.2 高良姜素測定方法的建立

2.2.1 供試品溶液的制備 取各個段腸的出口收集灌流液適量，過孔徑0.22 μm濾膜濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液。

2.2.2 對照品溶液的制備 取減壓干燥至恒質(zhì)量的高良姜素對照品，精密稱定，以甲醇制成 86.00 μg·mL-1高良姜素的對照品溶液，備用。

2.2.3 色譜條件 色譜柱：Agilent ZOBAX XBD-C18(150 mm×4.6 mm，5 μm)；流動相：乙腈-0.1%甲酸(85：15)；流速：1 mL·min-1；柱溫：25 ℃；檢測波長：266 nm；進(jìn)樣量：5 μL。

2.2.4 專屬性考察 以高良姜素為對照品，精密稱取5.04 mg，用K-R試液溶解并定量稀釋成20 μg·mL-1溶液。以K-R液作為空白對照溶液，高效液相色譜(HPLC)法，在200 ～ 400 nm波長范圍內(nèi)進(jìn)行紫外掃描，結(jié)果顯示高良姜素在266 nm處有最大吸收，經(jīng)HPLC分析空白K-R液、高良姜素對照品溶液和經(jīng)過腸液后含有藥物的灌流液，在高良姜素出峰處無雜峰，對含藥量測定無干擾，表明方法專屬性良好，見圖1。

2.2.5 線性關(guān)系考察 分別精密吸取86 μg·mL-1高良姜素對照品溶液，加甲醇稀釋成0.43，1.29，3.87，11.64，34.83和43.00 μg·mL-1等一系列對照品溶液，按“2.2.3”項色譜條件進(jìn)行測定。以峰面積(Y，AU)為縱坐標(biāo)，以質(zhì)量濃度(X，μg·mL-1)為橫坐標(biāo)，進(jìn)行線性回歸。高良姜素線性回歸方程為：Y=8 158.1X-657.3(r=0.999 9)。實驗結(jié)果表明，高良姜素在0.43～43.00 μg·mL-1范圍內(nèi)與色譜峰面積呈現(xiàn)良好的線性關(guān)系。

2.2.6 日內(nèi)和日間精密度實驗 分別取低、中、高濃度依次為0.43，11.64和43.00 μg·mL-1的高良姜素對照品溶液，重復(fù)進(jìn)樣 5次，按“2.2.3”項的色譜條件進(jìn)行測定，計算日內(nèi)精密度。結(jié)果表明，低、中、高濃度高良姜素日內(nèi)精密度相對標(biāo)準(zhǔn)差(RSD)分別為0.92%，1.31%和1.44%。另外，再分別將低、中、高濃度高良姜素對照品溶液在3 d內(nèi)連續(xù)進(jìn)樣分析(每天連續(xù)進(jìn)樣5次)，按“2.2.3 ”項的色譜條件進(jìn)行測定，計算日間精密度。高良姜素低、中、高濃度對照品溶液日間精密度RSD依次為1.52%，1.73%和1.90%。

2.2.7 穩(wěn)定性考察 取濃度為11.64 μg·mL-1高良姜素對照品溶液，按“2.2.3” 項條件分別在 0，1，5，48，96和120 h測定樣品峰面積。計算不同時間測得峰面積間的RSD以衡量樣品溶液的穩(wěn)定性。高良姜素對照品溶液的RSD為1.57%。結(jié)果表明，高良姜素在 120 h內(nèi)能穩(wěn)定。

2.2.8 重復(fù)性考察 取含有高良姜素的回腸段的供試品溶液3份，按照“2.2.1”項方法處理，在“2.2.3” 項色譜條件下，測定3份樣品中高良姜素的含量，計算RSD值。結(jié)果高良姜素的峰面積RSD為0.82%，表明重復(fù)性良好。

2.2.9 加樣回收率實驗 分別精密稱取高良姜素對照品，加入已知含量的回腸段的供試品溶液中，按照“2.2.1”項下方法處理，在“2.2.3 ” 項色譜條件下，計算回收率。結(jié)果高良姜素低、中、高濃度溶液的回收率分別為96.24%，103.42%和104.92%，RSD為1.57%。實驗結(jié)果表明，加樣回收率良好，能夠滿足樣品測定的要求。

2.3 腸壁物理吸附的考察 雄性SD大鼠，腹腔注射30 mg·kg-1戊巴比妥麻醉后，沿腹中線剪開腹腔，分別截取十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸各10 cm，0.9%氯化鈉溶液清洗2次，將黏膜層翻出，分別置于250 mL盛有50 μg·mL-1高良姜素供試液燒杯中，37 ℃孵育3 h，取出腸段，以HPLC法測定孵育液的藥物濃度。實驗結(jié)果表明，高良姜素在不同腸段的孵育液中可在3 h內(nèi)保持穩(wěn)定，與初始供試液的百分比均在98%以上，提示腸壁對高良姜素?zé)o物理吸附。

A.空白對照溶液；B對照品溶液；C.樣品溶液；1.高良姜素

2.4 灌流管對藥物吸附的考察 分別取“2.2.2” 項所制備的高良姜素對照品溶液置250 mL燒杯中，置37 ℃恒溫水浴中，將恒流泵的進(jìn)口端硅膠管放入燒杯中，出口端用另一燒杯收集流出液，平衡15 min后，測定收集液中高良姜素的濃度，平行測定3份。結(jié)果表明，收集液中高良姜素含量分別是初始供試液的(99.3±1.2)%，表明灌流用硅膠管對高良姜素均無吸附。

2.5 高良姜素在不同腸段的吸收 根據(jù)文獻(xiàn)[13-14]方法測定腸的吸收特征，實驗時略有改動，具體如下：取體質(zhì)量250～270 g雄性SD大鼠，禁食12 h，自由飲水，腹腔注射戊巴比妥麻醉后，固定于托盤上，37 ℃恒溫水浴鍋上維持體溫。沿腹中線從胸骨往下剃掉鼠毛，采用75%乙醇消毒后，延腹中線用手術(shù)刀縱向切開一個長3 cm的切口，打開腹腔，依次分離出十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸，每個腸段取約10 cm。分別于各腸段的兩端切一小口，通過注射器以37 ℃的0.9%氯化鈉溶液40 mL緩緩地沖洗各腸段的腸內(nèi)容物，再注入空氣以排空殘留的0.9%氯化鈉溶液。分別于各腸段開端切口處插管，插入長度約1 cm，手術(shù)線結(jié)扎；末端插管接流出液口。各腸段插管接好后，將其按原狀放回至大鼠腹腔內(nèi)，并對腹部的切口作必要縫合，并于傷口處覆蓋浸有0.9%氯化鈉溶液的紗布，維持濕潤，并用紅外燈維持大鼠體溫。實驗前以K-R液灌注滿整個管路，并排除管路中的空氣，以0.2 mL·min-1流速平衡10 min。吸取K-R液(含高良姜素50 μg·mL-1)5 mL置于小瓶中，精密稱定質(zhì)量，將每個腸段的進(jìn)口管分別置其液面下，開始灌流，流速0.2 mL·min-1，在各段腸的出口處每隔15 min收集(收集小瓶已精密稱定質(zhì)量)灌流液。分別精密稱定每個取樣點的供試液小瓶和收集液小瓶的質(zhì)量，采用HPLC方法測定高良姜素的濃度。實驗持續(xù)105 min后，脫頸椎處死大鼠，分離被灌流的腸段，并測量該腸段的長度(l)和周長(d)，計算其半徑(r)，采用質(zhì)量法按以下公式計算藥物的吸收速率常數(shù)(Ka)和表觀吸收系數(shù)(Papp)。

式中：C0和Ce分別為灌流進(jìn)口處和出口處溶液中藥物的濃度，V0和Ve分別為灌流前和灌流后的供試液的體積(假定供試液的濃度為1.0 g·mL-1，根據(jù)測定的質(zhì)量計算體積)，v為灌流的速度。

實驗結(jié)果表明，高良姜素在4個不同腸段均有吸收，但是吸收有差異，在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的的吸收速率常數(shù)Ka分別為(5.12±1.14)×10-2，(2.23±1.02)× 10-2，(4.61±0.75)× 10-2和(2.68±0.70)×10-2·min-1，對應(yīng)的表觀吸收系數(shù)Papp分別為(5.63±1.23)× 10-3，(2.28±1.08)×10-3，(4.78±0.61)× 10-3和(3.26±0.98)×10-3cm·min-1。從結(jié)果可看出，高良姜素在4個不同腸段吸收速率常數(shù)順序依次為十二指腸>回腸>結(jié)腸>空腸。經(jīng)方差分析并對各組之間兩兩比較，高良姜素在十二指腸段和回腸段的吸收要顯著高于空腸和結(jié)腸段，組間比較采用SPSS軟件進(jìn)行t檢驗，其中十二指腸與回腸之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.776，P=0.009 2)；十二指腸與結(jié)腸之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.648，P=0.010 7)；回腸與空腸之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.760，P=0.009 4)；回腸與結(jié)腸之間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.762，P=0.009 4)。但是，高良素的吸收在十二指腸與空腸、空腸與結(jié)腸之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P> 0.05)。

2.6 藥物濃度對吸收的影響 分別取“2.1.2” 項所制備的5，10 和50 μg·mL-1高良姜素K-R液作為灌流液。取大鼠4只，以回腸段為灌流部位，灌流速度0.2 mL·min-1，持續(xù)105 min，依照“2.5”項方法分離不同腸段后進(jìn)行實驗研究，每15 min 換液1次。根據(jù)公式(1)和公式(2)分別計算Ka和Papp，結(jié)果見表1?？梢?，高良姜素濃度在考察范圍內(nèi)對Ka和Papp無顯著影響(P> 0.05)，說明高良姜素在回腸段的吸收不受自身濃度影響，主要以被動擴(kuò)散機(jī)制進(jìn)入體循環(huán)。

表1 不同濃度高良姜素在回腸的吸收特征

Tab.1 Absorption characteristics of galangin at different concentrations in the ileum±s，n=4

2.7 P-gp 對高良姜素腸吸收的影響 以鹽酸維拉帕米作為P-gp抑制藥，采用“2.2.3”項所配制的含鹽酸維拉帕米和高良姜素的K-R液作為灌流液，以回腸為灌流腸段，按“2.5”項操作，計算Ka和Papp值，結(jié)果見表1。實驗結(jié)果表明，P-gp被抑制后高良姜素在回腸段的Ka和Papp與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，提示高良姜素在腸道吸收可能主要以被動擴(kuò)散為主，P-gp外排蛋白對其影響不大。

3 討論

HPLC法測定高良姜素在腸道人工灌流液(K-R液)的含量，快速準(zhǔn)確，專屬性好，適用于高良姜素的體內(nèi)腸吸收的研究。結(jié)果顯示，K-R液在經(jīng)過腸道后，腸道內(nèi)存在的消化液、蛋白質(zhì)等對高良姜素含量測定無干擾，3種濃度高良姜素的加樣回收率均較高，表明該方法滿足定量測定的要求。

本研究采用了經(jīng)典的以質(zhì)量法校正的大鼠腸道單向灌流法，該方法已廣泛應(yīng)用于藥物在體腸吸收的研究。結(jié)果表明，高良姜素在各個腸段的吸收效果并不一樣，在十二指腸段吸收顯著高于回腸段(P<0.01)，也顯著高于結(jié)腸段(P<0.05)；回腸段的吸收顯著高于空腸和結(jié)腸段(P<0.01)，它們在不同腸段的吸收由強(qiáng)至弱的順序依次為十二指腸>回腸>結(jié)腸>空腸。此外，文獻(xiàn)報道，當(dāng)藥物在大鼠的Papp> 1.2×10-2cm·min-1表示易于吸收，當(dāng)Papp<1.8×10-3cm·min-1時表示藥物難吸收[15]；高良姜素在十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸的吸收在這兩者之間，提示高良姜素在4個腸段的吸收均屬于中等吸收的藥物。

一般而言，回腸段是小腸最長的部分，也是藥物吸收的主要場所，而高良姜素在回腸段吸收較好。因此，本研究選取了回腸段對高良姜素的吸收影響因素進(jìn)行了考察。結(jié)果顯示，高良姜素在回腸段的吸收不受自身濃度影響，提示高良姜素在腸道的吸收不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象。P-gp蛋白是重要的外排轉(zhuǎn)運體，當(dāng)它被抑制之后，很多受此外排蛋白影響藥物的體內(nèi)吸收會增加。本研究發(fā)現(xiàn)，高良姜素在腸道的吸收也不受P-gp蛋白抑制藥(鹽酸維拉帕米)的影響。這些研究表明高良姜素吸收特點比較符合被動轉(zhuǎn)運的方式，可能以被動擴(kuò)散的轉(zhuǎn)運方式為主。當(dāng)然，在體的單向灌流法雖然是經(jīng)典的研究藥物吸收機(jī)制的方法，但是與真實的腸道吸收還有差距。因此，本研究只是初步探索了高良姜素的吸收特點，將來還有待采用體外和體內(nèi)的方法研究其吸收特點與機(jī)制，如caco-2體外吸收機(jī)制研究、藥動學(xué)研究(體內(nèi)的吸收與分布特點)，以進(jìn)一步深入研究其吸收機(jī)制。

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.012

Intestinal Absorption Mechanism of Galangin in Rats

HU Junlin1, YANG Tao2, HE Kaiyong1

(1.HubeiInstituteforFoodandDrugControl,Wuhan430064，China; 2.ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203，China)

Objective To investigate the absorption characteristics of galangin in various intestinal segments. Methods Single-pass intestinal perfusion was employed in rats, and the mass quality was used to correct the volume; Galangin in rat intestinal perfusion was determined by HPLC to investigate the effects of intestinal segments, drug concentration and P-glycoprotein (P-gp) inhibitor on drug’s absorption. Results Galangin could be absorbed in the whole intestine, and itsKavalues in the segments of duodenum, jejunum, ileum and colon were (5.12±1.14)×10-2，(2.23±1.02)×10-2，(4.61±0.75)× 10-2and(2.68 ± 0.70)×10-2·min-1，respectively.Meanwhile, the values of theKain the segment of ileum were not affected by the drug concentration and P-gp inhibitor. Conclusion The galangin is well absorbed in rats intestinal segments.The absorption procedure is mainly controlled by passive diffusion but unaffected by P-gp efflux protein.

Galangin; Intestinal absorption; Single-pass intestinal perfusion; Chromatography,high performance liquid

2014-03-12

2014-04-20

胡軍林(1963-)，男，湖北天門人，副主任藥師，學(xué)士，研究方向：中藥活性成分與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。電話：(0)13554171576，E-mail：wanglipiaoxue@163.com。

楊濤(1979-)，男，湖北天門人，助理研究員，博士，研究方向：中藥復(fù)方藥效物質(zhì)基礎(chǔ)與作用機(jī)制。電話：021-20256409，E-mail：yangtao8579@163.com。

R282.71；R285.5

A

1004-0781(2015)05-0612-05