青蒿琥酯對(duì)糖尿病腎病大鼠腎功能和單核細(xì)胞趨化蛋白-1及腫瘤壞死因子-α的影響*

聶寒，蘇珂，龍艷，蔣姍姍

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，桂林 541000)

青蒿琥酯對(duì)糖尿病腎病大鼠腎功能和單核細(xì)胞趨化蛋白-1及腫瘤壞死因子-α的影響*

聶寒，蘇珂，龍艷，蔣姍姍

(桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，桂林 541000)

目的 觀察青蒿琥酯對(duì)糖尿病腎病大鼠腎功能及單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)表達(dá)的影響。方法 雄性斯?jié)娎鄹瘛ざ嗬?SD)大鼠36只，隨機(jī)分為6組，每組6只：正常對(duì)照組，模型對(duì)照組，青蒿琥酯小劑量組(10 mg·kg-1·d-1)、中劑量組(20 mg·kg-1·d-1)、大劑量組(30 mg·kg-1·d-1)，依那普利組(10 mg·kg-1·d-1)。采用高糖高脂飲食聯(lián)合一次性腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素法建立2型糖尿病腎病模型。分別干預(yù)8周后，檢測(cè)各組大鼠血糖、24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮等評(píng)估腎功能情況；光鏡下觀察腎組織病理形態(tài)學(xué)變化；檢測(cè)大鼠血清MCP-1、TNF-α水平。結(jié)果 與模型對(duì)照組比較，各治療組24 h尿蛋白、血肌酐、血尿素氮、血糖均一定程度下降(均P<0.01)，尤以青蒿琥酯中、大劑量組下降更顯著(均P<0.01)。模型對(duì)照組MCP-1及TNF-α的含量分別為(181.71±23.06)，(3.98±0.24) pg·mL-1；青蒿琥酯小劑量組分別為(157.47±38.53)，(3.14±0.38) pg·mL-1，中劑量組分別為(138.65±18.03)，(2.58±0.11) pg·mL-1，大劑量組分別為(105.09±12.64)，(2.25±0.16) pg·mL-1，均顯著降低(均P<0.05)。結(jié)論 青蒿琥酯對(duì)2型糖尿病腎病具有一定的治療作用，其機(jī)制可能部分是通過減少炎性因子MCP-1、TNF-α的分泌，抑制腎臟炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)腎功能，緩解腎臟的病理損傷，從而延緩腎臟病變的發(fā)展。

青蒿琥酯；腎病，糖尿病；腫瘤壞死因子；單核細(xì)胞趨化蛋白

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病導(dǎo)致的全身微血管并發(fā)癥之一，具有較高的致死致殘率，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。機(jī)體內(nèi)持續(xù)性慢性低度炎癥狀態(tài)參與DN的發(fā)生發(fā)展，單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein -1，MCP-1)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)被認(rèn)為可能參與其發(fā)病過程[1-3]。青蒿琥酯是青蒿素的半合成衍生物，具有廣泛的生物學(xué)作用，如抗瘧疾、抑制細(xì)胞增生、免疫調(diào)節(jié)、抗血管增生作用，近年發(fā)現(xiàn)該藥還具有抗炎作用[4]。筆者在本實(shí)驗(yàn)中通過用高糖高脂飲食聯(lián)合腹腔注射小劑量鏈脲佐菌素(streptozotocin,STZ)復(fù)制DN模型大鼠，觀察青蒿琥酯對(duì)其腎功能及血清MCP-1、TNF-α的影響，從而為臨床治療DN提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 動(dòng)物與試劑 健康6～8周齡斯?jié)娎鄹瘛ざ嗬?Sprague Dawley,SD)無特定病原體(specific pathogen free，SPF)級(jí)雄性大鼠36只，體質(zhì)量180～220 g，由湖南斯萊克景達(dá)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供，生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK(湘)2011-0003，動(dòng)物合格證號(hào)：2013DW001，STZ(美國(guó)Sigma公司生產(chǎn)，批號(hào)：S0130)，青蒿琥酯(桂林南藥股份有限公司，批號(hào)：AS121002)，馬來酸依那普利(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，批號(hào)：14010601)，酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)試劑龍艷(1963-)，女，廣西桂林人，教授，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，碩士，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥的診治。電話：(0)13707731966，E-mail：ly136988@163.com。

盒(武漢博士德生物有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：ASAb20131205)，大鼠血肌酐、尿素氮檢測(cè)試劑(南京建成生物工程研究所提供，批號(hào)：C011-1)。

1.2 DN模型建立及給藥方法 將36只大鼠適應(yīng)性飼養(yǎng)1周，喂養(yǎng)期間每周測(cè)量大鼠體質(zhì)量，1周后分為正常對(duì)照組(n=6)和高糖高脂組(n=30)。高糖高脂組予高糖高脂飲食(70%基礎(chǔ)飼料+15%豬油+10%白糖+5%蛋黃粉)飼養(yǎng)8周后形成胰島素抵抗后繼續(xù)高糖高脂飼料喂食2 d后，大鼠禁食14 h不禁水，腹腔一次性注射小劑量STZ(1%溶液，劑量40 mg·kg-1)誘導(dǎo)糖尿病模型。72 h后尾靜脈采血，測(cè)大鼠隨機(jī)血糖≥16.7 mmol·L-1，判斷2型糖尿病模型復(fù)制成功[5-6]。符合2型糖尿病模型的大鼠繼續(xù)喂養(yǎng)4周，每周測(cè)定血糖1次，測(cè)體質(zhì)量1次，4周后測(cè)定實(shí)驗(yàn)組尿量大于原尿量50%，24 h尿蛋白排泄量>30 mg視為2型糖尿病腎病模型制備成功。將符合標(biāo)準(zhǔn)的模型大鼠30只隨機(jī)分為5組，每組6只：模型對(duì)照組、青蒿琥酯小劑量組(10 mg·kg-1·d-1)、青蒿琥酯中劑量組(20 mg·kg-1·d-1)、青蒿琥酯大劑量組(30 mg·kg-1·d-1)、依那普利組(10 mg·kg-1·d-1)，其中青蒿琥酯小、中、大劑量組大鼠是根據(jù)本課題前期預(yù)實(shí)驗(yàn)總結(jié)得出的用藥劑量給藥，依那普利組大鼠給藥劑量是依據(jù)臨床上常規(guī)用量，再通過人與大鼠的體表面積換算給藥，共干預(yù)8周。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程不用胰島素，防止外源性胰島素對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾。

1.3 標(biāo)本制備及檢測(cè)方法 血糖采用德國(guó)羅氏卓越型血糖儀及試紙檢測(cè)。觀察大鼠的精神狀態(tài)、大小便、體質(zhì)量及活動(dòng)情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)束前1 d，用代謝籠收集24 h尿量，用放射免疫化學(xué)法測(cè)定24 h尿蛋白。所有大鼠禁食10 h后，稱體質(zhì)量，測(cè)空腹血糖后，腹腔注射10%水合氯醛(0.3×10-2mL·g-1)麻醉從心臟采血，取血4～5 mL，室溫下靜置1 h后3 000 r·min-1(r=10 cm)的速度4 ℃離心10 min，取上層血清，采用ELISA法檢測(cè)各組血清MCP-1、TNF-α的表達(dá)，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作。腎組織形態(tài)學(xué)觀察采用普通腎臟病理學(xué)蘇木精-伊紅(hematoxylin and eosin,HE)染色，由桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科完成。

2 結(jié)果

2.1 大鼠一般狀態(tài)的比較 大鼠造模后均出現(xiàn)多食、多飲及明顯消瘦等高代謝癥候群，并出現(xiàn)毛色發(fā)黃、倒伏，活動(dòng)減少；隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，個(gè)別大鼠出現(xiàn)足部感染、潰爛、腹部皮膚破裂等糖尿病各種慢性并發(fā)癥狀。經(jīng)過藥物干預(yù)后，各治療組上述癥狀均有不同程度減輕，以青蒿琥酯大劑量效果更好。

2.2 大鼠血糖、24 h尿蛋白及血液生化指標(biāo)的比較 與正常對(duì)照組比較，模型對(duì)照組大鼠血糖、24 h尿蛋白、血肌酐、尿素氮顯著上升(P<0.01)，藥物干預(yù)后，各治療組血糖明顯下降(F=113.15，P<0.01)。各治療組24 h尿蛋白的排泄量及血肌酐、尿素氮均較模型對(duì)照組有不同程度改善(F=476.78，98.87，52.56，P<0.01)，而青蒿琥酯中、大劑量腎功能的改善效果優(yōu)于青蒿琥酯小劑量組和依那普利組(P<0.01)，青蒿琥酯小劑量組與依那普利組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.3 各組大鼠血清MCP-1及TNF-α水平的比較 模型對(duì)照組大鼠血清MCP-1及TNF-α含量較正常對(duì)照組明顯上升(P<0.01)，各治療組較模型對(duì)照組均明顯下降(F=266.61，117.67，P<0.01)；青蒿琥酯大劑量組血清TNF-α含量較青蒿琥酯小劑量組及依那普利組下降更明顯(P<0.05)，青蒿琥酯大劑量與中劑量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。 各治療組血清MCP-1含量顯著降低(P<0.05)，但依那普利組與青蒿琥酯大劑量組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.4 各組大鼠腎臟病理變化的影響 正常對(duì)照組可見正常的腎小球及腎小管，結(jié)構(gòu)清晰。模型對(duì)照組大鼠腎小球肥大，腎小球基底膜增厚，系膜區(qū)重度增厚，系膜細(xì)胞廣泛增生，使毛細(xì)血管管腔變窄，其內(nèi)有較多的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小球內(nèi)可見DN典型的特征性改變K-W結(jié)節(jié)出現(xiàn)。腎小管上皮細(xì)胞空泡樣變性、間質(zhì)水腫。依那普利腎小球系膜區(qū)中度增厚，系膜細(xì)胞中度增生，較少出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。腎小管上皮細(xì)胞較少出現(xiàn)變性。青蒿琥酯小、中劑量組腎小球基底膜輕、中度增厚，系膜細(xì)胞輕度增生，腎小管上皮細(xì)胞基本正常。青蒿琥酯大劑量組上述形態(tài)改變有明顯改善(圖1)。

3 討論

DN是一種復(fù)雜的慢性疾病，是糖尿病常見的并發(fā)癥，也是糖尿病患者的主要死亡原因之一。隨著人口老齡化進(jìn)程的日漸加速，DN已經(jīng)成為影響人類身心健康的重要問題[7-9]。其病變特點(diǎn)不僅在臨床表現(xiàn)和疾病進(jìn)程方面有別于其他免疫介導(dǎo)的腎臟疾病，而且一旦出現(xiàn)腎功能損害，其進(jìn)展程度亦快于非DN患者。關(guān)于DN的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，目前尚未形成一個(gè)統(tǒng)一的理論機(jī)制，其經(jīng)典的發(fā)病機(jī)制包括：血流動(dòng)力學(xué)改變、氧化應(yīng)激與糖代謝紊亂、胰島素抵抗、細(xì)胞因子的作用，近幾年發(fā)現(xiàn)體內(nèi)持續(xù)性慢性低度炎癥反應(yīng)參與DN的發(fā)生發(fā)展[10]。有學(xué)者提出DN可能是代謝及免疫共同作用導(dǎo)致的炎癥性疾病，其炎癥病變的中心環(huán)節(jié)是單核/巨噬細(xì)胞在病變部位的炎性浸潤(rùn)，加速腎臟炎癥病變的進(jìn)展[11]。

表1 6組大鼠血糖、24 h尿蛋白定量、血肌酐、尿素氮水平比較

Tab.1 Comparison of blood glucose，24-hour urine protein，serum creatinine and urea nitrogen among six groups of rats±s

與正常對(duì)照組比較，*1P<0.01；與模型對(duì)照組比較，*2P<0.01；與青蒿琥酯小劑量組比較，*3P<0.05，*4P<0.01；與依那普利組比較，*5P<0.05；與青蒿琥酯中劑量組比較，*6P<0.01，*7P<0.05

Compared with normal control group，*1P<0.01；compared with model control group，*2P<0.01;compared with low-dose artesunate group，*3P<0.05，*4P<0.01；compared with enalapril group，*5P<0.05；comparison with medium-dose artesunate group，*6P<0.01，*7P<0.05

表2 6組大鼠血清MCP-1與TNF-α的含量比較

Tab.2 Comparison of the serum levels of MCP-1 and TNF-α among six groups of rats±s，pg·mL-1

與正常對(duì)照組比較，*1P<0.01；與模型對(duì)照組比較，*2P<0.01；與青蒿琥酯小劑量組比較，*3P<0.05；與青蒿琥酯中劑量組比較，*4P<0.05；與依那普利組比較，*5P<0.05

Compared with normal control group，*1P<0.01；compared with model control group，*2P<0.01;compared with low-dose artesunate group，*3P<0.05；compared with medium-dose artesunate group，*4P<0.05；compared with enalapril group，*5P<0.05

MCP-1屬于趨化因子超家族的CC亞族(β-亞族)，MCP-1通過激活及趨化單核/巨噬細(xì)胞，促進(jìn)腎小球基底膜增厚、誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞增生、細(xì)胞外基質(zhì)沉積，加速腎小球的硬化，導(dǎo)致DN的腎臟病理改變，加速腎臟病變進(jìn)程[12-14]。潘國(guó)偉等[15]研究證實(shí)DN大鼠不僅尿中的MCP-1水平升高，血清中的MCP-1水平也相應(yīng)升高，同時(shí)尿蛋白量增加，其程度與血清中MCP-1升高程度成線性正相關(guān)，并與腎病的嚴(yán)重程度保持一致?？梢宰C實(shí)單核巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的機(jī)體內(nèi)炎癥狀態(tài)可能是DN發(fā)病的重要機(jī)制之一。TNF-α主要有巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子，能促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)至受損的腎間質(zhì)，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的促纖維化因子釋放增加，加劇腎間質(zhì)的免疫炎癥反應(yīng)，引起腎小管上皮細(xì)胞水腫、變性[16]。研究發(fā)現(xiàn)，受損的腎小管上皮細(xì)胞較正常的細(xì)胞能分泌更多的TNF-α，并能促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞增生，進(jìn)一步加速腎臟間質(zhì)纖維化的形成[17]。

青蒿琥酯不僅具有傳統(tǒng)意義上的生物活性，還具有炎癥抑制作用，莫漢有等[18]將其應(yīng)用于佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠的模型研究中發(fā)現(xiàn)它可以降低血清中炎性因子MCP-1、TNF-α的表達(dá)，阻止炎性細(xì)胞侵襲靶組織，抑制關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。杜志峰等[19]得出的結(jié)論也與此一致，充分證實(shí)了青蒿琥酯對(duì)大鼠類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎具有抑制作用。但是對(duì)于其在腎臟疾病中的應(yīng)用鮮有報(bào)道。

本實(shí)驗(yàn)通過高糖高脂飲食聯(lián)合一次性腹腔注射小劑量STZ的經(jīng)典造模方法成功復(fù)制2型糖尿病腎病模型，用藥物干預(yù)后發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯能夠改善DN大鼠體質(zhì)量減輕、體毛粗糙、精神萎靡、各種感染等整體狀態(tài)；DN大鼠24 h尿蛋白含量明顯下降，同時(shí)能降低DN大鼠血肌酐、尿素氮水平，改善腎功能。本研究發(fā)現(xiàn)DN模型對(duì)照組腎小球出現(xiàn)典型的腎臟病理改變即K-W結(jié)節(jié)，腎小球系膜細(xì)胞及基質(zhì)增生，腎小管空泡樣變性，腎間質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)血管管腔變窄。而青蒿琥酯能夠減輕上述病理形態(tài)的改變，同時(shí)降低TNF-α和MCP-1的水平，說明青蒿琥酯對(duì)DN腎臟具有保護(hù)作用，其部分機(jī)制可能是通過改善DN大鼠腎功能，減輕腎臟病理改變，抑制炎性細(xì)胞因子的釋放，減輕腎臟炎癥反應(yīng)，從而緩解腎臟病變的進(jìn)展。本實(shí)驗(yàn)通過將青蒿琥酯應(yīng)用于DN動(dòng)物模型，對(duì)其腎臟的作用及其機(jī)制進(jìn)行初步探討，為臨床上治療DN提供一種新的思路。

A.正常對(duì)照組； B.模型對(duì)照組；C.依那普利組；D.青蒿琥酯小劑量組；E.青蒿琥酯中劑量組；F.青蒿琥酯大劑量組

圖1 6組大鼠腎臟病理形態(tài)學(xué)改變(×200，HE染色)

A.normal control group；B.model control group；C.enalapril group；D.low-dose artesunate group；E.medium-dose artesunate group；F.high-dose artesunate group

Fig.1 Pathological changes in the kidneys of six group of rats(×200，HE staining)

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.007

Influences of Artesunate on Renal Function and MCP-1,TNF-α of Diabetic Nephropathy Rats

NIE Han，SU Ke，LONG Yan，JIANG Shanshan

(DepartmentofEndocrinology,theHospitalAffiliatedtoGuilinMedicalCollege，Guilin541000，China)

Objective To investigate the effects of artesunate(Art) on renal function and the expression of monocyte chemotactic protein-1(MCP-1)and tumor necrosis factor-α(TNF-α)in rats with type 2 diabetic nephropathy(DN). Methods Thirty six male SD rats were randomly divided into six groups, six rats in each, as the normal control, model control, low-dose of Art, middle-dose of Art, high-dose of Art groups which were intragastrically administrated with Art at the dose of 10, 20 and 30 mg·kg-1·d-1for consecutive 8 weeks, enalapril group, which were intragastrically administrated with enalapril 10 mg·kg-1·d-1for consecutive 8 weeks. Rats were injected with low dosage of streptozotocin and fed with high fat and high sugar diets to establish type 2 diabetic nephropathy rat model. After 8 weeks’ treatment, the plasma glucose, 24-hour urine protein, serum creatinine and blood urea nitrogen were measured to evaluate renal function.The pathological morphology of rats was performed.Immunohistochemistry and enzyme linked immunosorbent assay(ELISA) were performed to examine the expression levels of MCP-1 and TNF-α,respectively. Results Compared with the model control group, 24-hour urine protein, serum creatinine, blood urea nitrogen and blood glucose were significantly decreased in the treatment groups (P<0.01).Art significantly decreased the serum expressions of MCP-1 and TNF-α in low-,middle-,high-dose of Art group(157.47±38.53,138.65±18.03,105.09±12.64 and 3.14±0.38,2.58±0.11,2.25±0.16) pg·mL-1, compared with model control group(181.71±23.06 and 3.98±0.24) pg·mL-1(P<0.05). Conclusion Art has beneficial effects on type 2 diabetic nephropathy.The mechanism of which may be related to the inhibition of inflammatory factor MCP-1 and TNF-α，further relieve the pathological injury of kidney and delay the progress of diabetic nephropathy to some extent.

Artesunate; Nephropathy, diabetic; Tumor necrosis factor-α; Monocyte chemotactic protein-1

2014-04-14

2014-07-13

*廣西醫(yī)療衛(wèi)生適宜技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目(S201316-07)；廣西自然科學(xué)基金項(xiàng)目(2012GXNSFAA053085)

聶寒(1987-)，女，湖北黃岡人，碩士，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥。電話：(0)18377332387，E-mail：1054439086@qq.com。

蘇珂(1960-)，男，廣西桂林人，教授，主任醫(yī)師，碩士，碩士生導(dǎo)師，研究方向：糖尿病及其并發(fā)癥的診治。電話：(0)13978316336，E-mail：su13978316336@163.com。

R282.71；R285.5

A

1004-0781(2015)05-0593-05