短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑治療重癥肌無(wú)力的療效觀察

李尊波 熊葶 劉建軍 朱婷鴿 朱可 沈定國(guó) 許賢豪

短程大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑治療重癥肌無(wú)力的療效觀察

李尊波 熊葶 劉建軍 朱婷鴿 朱可 沈定國(guó) 許賢豪

目的 評(píng)價(jià)短程大劑量糖皮質(zhì)激素(GCS)沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑治療重癥肌無(wú)力(MG)的療效及安全性。方法 回顧性分析作者醫(yī)院2003-11-2011-2期間住院的40例應(yīng)用短程大劑量GCS沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑治療MG患者的療效和不良反應(yīng)，比較不同治療時(shí)段、性別、起病年齡、臨床類型、免疫抑制劑的療效。結(jié)果 與治療前比較，所有病例在短程大劑量GCS沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑治療4周時(shí)臨床絕對(duì)評(píng)分顯著改善(6.88±6.97vs. 24.50±10.78，P<0.01)，治療12個(gè)月時(shí)與治療4周時(shí)臨床絕對(duì)評(píng)分無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(7.22±10.39vs.6.88±6.97，P>0.05)；治療4周時(shí)的相對(duì)評(píng)分69.00%±27.53%、有效率92.50%，治療12個(gè)月時(shí)的相對(duì)評(píng)分70.00%±39.35%、有效率87.50%。其治療4周時(shí)與治療12個(gè)月時(shí)的有效率在不同性別、起病年齡、眼肌型/全身型的比較中均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療4周時(shí)環(huán)孢素組的有效率優(yōu)于硫唑嘌呤組(P<0.05)，治療12個(gè)月時(shí)此2組有效率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。結(jié)論 短程大劑量GCS沖擊聯(lián)合免疫抑制劑治療可顯著改善MG患者臨床表現(xiàn)。

重癥肌無(wú)力； 糖皮質(zhì)激素； 免疫抑制劑

重癥肌無(wú)力(myastheniagravis，MG)是指主要由乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴、補(bǔ)體參與、主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病[1]。在過(guò)去的70年里，隨著對(duì)MG治療措施研究的進(jìn)步，MG的死亡率由1915-1934年的70%下降至5%或者更低[2]。糖皮質(zhì)激素(glucocorticosteroids，GCS)是第一個(gè)用于MG治療的免疫抑制劑，也是最常用的免疫抑制劑[3]。然而目前尚沒(méi)有明確證據(jù)表明，在MG治療中GCS的最佳的減量時(shí)間、最安全的減量速度及維持用藥時(shí)間[4]。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了長(zhǎng)期探索，一些臨床醫(yī)生更愿意從采用小劑量醋酸潑尼松(10～25mg) 治療開(kāi)始,逐漸增加到60～100mg，隔天1次，此劑量保持到臨床癥狀的最大改善,然后逐漸減量[3]，然而在此過(guò)程中病情仍可能加重, 且這種病情的惡化和治療反應(yīng)一般難以預(yù)測(cè),隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，不良事件的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加；另外，有部分患者的潑尼松劑量增到100mg、隔天1次后仍未達(dá)“臨床癥狀的最大改善”時(shí)，應(yīng)作何處理將難以選擇。國(guó)內(nèi)有學(xué)者于2003-01開(kāi)始試用大劑量GCS沖擊后短程應(yīng)用GCS，并在GCS減量過(guò)程中加用其他免疫抑制劑的治療方案[5]。有研究提示早期大劑量免疫抑制劑治療,可以使MG患者兩年后緩解率達(dá)到50%,明顯優(yōu)于小劑量方案的16%緩解率[6]。本研究對(duì)短程大劑量GCS沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑治療40例MG的療效進(jìn)行觀察，以期對(duì)其臨床治療提供幫助。

1 對(duì)象和方法

1.1 觀察對(duì)象 收集2003-11-2011-02在西安高新醫(yī)院住院的MG患者共40例，其中男19例、女21例，年齡8～69歲，平均(33.45±19.08)歲，病程0.1～38年，病程中位數(shù)17.5年，四分位數(shù)間距為7.0年。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合MG診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；已告知患者及家屬其他備選的治療方案，患者及家屬同意接受短程大劑量GCS沖擊聯(lián)合其他免疫抑制劑治療，并簽署知情同意書者；臨床評(píng)分及隨診資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在GCS及其他免疫抑制劑治療禁忌證者，如難以控制的高血壓、糖尿病、潰瘍病、心臟病、未控制的肺結(jié)核及感染等；不能有效隨診及評(píng)分者。MG患者按改良Osserman分型：眼肌型MG(ocularMG,OMG) 6例、全身型MG(generalizedMG,GMG) 34例。隨訪時(shí)間1年4個(gè)月～8年7個(gè)月。

1.2 方法

1.2.1 治療方案[8]：(1)靜脈用甲潑尼龍沖擊：由1000mg/d開(kāi)始，每3d減半量，27d后停用；而兒童期MG由500mg/d開(kāi)始。在靜脈用甲潑尼龍沖擊治療第1天即開(kāi)始聯(lián)合應(yīng)用以下免疫抑制劑之一：環(huán)孢素(cyclosporineA)：lmg/(kg·d)×3d、2mg/(kg·d)×3d、3mg/(kg·d)×3d，然后以目標(biāo)劑量4mg/(kg·d)維持；硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)：0.5mg/(kg·d)×3d、1.0mg/(kg·d)×3d、1.5mg/(kg·d)×3d，然后以目標(biāo)劑量2mg/(kg·d)維持；嗎替麥考酚酯(mycophenolatemofetic，MMF)：0.5g/d×3d、1.0g/d×3d、1.5g/d×3d，然后以目標(biāo)劑量40mg/(kg·d)維持；環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,CTX)：靜脈點(diǎn)滴4mg/kg，每周2次×2周；8mg/kg，每周2次×2周；16mg/kg，每周1次×2周；以16mg/kg，每個(gè)月1次維持，直至總量達(dá)10g為1個(gè)療程。(2)膽堿酯酶抑制劑：溴吡斯的明90～720mg/d。必要時(shí)輔以消旋山莨菪堿，以對(duì)抗其M-膽堿不良反應(yīng)。(3)備選治療：甲潑尼龍沖擊治療前病情危重或已發(fā)生MG危象、沖擊治療中病情明顯加重或發(fā)生MG危象時(shí)，依據(jù)病情選用:靜脈注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulin,IVIG)沖擊: 0.4g/(kg·d)×5d；機(jī)械通氣:MG危象時(shí)作為搶救措施。(4) 輔助治療：抑酸、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、預(yù)防感染等。

40例MG患者均應(yīng)用了GCS沖擊及溴吡斯的明治療，其他免疫抑制劑的首次應(yīng)用情況: 環(huán)孢素31例、Aza7例、MMF1例、CTX1例。本組合并MG危象9例，均為肌無(wú)力危象，其中因MG危象入院4例，入院后GCS沖擊過(guò)程中出現(xiàn)MG危象3例，胸腺摘除術(shù)后發(fā)生MG危象2例。9例患者應(yīng)用了IVIG, 8例患者進(jìn)行了機(jī)械通氣, 所有患者均給予抑酸、補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣治療。

1.2.2 臨床評(píng)分方法：臨床絕對(duì)評(píng)分和臨床相對(duì)評(píng)分法[9]:住院期間GCS沖擊治療前后每天定時(shí)進(jìn)行臨床評(píng)分，由培訓(xùn)合格并指定的醫(yī)師完成，出院后3、6、12個(gè)月時(shí)電話預(yù)約門診隨診評(píng)分，病情變化及時(shí)入院觀察。療效判定標(biāo)準(zhǔn)[5]：(1)痊愈：臨床相對(duì)評(píng)分≥95%；(2)基本痊愈：臨床相對(duì)評(píng)分<95%，但≥80%；(3)顯效：臨床相對(duì)評(píng)分<80%，但≥50%；(4)好轉(zhuǎn)：臨床相對(duì)評(píng)分<50%，但≥25%；(5)無(wú)效：臨床相對(duì)評(píng)分<25%，但≥0；(6)惡化：臨床相對(duì)評(píng)分<0?？傆行?(痊愈例數(shù)+基本痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/各組病例總數(shù)×100%。

1.2.3 不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及處理措施：均定期監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血壓等，必要時(shí)行心電監(jiān)測(cè)、血氧飽和度監(jiān)測(cè)、血?dú)夥治黾胺喂δ軝z查，一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)及時(shí)采取相應(yīng)措施。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩均數(shù)間比較采用t檢驗(yàn)，重復(fù)測(cè)量資料采用Mauchly“球?qū)ΨQ”檢驗(yàn)，若滿足采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析，若不滿足對(duì)自由度進(jìn)行校正，進(jìn)一步兩兩比較選用LSD檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)(根據(jù)期望頻數(shù)情況決定是否采用校正的檢驗(yàn)、Fisher精確概率法)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1MG患者臨床絕對(duì)評(píng)分與臨床相對(duì)評(píng)分MG患者治療前后不同時(shí)間段臨床絕對(duì)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=35.826，P<0.01)，與治療前比較，治療4周時(shí)臨床絕對(duì)評(píng)分明顯降低(P<0.01)，治療12個(gè)月時(shí)分別與治療3周、治療4周時(shí)臨床絕對(duì)評(píng)分比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.131，P=0.842)。治療4周與12個(gè)月時(shí)的臨床相對(duì)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.798)。具體結(jié)果見(jiàn)表1。在GCS沖擊治療1周時(shí)32.50%(13/40)患者臨床絕對(duì)評(píng)分較治療前有增加，其中增加5～10分占15.00%(6/40)，發(fā)生危象3例占7.50%(3/40)。

表 1 MG患者臨床絕對(duì)評(píng)分與相對(duì)評(píng)分不同時(shí)間段比較

注：與治療前比較，aP<0.01；-：無(wú)數(shù)據(jù)

2.2 不同性別、起病年齡、臨床類型及免疫抑制劑有效率比較 本組MG患者治療4周時(shí)痊愈8例，基本痊愈11例，顯效11例，好轉(zhuǎn)7例，治療12周時(shí)分別為17、8、4、6例，治療4周與治療12月時(shí)總有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(92.50%vs. 87.50%,P=0.709)。治療4周與治療12個(gè)月時(shí)在不同性別、起病年齡及不同臨床類型的有效率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)(表2)。治療4周時(shí)環(huán)孢素組有效率優(yōu)于Aza組(P=0.03)，治療12個(gè)月時(shí)環(huán)孢素組有效率與Aza組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.467)(表2)。本組中僅1例患者應(yīng)用了CTX，系53歲女性，病程3個(gè)月，ⅡB型，既往6年前行左乳腺癌改良根治術(shù)，CTX治療4周及治療12個(gè)月臨床相對(duì)評(píng)分分別為25.00%、100.00%，療效判定分別為好轉(zhuǎn)、痊愈，CTX總量達(dá)10 g后停用，隨訪5年患者病情穩(wěn)定。1例患者應(yīng)用了MMF，系8歲女性，病程2年，ⅡA型，治療4周及治療12個(gè)月臨床相對(duì)評(píng)分分別為21.50%、5.26%，均為無(wú)效。

表 2 MG治療4周與治療12個(gè)月時(shí)總有效率比較 〔n(%)〕

注：OMG：眼肌型重癥肌無(wú)力；GMG：全身型重癥肌無(wú)力；與Aza組比較，aP=0.03

2.3 不良反應(yīng) 治療過(guò)程中環(huán)孢素組出現(xiàn)血壓升高2例，血糖升高1例，肺部感染1例，分別給予相應(yīng)藥物對(duì)癥處理，腎功能損害1例，經(jīng)環(huán)孢素減量后腎功能得到恢復(fù)；Aza組出現(xiàn)肺部感染2例，給予抗菌藥物處理。

3 討論

本組MG患者治療4周時(shí)的總有效率92.50%，這較文獻(xiàn)[5]研究結(jié)果顯示的89.06%略高；治療12個(gè)月時(shí)的有效率87.50%，較文獻(xiàn)顯示治療6個(gè)月時(shí)的有效率93.76%略低[5]。治療4周與治療12個(gè)月時(shí)在不同性別、起病年齡及不同臨床類型的有效率比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。馮慧宇等[10]研究結(jié)果顯示，OMG和GMG患者對(duì)免疫抑制劑的療效比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而本組結(jié)果未顯示二者間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能與本研究樣本量較小有關(guān)，其確切結(jié)果尚需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步證實(shí)?；仡櫺匝芯勘砻鳎珹za治療MG的有效率達(dá)70%～90%,但起效時(shí)間可能推遲長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月[3]。Lavrnic等[11]對(duì)52例經(jīng)胸腺切除、GCS、Aza治療無(wú)效的MG使用了環(huán)孢素，平均治療30個(gè)月的結(jié)果顯示85.00%患者臨床顯著改善，提示環(huán)孢素在MG治療中具有一定的應(yīng)用前景。本組治療4周時(shí)環(huán)孢素組有效率100.00%，優(yōu)于Aza組的71.43%，而在治療12個(gè)月時(shí)兩組療效無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示環(huán)孢素具有起效快的優(yōu)點(diǎn)。雖然本組MG患者治療12個(gè)月時(shí)的有效率達(dá)87.50%，但仍有部分患者無(wú)效。

本組患者在GCS沖擊治療1周時(shí)32.50%的患者臨床絕對(duì)評(píng)分較治療前增加，提示病情有一過(guò)性加重，這與文獻(xiàn)顯示的有1/3患者病情有一過(guò)性加重的結(jié)果相似[3]，及時(shí)加用IVIG后好轉(zhuǎn)。也有學(xué)者主張?jiān)贕CS沖擊的同時(shí)加用IVIG或血漿置換，以避免沖擊過(guò)程中的病情加重[2-5,12]。本研究對(duì)于病情危重的患者亦采用了此方法。Gold 等[12]認(rèn)為許多嚴(yán)重病例可能會(huì)從快速起效的免疫抑制劑(如GCS、環(huán)孢素)與其他延遲起效的免疫抑制劑(如Aza)的聯(lián)合使用中獲益，但這種免疫抑制劑聯(lián)合治療方案的實(shí)施必須在經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)免疫中心監(jiān)督下進(jìn)行，以避免其潛在的嚴(yán)重不良反應(yīng)。本組患者免疫抑制劑治療的不良反應(yīng)較國(guó)外某些研究報(bào)道的結(jié)果低，考慮可能與本組患者環(huán)孢素及Aza的起始劑量及維持量較國(guó)外應(yīng)用的劑量小有關(guān)；其次，本研究通過(guò)對(duì)患者血清肌酐、血壓等進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，部分患者還進(jìn)行了環(huán)孢素血藥濃度的監(jiān)測(cè)，采用分次服藥的方法，避免使用增加環(huán)孢素腎毒性的藥物等一系列措施，盡量降低環(huán)孢素造成的腎損害、高血壓等不良反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)上述不良反應(yīng)，應(yīng)及時(shí)、恰當(dāng)?shù)販p少環(huán)孢素用量，以免引起嚴(yán)重不良后果，但環(huán)孢素的腎損害、高血壓等不良反應(yīng)仍不應(yīng)忽視。

隨訪時(shí)間最長(zhǎng)的2例女性患者：1例52歲，Ⅳ型，2003-11因MG危象首次予GCS沖擊+環(huán)孢素+IVIG+機(jī)械通氣治療，治療4周、12個(gè)月時(shí)療效分別為基本痊愈、痊愈。此后給予環(huán)孢素長(zhǎng)期小劑量維持，病情穩(wěn)定。2010-02 MG癥狀復(fù)加重再次予GCS沖擊+環(huán)孢素治療，治療4周及治療12個(gè)月療效均為痊愈。另1例54歲，Ⅲ型，2004-04首次予GCS沖擊+Aza治療，治療4周及治療12個(gè)月療效分別為基本痊愈、痊愈，1年余后因病情痊愈停藥。2009-10 MG癥狀復(fù)發(fā)，行胸腺摘除術(shù)(胸腺病理：B1型胸腺瘤)，術(shù)后出現(xiàn)MG危象，再次予GCS沖擊+Aza+IVIG+機(jī)械通氣治療，治療4周及治療12個(gè)月療效分別為基本痊愈、痊愈。隨訪至2012-08患者病情穩(wěn)定。提示對(duì)本組所有患者還應(yīng)進(jìn)行5年甚至10年以上的長(zhǎng)期隨訪，對(duì)本療法的療效判定可能更有意義。由于本研究樣本量較少，上述研究結(jié)果尚有待多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

[1]中國(guó)免疫學(xué)會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)分會(huì),中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)神經(jīng)免疫學(xué)組.重癥肌無(wú)力診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)[J].中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志,2012,19(6):401-408.

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(本文編輯：時(shí)秋寬)

Therapeutic efficacy and safety of high-dose intravenous glucocorticosteroids combined with other immunosuppressants in myasthenia gravis: a report of 40 patients

LIZunbo,XIONGTing,LIUJianjun*,ZHUTingge,ZHUke,SHENDingguo,XUXianhao.

*Department of Neurology, Xi’an Gaoxin Hospital, Xi’an Shaanxi 710075,China

LIUJianjun,Email:jjfzc57@vip.sina.com

ObjectiveToexaminethetherapeuticefficaciesandsideeffectsofhigh-doseintravenousglucocorticosteroids(GCS)combinedwithotherimmunosuppressantsinmyastheniagravis(MG).MethodsHigh-doseintravenousGCSandadditionalimmunosuppressantswereadministratedto40MGpatients.Theclinicalscorewasrecordedtoassessthetherapeuticefficacy.ResultsAllthecasesshowedsignificantimprovement4weeksafterthetreatment(6.88±6.97 vs. 24.50±10.78，P<0.01).Therewasnodifferenceoftherapeuticefficaciesbetween4weeksand12monthsafterthetreatment(7.22±10.39 vs. 6.88±6.97，P>0.05).Therelativescorewas69.00%±27.53%andtheimprovingratewas92.50%aftertreatedfor4weeks.Therelativescorewas70.00%±39.35%andtheimprovingratewas87.50%aftertreatedfor12months.Nosignificantdifferenceoftheimprovingratewasfoundbetweendifferentage,sex,ocularMG/generalizedMGgroups(both4weeksand12monthsafterthetreatment)(P>0.05).CyclosporineAgroupwassuperiortoazathioprineAgroupintheimprovingrateaftertreatedfor4weeks(P<0.05)，andnosignificantdifferencewasfoundinthetwogroupsaftertreatedfor12months(P>0.05).ConclusionsHigh-doseintravenousGCSandadditionalotherimmunosuppressantscanimprovesymptomsofMG．

myastheniagravis；glucocorticosteroids；immunosuppressants

10.3969/j.issn.1006-2963.2015.01.005

國(guó)家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目

710075 西安高新醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科〔李尊波、熊葶、劉建軍、朱婷鴿(現(xiàn)在第四軍醫(yī)大學(xué)唐都醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科肌電圖室工作、朱可(現(xiàn)為中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)碩士研究生)、沈定國(guó)〕；100730 北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(許賢豪)

劉建軍，Email: ljjfzc57@vip.sina.com

R746.1

A

1006-2963 (2015)01-0016-04

2014-01-13)