三維能量彩色多普勒超聲在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診治中的應用

王 瑋，韓 蓁，田雪葉，張 婷，王艷艷，安瑞芳

（西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院婦產科，陜西西安 710061）

◇臨床研究◇

三維能量彩色多普勒超聲在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病診治中的應用

王 瑋，韓 蓁，田雪葉，張 婷，王艷艷，安瑞芳

（西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院婦產科，陜西西安 710061）

目的應用三維能量彩色多普勒超聲作為定量方法，進行診斷和評估妊娠滋養(yǎng)細胞疾?。℅TD）臨床治療效果的可行性。方法前瞻性收集自2011年12月至2013年10月在西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院就診并接受治療的52例GTD患者以及30名健康對照。應用VOLUSON E8儀器進行超聲檢查。獲取阻力指數(shù)（RI）、血管化指數(shù)（VI）、血流指數(shù)（FI）以及血流血管綜合指數(shù)（VFI）等超聲相關指數(shù)用以進一步統(tǒng)計分析。結果52例GTD患者的超聲相關指數(shù)為：子宮肌層RI值為0.47±0.17，顯著低于健康對照（P＜0.01）；子宮肌層VI值為（81.46±20.54）%，F(xiàn)I值為67.28±20.21以及VFI值為58.12±25.53，顯著高于健康對照（P＜0.01）。三維能量彩色多普勒超聲結果顯示，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者子宮肌層RI值顯著低于葡萄胎患者（P＜0.01），而子宮肌層VI、FI以及VFI值則顯著高于葡萄胎患者（P＜0.01）。在針對妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者進行相應的化學治療后，三維能量彩色多普勒超聲異常的相關指數(shù)均呈現(xiàn)恢復趨勢。結論通過腫瘤血管血流相關的信息，RI、VI、FI以及VFI值可以更加直觀反映疾病狀態(tài)，可以作為GTD的診斷和治療效果評估的指標，并且具有實時性，可以提供相應的影像學資料的優(yōu)勢。

三維超聲；能量多普勒；妊娠滋養(yǎng)細胞疾病；診斷

妊娠滋養(yǎng)細胞疾病（gestational trophoblastic disease，GTD）是一組來源于胎盤絨毛滋養(yǎng)細胞異常增生，由不同病理的實體性疾病所組成的一種少見的婦科疾?。?］。根據(jù)增生能力不同，可分為非腫瘤性的葡萄胎（包括完全性葡萄胎，部分性葡萄胎）、具有腫瘤傾向的侵襲性葡萄胎、腫瘤性的絨毛膜癌（簡稱絨癌）以及胎盤部位滋養(yǎng)細胞腫瘤和上皮樣滋養(yǎng)細胞腫瘤，其中后4種疾病又統(tǒng)稱為妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤（gestational trophoblastic tumor，GTN）。由于GTD的發(fā)病率受人群妊娠婦女總數(shù)的影響遠大于人群總數(shù)的影響，因此在不同國家和地區(qū)之間的發(fā)病率也存在顯著差異［2］。完全性葡萄胎的發(fā)病率在東南亞地區(qū)最高，印度尼西亞的一項調查中甚至可以達到13/1 000次妊娠，在中國也高達8/1 000次妊娠［3］。該疾病好發(fā)于育齡期婦女，但是伴隨著婦女年齡的增大，圍絕經(jīng)期婦女罹患GTD后發(fā)生惡變的可能性越大。因此，探明GTD的病因、發(fā)病機制，加強其篩查工作，并盡力做到早期發(fā)現(xiàn)、診斷及治療就顯得尤為重要。另外，對于不同的GTD患者，治療方案也不盡相同。對于育齡期婦女，如果罹患葡萄胎，其首選的治療方案為清宮術，而育齡期婦女如果罹患妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤，則治療應該選擇以化學治療為主的方案；對于圍絕經(jīng)期的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者，因其已無生育要求，所以應該根據(jù)病情考慮手術治療方法［4］。然而，由于應用不同的治療方法，其治療效果不盡相同，因此，亟需一種輔助診斷方法用以實時評估該疾病的臨床治療效果。

近年來，伴隨著現(xiàn)代科學技術的發(fā)展，三維能量彩色多普勒超聲技術得到了長足的發(fā)展，被譽為“實時血管造影”。其是否能夠更為早期的診斷GTD及準確評估臨床治療效果，相較于傳統(tǒng)的主要輔助檢查手段血清人絨毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）檢測有何優(yōu)勢？相比之下，前瞻性研究三維能量彩色多普勒超聲技術在GTD診斷及療效評價中所起的作用，能為臨床醫(yī)生提供更多的診斷和治療依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象前瞻性收集自2011年12月至2013年10月就診于西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院的葡萄胎、侵蝕性葡萄胎以及絨毛膜癌患者（GTD組），同期收集正常健康婦女作為對照。研究對象納入標準為：相關臨床病例信息完整，并在我院進行相關治療隨訪的患者；有明確的臨床診斷；相關輔助檢查完善，能夠準確判斷疾病轉歸；不伴有其他妊娠期合并癥；入組研究時為初發(fā)初治者；妊娠前無肝臟、心臟、腎臟等相關基礎疾病；末次月經(jīng)時間明確。

1.2 經(jīng)陰道三維彩色多普勒超聲檢查采用通用電氣公司的Voluson E8實時三維彩色多普勒超聲診斷儀，對所有入組人員進行超聲相關的輔助檢查，相關參數(shù)設定為探頭頻率為3.5～5 MHz、脈沖多普勒取樣容積為1～2 mm、成像及多普勒狀態(tài)時的超聲波強度即空間峰值時間平均強度低于100 m W/cm、濾過頻率設定為125 Hz、熱指數(shù)小于0.4、機械指數(shù)小于0.6、調整彩色多普勒增益適中、參數(shù)WMF選取low1、參數(shù)Pwr選取100%、參數(shù)Gn選取—2.0。對所有入組人員的總檢查時間限制在15 min以內。分別在化療前后進行檢查。

1.3 血清hCG檢測依托于西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院檢驗科，采用電化學發(fā)光法，在化療前后檢測血清hCG。

1.4 隨訪定期進行GTD標準隨訪。

1.5 統(tǒng)計學方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學分析。計量資料組間比較采用卡方檢驗（當1≤T＜5時，用連續(xù)性校正公式計算卡方值；當N≤40或T＜1時，用Fisher’s確切概率法），計量資料符合正態(tài)分布采用t檢驗，不符合正態(tài)分布采用秩和檢驗。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 入組人群的一般情況的比較52例GTD患者中，葡萄胎28例（53.8%），侵蝕性葡萄胎20例（38.5%），絨毛膜癌4例（7.7%），所有患者均經(jīng)彩色多普勒超聲和病理學檢查確診。共收集30例對照組的常規(guī)婦科查體女性中，12例（40.0%）診斷為陰道炎，18例（60.0%）為常規(guī)體檢并且未見明顯異常者。

GTD組平均年齡為（30.19±7.22）歲，對照組為（30.38±7.66）歲，組間在年齡分布上差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。測量對照組和所有GTD組治療前的子宮體積，GTD組平均體積為（94.35±48.45）cm3，對照組為（47.55±22.06）cm3，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，表1）。

對低危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者給予5-氟脲嘧啶單藥或者聯(lián)合甲氨蝶呤進行化療，如出現(xiàn)耐藥則繼續(xù)給予EMA-CO方案進行化療；對高危妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者則直接給予EMA-CO方案進行化療。所有的葡萄胎患者均未進行預防性化療。24例侵蝕性葡萄胎和絨癌患者中，接受化療并完成相應隨訪的19例（79.2%），其中侵蝕性葡萄胎16例（66.7%），絨癌3例（12.5%）。

表1 入組人群的一般情況的比較Tab.1 The characteristics of GTD patients and healthy individuals（mean±SD）

2.2 血清hCG測定結果52例GTD患者治療前hCG中位水平為4 095.5 mIU/mL，全距為33.8～69 970.0 mIU/mL，均高于正常上限的5.3 mIU/mL。對其各亞組進行分析，結果顯示葡萄胎、侵蝕性葡萄胎以及絨癌患者治療前hCG水平差異有統(tǒng)計學意義，絨癌患者高于侵蝕性葡萄胎和葡萄胎患者（P＜0.01）。與治療前測得相應的hCG數(shù)值比較，接受化學治療的19例侵蝕性葡萄胎和絨癌患者在經(jīng)歷了不同周期（6～12周期）化療后，其hCG水平均降至正常水平（圖1）。

2.3 超聲檢查結果GTD患者超聲檢查結果顯示：阻力指數(shù)（resistance index，RI）值為0.47±0.17（全距0.14～0.86），低于健康對照，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；血管化指數(shù)（vascularization index，VI）值為（81.46±20.54）%（范圍19.37%～99.95%），血流指數(shù)（flow index，F(xiàn)I）值為67.28±20.21（全距3.81～97.67）以及血管血流綜合指數(shù)（vascularization-flow index，VFI）值為58.12±25.53（全距6.55～97.62），均高于健康對照，差異有統(tǒng)計學意義（P＜ 0.01）。三維能量彩色多普勒超聲結果顯示，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者RI值低于葡萄胎患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01），而VI、FI以及VFI值則高于葡萄胎患者，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01，表2）。

圖1 妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者血清hCG水平（Log10hCG）隨化學治療的下降趨勢Fig.1 The decrease tendency of hCG（Log10hCG）level of GTN patients with different cycles of chemotherapy

表2 GTD各亞組子宮肌層RI、VI、FI、VFI值的比較Tab.2 RI，VI，F(xiàn)I and VFI values of different sub-types of GTD patients（mean±SD）

對妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者進行相應的化學治療后，其相關指數(shù)測定異常值均呈現(xiàn)恢復正常趨勢，18/ 19例妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者在自身hCG水平降至正常后，其VI、FI以及VFI值也降至正常范圍，即VI＜40.51%，F(xiàn)I＜39.29，VFI＜17.56（本研究定義所有健康對照人群子宮肌層VI、FI、VFI值的95%置信區(qū)間的上限值為判斷其是否恢復正常的閾值），見圖2。

RI值篩查GTD的受試者工作特性曲線（receive operator characteristic curve，ROC）的曲線下面積為0.915（95%置信區(qū)間，即95%CI：0.853～0.978），RI值越低，罹患GTD的可能性越大，作為篩查指標鑒別GTD的敏感性為92.3%，特異性為87.5%（圖3）。VI、FI以及VFI值篩查GTD的ROC曲線的曲線下面積分別為VI 0.918（95%CI：0.860～0.976），F(xiàn)I 0.919（95%CI：0.860～0.978），VFI 0.934（95% CI：0.883～0.986），VI、FI以及VFI值越高，罹患妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的可能性越大，其作為篩查指標鑒別GTD的敏感性分別為86.5%、84.6%以及86.5%，特異性分別為90.6%、81.2以及93.7%（圖4）。

圖2 妊娠滋養(yǎng)細胞患者子宮肌層VI、FI、VFI值隨化學治療的變化趨勢Fig.2 The decrease tendency of VI，F(xiàn)I and VFI values of GTN patients with different cycles of chemotherapy

圖3 RI值篩查GTD的ROC曲線Fig.3 The ROC of RI value in screening of GTD

圖4 VI、FI以及VFI值篩查GTD的ROC曲線Fig.4 The ROC of VI，F(xiàn)I and VFI values in screening of GTD

3 討 論

通過經(jīng)陰道彩色多普勒超聲檢查并分析，本研究發(fā)現(xiàn)，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤子宮肌層的RI值低于葡萄胎患者和正常對照，與疾病的侵襲程度呈現(xiàn)線性負相關，即疾病對子宮肌層螺旋動脈的破壞越明顯，腫瘤新生血管越多，導致子宮肌層血流就越豐富；而新生血管管徑也相應增粗，導致血流量增大，使得血流收縮峰值速度相應增加，從而導致血流阻力的降低［5-6］。作為三維能量彩色多普勒超聲評估腫瘤血管的指數(shù)，VI、FI以及VFI值在評估GTD的發(fā)生發(fā)展中具有非常重要的意義。完全性葡萄胎大體檢查其水泡狀物質形如串狀葡萄，其直徑大小由數(shù)毫米至數(shù)個厘米不等，間隔由纖細的纖維素相連，?；煊醒獕K蛻膜等碎片，水泡狀物質常占滿整個宮腔；而部分性葡萄胎僅有部分絨毛變?yōu)樗?，并且可合并胚胎或者胎兒組織，但是胎兒多已死亡，合并足月兒極少，常伴有發(fā)育遲緩或多發(fā)性畸形。對于葡萄胎妊娠，滋養(yǎng)細胞僅僅侵及子宮內膜層的血管，而絨毛間質的血管則常常消失，或者是僅僅存在極少量的無功能性的毛細血管，因此彩色多普勒超聲常常表現(xiàn)為子宮肌層內的血流信號相較于妊娠期婦女要豐富，并且雙側子宮動脈舒張期的血流明顯增加，子宮肌層血流阻力下降，而宮腔內的液性暗區(qū)則幾乎沒有血流信號，僅僅可存在一些細小的網(wǎng)狀的血流信號。侵蝕性葡萄胎的大體檢查則可見子宮肌層存在有大小不等、深淺不一的水泡狀組織，但是宮腔內可有原發(fā)病灶，也可以沒有原發(fā)病灶。當侵蝕性葡萄胎的病灶逐漸侵及子宮的漿膜層時，子宮表面則可出現(xiàn)紫藍色結節(jié)，侵蝕病灶則可以穿透子宮的漿膜層或侵潤闊韌帶內。絨癌則大多數(shù)原發(fā)于子宮體，但是也有極少數(shù)的絨癌可原發(fā)于輸卵管、宮頸以及闊韌帶等部位。絨癌組織常常位于子宮肌層內，但是也可以突向宮腔或穿破漿膜層，無固定形態(tài)，與周圍組織的分界較清，腫瘤質地軟而脆，呈現(xiàn)海綿樣，暗紅色，常常伴有出血壞死，常常侵犯子宮肌層并破壞肌層血管，從而造成出血壞死。由于腫瘤組織中則不含有間質以及自身血管，腫瘤細胞則依靠侵蝕母體血管供給而獲取營養(yǎng)物質，因此妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤常常發(fā)生血管結構的異常，諸如原本正常的血管分布層次消失，血管數(shù)量增加、血管內徑增粗，甚至出現(xiàn)動靜脈瘺等，并且妊娠滋養(yǎng)細胞可逆行侵蝕子宮螺旋動脈，甚至各級較大子宮動脈，并且可形成新生血管，但是由于這些新生的血管缺乏相關血管壁的肌肉組織，導致子宮病灶區(qū)域以及其周圍組織區(qū)域的血流異常豐富，從而可形成大量的低阻血流。因此，子宮肌層的彩色多普勒聲像圖常常表現(xiàn)為子宮肌層內蜂窩狀回聲部位呈現(xiàn)局灶性彩色血流信號豐富區(qū)域，形態(tài)不規(guī)則，常呈五彩鑲嵌的彩球狀。

本研究結果表明，妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的VI、FI、以及VFI值高于葡萄胎，并且高于正常人群的血管指數(shù)。伴隨著針對妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤的化學治療，3個血管指數(shù)也相應的呈現(xiàn)下降趨勢，這也與腫瘤的血管密度高于良性腫瘤、高于正常對照的結論相一致。VI值主要代表檢測區(qū)域組織內的能被檢測到的血管，在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，新生血管往往扮演著重要的角色，腫瘤的惡性程度越高，所需要的供給血管也就越多，相應的VI值也升高，而隨著治療進展，腫瘤新生血管一方面生長受到抑制，一方面伴隨著腫瘤體積的縮小，相應供給血管也相應減少，VI值也就進一步降低；而FI值則表明了在檢測的瞬間所檢測區(qū)域內通過的紅細胞量，因此伴隨著惡性腫瘤營養(yǎng)物質的需求量增加，相應的攜帶營養(yǎng)物質的紅細胞量也就增加，惡性腫瘤組織的FI值也就相應升高；監(jiān)測區(qū)域的血管信息和血流信息相結合，得出的VFI值，也就相應反映腫瘤發(fā)生發(fā)展與血管指數(shù)相互的關系［7］。

結合hCG水平變化進行分析，19例接受治療的妊娠滋養(yǎng)細胞腫瘤患者中，18例在hCG水平恢復至正常后，相應的血管指數(shù)也恢復至正常水平，但是其中1例患者在hCG水平降至正常范圍后，VI、FI以及VFI值卻還未降至正常水平，這也提示作為腫瘤治療效果的一項評判指標，尚未恢復至正常，同時意味著該患者有可能還需要進一步治療。另外，hCG作為一項顯示相關激素水平的指標，間接表現(xiàn)了人絨毛膜的功能狀態(tài)，結果受多種因素影響，如不同廠家試劑盒采用的抗體各異，測定方法不同、實驗室的條件及實驗者水平的差異等，在臨床實踐工作中常需綜合分析結果并摒除假陰性和假陽性［8］。而本研究中相應的血管指數(shù)則可以直接顯示病灶部位大小、形態(tài)及血流狀態(tài)，能夠較為直觀表現(xiàn)病變部位的器質性改變。因此，依托于血管指數(shù)這項評判標準，也能夠更加直觀的評判GTD患者病灶的轉歸。同時，三維能量彩色多普勒超聲在GTD的診斷和治療效果評估中具有實時性的優(yōu)勢，并可以提供相應的影像學資料［9-10］。進一步將三維能量彩色多普勒超聲與血清hCG測定相結合，可能成為GTD診斷以及鑒別診斷的“新標準”，二者的聯(lián)合檢測也能為GTD治療效果的評價提供更加全面、客觀的理論支持。

［1］BENIRSCHKE K，KAUFMANN P，BAERGEN RN.Pathology of the human placenta［M］.New York：Springer，2006.

［2］BUCKLEY JD.The epidemiology of molar pregnancy and choriocarcinoma［J］.Clin Obstet Gynecol，1984，27（1）：153-159.

［3］KUHN W，RUTKE S，SP THE K，et al.Neoadjuvant chemotherapy followed by tumor debulking prolongs survival for patients with poor prognosis in International Federation of Gynecology and Obstetrics Stage IIIC ovarian carcinoma［J］.Cancer，2001，92（10）：2585-2591.

［4］萬小云.葡萄胎的研究進展［J］.現(xiàn)代婦產科進展，2008，17（1）：4-7.

［5］TEKAY A，JOUPPILA P.Controversies in assessment of ovarian tumors with transvaginal color Doppler ultrasound［J］.Acta Obstetricia et Gynecologica Scandinavica，1996，75（4）：316-329.

［6］ALCAZAR JL.Three-dimensional ultrasound in gynecology：current status and future perspectives［J］.Curr Women's Health Rev，2005，1（1）：1-14.

［7］ALCAZAR JL，GALVAN R.Three-dimensional power Doppler ultrasound scanning for the prediction of endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding and thickened endometrium［J］.Am J Obst Gynecol，2009，200（1）：44.e1-e6.

［8］朱亞飛，劉絲蓀，易為民，等.血清hCG假陽性的問題［J］.中國婦產科臨床雜志，2005，6（1）：76-78.

［9］POWELL JK.Benign adnexal masses in the adolescent［J］.Adolesc Med Clin，2004，15（3）：535.

［10］FLEISCHER AC.Recent advances in the sonographic assessment of vascularity and blood flow in gynecologic conditions［J］.Am J Obst Gyn，2005，193（1）：294-301.

（編輯 國 榮）

Application of three-dimensional power Doppler in diagnosing and treating gestational trophoblastic disease

WANG Wei，HAN Zhen，TIAN Xue-ye，ZHANG Ting，WANG Yan-yan，AN Rui-fang
（Department of Gynecology and Obstetrics，the First Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University Health Science Center，Xi’an 710061，China）

ObjectiveTo clarify the reliability of three-dimensional power Doppler as a quantitative method in detecting gestational trophoblastic disease（GTD）and assessing its therapeutic effect.MethodsWe prospectively collected a database of 52 patients with GTD diagnosed at the First Affiliated Hospital of Xi'an Jiaotong University from December 2011 to October 2013 and 30 healthy women as controls.Sonography was performed using a Voluson E8.Resistance index（RI），vascularization index（VI），flow index（FI）and vascularization-flow index（VFI）of the region of interest were collected for further analysis.ResultsOf the 52 GTD datasets，variation from the mean value was RI 0.47±0.17；VI（81.46±20.54）%；FI 67.28±20.21；and VFI 58.12±25.53.Three-dimensional power Doppler examination indicated that there were significant differences in RI，VI，F(xiàn)I and VFI values between healthy individuals and patients in each subgroup（P＜0.01）.Further，after combining invasive hydatidiform mole and choriocarcinoma groups，it also showed a significant difference between hydatidiform mole group and the combined malignant group（P＜0.01）.And the abnormal sonographic and power Doppler findings in GTD were resolved when chemotherapy was given successfully.ConclusionRI，VI，F(xiàn)I and VFI values were more related to the information of tumor blood flow，and more intuitive to manifest the status of the disease.They could be new methods in diagnosing and assessing treatment of GTD for their real-time nature.

three-dimensional ultrasound；power Doppler；gestational trophoblastic disease；diagnosis

R71

A

10.7652/jdyxb201506021

2015-01-11

2015-05-27

國家自然科學基金資助項目（No.81172489）

Supported by the National Natural Science Foundation of China（No.81172489）

安瑞芳.E-mail：anruifang@163.com

優(yōu)先出版：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20150928.1753.026.html（2015-09-28）