心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制及其研究進(jìn)展

于瑞等

[摘要] 心肌纖維化是以心臟間質(zhì)成纖維細(xì)胞過度增殖、膠原過度沉積及異常分布為特征的心臟間質(zhì)重構(gòu)。其與高血壓病、慢性心力衰竭、肥厚型心肌病、擴(kuò)張型心肌病、病毒性心肌炎等多種心血管疾病有密切關(guān)系，并且是心源性猝死的潛在危險(xiǎn)因素。目前對(duì)心肌纖維化的具體發(fā)病機(jī)制并不十分明確，主要認(rèn)為多與腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)、調(diào)控性細(xì)胞因子、氧化應(yīng)激、炎性因子、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞內(nèi)鈣離子等存在密切關(guān)系。這些因素通過相同或者不同的傳導(dǎo)通路影響著心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展。

[關(guān)鍵詞] 心肌纖維化；細(xì)胞外基質(zhì)；血管緊張素Ⅱ；醛固酮；細(xì)胞因子；氧化應(yīng)激與炎性因子

[中圖分類號(hào)] R542.23 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-9701（2015）13-0157-04

[Abstract] Myocardial fibrosis is featured by excessive proliferation of cardiac fibroblast and collagen deposition. There is close relationship between myocardial fibrosis and various cardiovascular disease， and it is potential risk factor for sudden death. At present the precise mechanism remains unclear.Myocardial fibrosis has been found to relate with renin-angiotensin-aldosterone system，cell factor，oxidative stress，inflamatory factor，endothelial function obstacles，Intracellular calcium ion. These factors influences the occurrence of myocardial fibrosis by the same or different pathway.

[Key words] Myocardial fibrosis；Extracellular matrixc；Angiotensin Ⅱ； Aldosterone； Cell factor； Oxidative stress and inflamatory factors

心肌纖維化（myocardial fibrosis，MF）是指心肌正常組織結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)的以細(xì)胞增殖、細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積為主要表現(xiàn)的疾病[1，2]。近年來大量研究表明，心肌纖維化與許多心臟疾病有密切關(guān)系，如心房纖顫、心肌梗死、慢性心力衰竭、風(fēng)濕性心瓣膜病等。MF是多種心臟疾病發(fā)展至一定階段具有的共同病理改變，也是引起心室重塑的關(guān)鍵原因，其主要病理表現(xiàn)有心肌僵硬度增加，心肌收縮力下降，冠脈血流儲(chǔ)備降低，甚至引起惡性心律失常和猝死。

1 心肌纖維化的基本概述

1.1 心肌膠原網(wǎng)絡(luò)

心肌細(xì)胞總數(shù)中主要是以多種非心肌細(xì)胞為主，其中90%以上為心肌成纖維細(xì)胞，心肌成纖維細(xì)胞可以合成膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrixc，ECM）。ECM成分的含量可以用來評(píng)估器官纖維化的程度[3]，MF的過程就是心肌成纖維細(xì)胞增殖并且向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，其中包含膠原合成的增加、膠原降解的減少。細(xì)胞外基質(zhì)主要是由Ⅰ型、Ⅲ型膠原組成，此外還含有少量的Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型膠原。Ⅰ型膠原約占心肌膠原的80%，纖維較粗，因其具有很大的僵硬度和較強(qiáng)的抗?fàn)坷δ?，從而可以起到維持室壁強(qiáng)度的作用；Ⅲ型膠原約占心肌膠原的11%，纖維比較細(xì)，具有較好的伸展性與彈性。Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原的比值對(duì)于維持心肌組織正常結(jié)構(gòu)以及心臟功能的完整性具有很重要的意義[4]。

1.2心肌纖維化的病理特點(diǎn)

心肌纖維化在病理形態(tài)上主要表現(xiàn)為膠原沉積增多，各型膠原比例失調(diào)，尤其是Ⅰ型、Ⅲ型膠原的比例升高、排列紊亂，同時(shí)伴有心肌成纖維細(xì)胞的增生。MF是一種慢性漸進(jìn)性過程，目前根據(jù)有無心肌細(xì)胞壞死、缺失和纖維瘢痕出現(xiàn)，把它分為修復(fù)性纖維化與反應(yīng)性纖維化，前者表現(xiàn)特點(diǎn)包括心肌細(xì)胞的壞死和瘢痕的形成，又常伴隨著心功能的異常；后者又分為血管周圍纖維化和間質(zhì)纖維化。

MF對(duì)心臟患者的不適主要可表現(xiàn)為：①誘發(fā)心肌組織出現(xiàn)缺血缺氧，甚至引起心肌組織壞死；②心室壁的硬度明顯增加，順應(yīng)性顯著降低，收縮力及同步性出現(xiàn)下降，逐漸使心功能減退；③心肌細(xì)胞間機(jī)械活動(dòng)受到抑制，部分心室壁和主動(dòng)脈的收縮功能降低，最終導(dǎo)致難治性心力衰竭；④心肌組織的電活動(dòng)出現(xiàn)異常，并為惡性心律失常的發(fā)生提供基礎(chǔ)，包括折返環(huán)、傳導(dǎo)阻滯及單向阻滯等三個(gè)要素，終致心肌細(xì)胞發(fā)生電化學(xué)的性質(zhì)改變，導(dǎo)致惡性心律失常。心肌纖維化可引起心力衰竭、惡性心律失常和心源性猝死等嚴(yán)重并發(fā)癥。因此了解其發(fā)生的根本機(jī)制，并實(shí)施藥物干預(yù)，延緩并發(fā)癥的發(fā)生，是迫切需要解決的問題。

2 心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制

2.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin angiotension aldostenone system，RAAS）

RAAS的激活是導(dǎo)致心肌纖維化的主要原因，血管緊張素Ⅱ（AngiotensionⅡ）、醛固酮（Aldosterone，ALD）是RAAS的主要效應(yīng)分子，它們通過不同的作用機(jī)制參與MF的發(fā)生。

血管緊張素Ⅱ與心室肥厚及心梗后的心臟重塑的關(guān)系非常密切，一定程度上可以導(dǎo)致慢性心力衰竭的發(fā)生。AngⅡ誘導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生，主要機(jī)制是成纖維細(xì)胞的增殖和膠原蛋白的代謝紊亂及心肌細(xì)胞的肥大。其刺激膠原產(chǎn)生的機(jī)制主要是Ⅰ型受體（AT-1）的激活并由其介導(dǎo)。其機(jī)制主要是通過酪氨酸激酶（MAPK）途徑激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶（ERK），促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞的增殖，進(jìn)一步激活膠原蛋白基因、纖維蛋白基因及整合素基因的表達(dá)，最終引起心肌纖維化；另一方面，AngⅡ可以激活細(xì)胞膜表面的L型和T型鈣離子通道增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子，最終使成纖維細(xì)胞Ⅰ型、Ⅲ型膠原基因表達(dá)增強(qiáng)。此外AngⅡ促進(jìn)膠原合成增加的同時(shí)，還可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）進(jìn)一步影響膠原的降解。血管緊張素Ⅱ是一種局部的調(diào)控生長(zhǎng)因子，具有促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞的分化，并促進(jìn)心肌成纖維細(xì)胞分泌大量膠原纖維、層黏蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)[5]。

醛固酮是不同于血管緊張素Ⅱ的心血管疾病的另一個(gè)危險(xiǎn)因素[6]。它致心肌纖維化的作用機(jī)制與血流動(dòng)力學(xué)因素沒有關(guān)系，有研究證明，無論是在體或是離體實(shí)驗(yàn)，醛固酮均可刺激膠原的合成，并且呈劑量依賴性。LAD具有促進(jìn)腎小管對(duì)鈉重吸收、對(duì)鉀排泄的作用，一定程度上保留體內(nèi)水分同時(shí)升高血壓；并增強(qiáng)血管對(duì)兒茶酚胺的敏感性；此外還可以刺激成纖維細(xì)胞合成膠原，主要通過Ⅰ型甾體類激素受體的介導(dǎo)。關(guān)于其具體的作用機(jī)制可能是直接進(jìn)入成纖維細(xì)胞內(nèi)，并且與胞漿內(nèi)皮的激素受體相結(jié)合，同時(shí)在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控Ⅰ、Ⅲ型膠原基因的表達(dá)，進(jìn)一步增加膠原合成，但是對(duì)膠原酶并無影響。醛固酮與其受體結(jié)合后誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎性反應(yīng)均有利于纖維化的發(fā)生發(fā)展[7]。除了循環(huán)系統(tǒng)中的RAAS外，心臟局部組織中也同時(shí)存在血管緊張素Ⅱ和醛固酮，它們主要以自分泌或旁分泌的形式在心肌間質(zhì)介導(dǎo)心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展[8]。

2.2 MF的調(diào)控性細(xì)胞因子

心肌纖維化是膠原合成和降解代謝失調(diào)的結(jié)果，有研究表明心肌纖維化的發(fā)生和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（connective tissue growth factor，CTGF）密切相關(guān)。

TGF-β1是目前已知的與組織纖維化的發(fā)生關(guān)系最密切的生長(zhǎng)因子，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和分化、促進(jìn)細(xì)胞增殖、抑制炎癥等生物學(xué)功能。TGF-β1在心肌纖維過程中起至關(guān)重要的作用，主要表現(xiàn)在TGF-β/Smads信號(hào)通路與Smads蛋白家族的密切關(guān)系，它可以通過細(xì)胞漿中的中介分子Smads將刺激信號(hào)傳遞至細(xì)胞核，詳細(xì)的信號(hào)傳導(dǎo)為：首先TGF-β1與細(xì)胞膜表面的TβRⅡ結(jié)合，形成異源二聚體復(fù)合物；其次TβRⅠ被激活，以二聚體形式加入受體復(fù)合物中，與TGF-β結(jié)合，形成受體復(fù)合物；然后作用于R-Smads蛋白C′端絲氨酸殘基，使其磷酸化激活，主要為Smad2、Smad3表達(dá)增加，同時(shí)磷酸化，并與Smad4結(jié)合，形成Smad2、Smad3、Smad4轉(zhuǎn)錄復(fù)合體，進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)，介導(dǎo)后續(xù)的信號(hào)通路傳導(dǎo)。有研究證明TGF-β1誘導(dǎo)離體培養(yǎng)的大鼠成纖維細(xì)胞分泌與合成膠原的增加，主要為Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白的mRNA基因表達(dá)增加[9]。TGF-β 通過調(diào)節(jié)耦聯(lián)蛋白可以影響線粒體的能量代謝，也可導(dǎo)致纖維化的發(fā)生[10]。有研究證明，在壓力超負(fù)荷的大鼠心臟，TGF-β1可以直接促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增殖以及向肌成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變。有研究稱[11]TGF-β可以誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞合成MMP2，導(dǎo)致心室重塑。有報(bào)道[12]TGF-β可以通過介導(dǎo)血小板衍生生長(zhǎng)因子D（DPDGF-D）誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞分泌MMP-1、MMP-2、MMP-9。

CTGF是一種存在于人類組織器官中的含半胱氨酸的分泌肽。與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、器官纖維化等疾病具有密切關(guān)系。CTGF與TGF-β1有許多相似的生物學(xué)功能。通常被認(rèn)為是TGF-β1的下游介質(zhì)，它的異常表達(dá)在心肌纖維化過程中起著至關(guān)重要的作用[13]。CTGF通過促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂、成纖維細(xì)胞增殖和表型轉(zhuǎn)分化、細(xì)胞外基質(zhì)分泌增加、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方式發(fā)揮作用。目前有學(xué)者認(rèn)為，CTGF主要作為其他始動(dòng)因子的中間環(huán)節(jié)，從而在MF中發(fā)揮作用，而直接誘導(dǎo)纖維化的作用不明顯[14]。

2.3 血管內(nèi)皮功能障礙及其衍生因子的分泌失調(diào)

血管內(nèi)皮細(xì)胞是一單層的連續(xù)細(xì)胞，主要覆蓋在血管內(nèi)腔的表面，主要功能是可以表達(dá)細(xì)胞表面的蛋白，且在不同的組織中具有特異性。其可以通過自分泌、內(nèi)分泌、旁分泌三種途徑分泌一系列NO、PGI2、ET-1等血管活性物質(zhì)，對(duì)心肌纖維化的發(fā)生與轉(zhuǎn)歸有關(guān)鍵作用。有研究證明，一氧化氮不僅可以抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞增殖，還可以使成纖維細(xì)胞中Ⅰ型、Ⅲ型膠原的基因表達(dá)下降，且對(duì)間質(zhì)膠原的合成與分泌具有一定的抑制作用[15]。PGI2具有舒張血管和抗血小板聚集的作用，前列腺環(huán)素類似物貝前列素可以通過抑制TGF-β/Smad蛋白通路抑制MF[16]。心肌成纖維細(xì)胞、心肌細(xì)胞均可以合成和分泌ET-1，ET-1為一種生物活性肽物質(zhì)，具有收縮血管和促進(jìn)CFb合成的作用[17]。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)參附強(qiáng)心膠囊能顯著降低充血性心力衰竭心肌纖維化大鼠血漿ET、NO水平，從而起到保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抑制心肌纖維化的發(fā)展[18]。

2.4 氧化應(yīng)激和炎性因子

大量證據(jù)表明活性氧的慢性或急性過度產(chǎn)生在心血管疾病的發(fā)病中具有重要意義，活性氧可以通過信號(hào)通路介導(dǎo)心肌細(xì)胞的肥大、凋亡，同時(shí)通過滅活NO等導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能的紊亂，進(jìn)而誘發(fā)或加重心肌纖維的發(fā)生。炎性因子在心肌纖維化發(fā)病中有重要作用，炎性細(xì)胞和炎性因子的表達(dá)量與活性出現(xiàn)增強(qiáng)，誘導(dǎo)靜止?fàn)顟B(tài)的MF出現(xiàn)增殖，并對(duì)其轉(zhuǎn)分化、細(xì)胞外基質(zhì)沉積等起到促進(jìn)作用。同時(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)直接誘導(dǎo)炎性因子生成，可進(jìn)一步加重MF的程度[19]。

2.5 細(xì)胞內(nèi)Ca2+

細(xì)胞內(nèi)鈣離子可以誘發(fā)心肌成纖維細(xì)胞的增殖，血管緊張素Ⅱ通過激活成纖維細(xì)胞膜上的鈣離子通道，從而增加細(xì)胞內(nèi)的鈣離子，繼而出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)Ⅰ型膠原蛋白、Ⅲ型膠原蛋白基因表達(dá)增強(qiáng)，進(jìn)一步促進(jìn)MF的發(fā)生發(fā)展[20]。其具體的發(fā)生機(jī)制并不十分明確，從目前的研究水平來看，可能是細(xì)胞內(nèi)Ca2+作為第二信使，影響了成纖維細(xì)胞的形成，并促進(jìn)其發(fā)生增殖。另一方面，Ca2+通過參與某些具有促進(jìn)心肌纖維化形成的細(xì)胞生長(zhǎng)因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑而發(fā)揮其促M(fèi)F的作用。有研究證明Ca2+還參與了血管緊張素Ⅱ和醛固酮刺激成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成的過程。由AngⅡ和醛固酮刺激纖維化的發(fā)生的同時(shí)，如果給予鈣離子通道阻滯劑，則大鼠的心肌纖維化程度明顯減輕。

3總結(jié)與展望

總的來說，心肌纖維化的機(jī)制涉及RAAS、細(xì)胞調(diào)控因子、氧化應(yīng)激、炎性因子、細(xì)胞內(nèi)鈣離子等要素，且各因素之間存在著錯(cuò)綜復(fù)雜、相互依存的關(guān)系。近年來，中醫(yī)藥抗心肌纖維化的臨床應(yīng)用及科研方面已取得不少成果，對(duì)改善其預(yù)后等方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[21]。有研究表明，銀杏葉提取物可顯著降低CTCF、TGF-β的表達(dá)，從而可以抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌成纖維細(xì)胞Ⅰ型和Ⅲ型膠原蛋白的分泌[22]。王振濤等[23]研究發(fā)現(xiàn)，抗纖益心方可以抑制呋喃唑酮所致的擴(kuò)張型心肌病大鼠TGF-β的表達(dá)，從而維持心肌纖維膠原合成與降解的穩(wěn)態(tài)。但是大部分相關(guān)研究仍停留在基礎(chǔ)研究階段，并且多為藥效學(xué)研究，對(duì)心肌纖維化表達(dá)調(diào)控機(jī)制仍不夠深入以及缺乏系統(tǒng)的研究。相信隨著研究的不斷深入及科學(xué)技術(shù)的不斷提高，我們可以明確心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制，同時(shí)找到抑制心肌纖維化的中藥及其有效成分。

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（收稿日期：2014-12-17）