經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)圍手術(shù)期抗?jié)兯幨褂梅治?/h1>
2015-06-15 18:57:50袁進(jìn)郭健雄石磊
醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2015年2期
袁進(jìn)，郭健雄，石磊
(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)
·用藥指南·
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)圍手術(shù)期抗?jié)兯幨褂梅治?/p>
袁進(jìn)，郭健雄，石磊
(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院藥劑科，廣州 510010)
目的 調(diào)查經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)圍手術(shù)期患者為防治胃腸道出血預(yù)防性使用抗?jié)兯?AUD)情況。方法 采用回顧性調(diào)查方法，抽取廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院2012年1—12月行PCI患者154例，用Excel表對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 所有患者均接受“雙抗”治療(阿司匹林+氯吡格雷)，CRUSADE出血評(píng)分風(fēng)險(xiǎn)為中度以上的患者占41.9%，出血風(fēng)險(xiǎn)為7.2%。AUD使用率為80.5%，其中質(zhì)子泵抑制藥使用率為97.6%，抗酸藥使用率為43.5%，胃黏膜保護(hù)藥使用率為6.5%。52.4%患者于術(shù)前給藥，以口服(66.9%)為主，單劑量與給藥頻次均正確醫(yī)囑占82.1%，人均用藥(6.50±4.58) d，平均(2.0±1.1)種。用藥頻度前3位為蘭索拉唑、奧美拉唑、泮托拉唑。用藥強(qiáng)度為114.7(DDD/100例)，藥物利用指數(shù)(DUI)為1.15。結(jié)論 該院PCI圍手術(shù)期AUD使用存在使用率高、品種選擇不當(dāng)、聯(lián)用不合理等現(xiàn)象，需要加強(qiáng)干預(yù)管理。
抗?jié)兯帲毁|(zhì)子泵抑制藥；出血，胃腸道；介入術(shù)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈
阿司匹林+氯吡格雷，簡稱“雙抗”，是目前冠心病患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后6～12個(gè)月雙重抗血小板治療預(yù)防支架內(nèi)血栓形成的標(biāo)準(zhǔn)療法[1]，胃腸道出血(gastrointestinal bleeding，GIB)是“雙抗”長程療法的主要藥品不良反應(yīng)[2-3]。與單用阿司匹林比較，“雙抗”增加了GIB風(fēng)險(xiǎn)(OR1.93，95%CI1.46～2.56)。因此，接受雙抗治療的患者通常會(huì)使用質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors，PPIs)或H2受體拮抗藥來防治GIB。但氯吡格雷與部分PPIs均經(jīng)CYP2C19代謝，兩藥聯(lián)用可能會(huì)削弱抗血小板治療效果，增加不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。筆者對(duì)我院PCI圍手術(shù)期患者預(yù)防性使用抗?jié)兯?anti-ulcerative drug，AUD)情況進(jìn)行分析，旨在為臨床用藥提供參考。
1 資料與方法
1.1 資料來源 調(diào)查我院2012年1—12月PCI圍手術(shù)期使用“雙抗”抗凝的患者預(yù)防性使用抗?jié)兯幥闆r，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)病歷瀏覽系統(tǒng)調(diào)取患者住院期間用藥及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。
1.2 方法 ①采用回顧性調(diào)查方法，抽取我院2012年1—12月行PCI的患者154例，以Excel表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括：患者基本資料、AUD使用情況及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。②以WHO公布的限定日劑量(defined daily dose，DDD)為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算用藥頻度(DDDs)，DDDs=某藥用藥總量/該藥的DDD值，同一藥物不同劑型因DDD值不同，需分別計(jì)算DDDs后，再進(jìn)行累加，即為該藥的總DDDs，同類藥物的DDDs相加，即為此類藥物的總DDDs。藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI) =用藥頻度(DDDs)/實(shí)際用藥天數(shù)，用于判斷用藥是否合理。③按CRUSADE出血評(píng)分表內(nèi)容對(duì)使用AUD的患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將出血風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別“中度”“高”以及“很高”的患者定義為高?；颊?，“低”或“很低”定義為低風(fēng)險(xiǎn)患者[6]。
2 結(jié)果
2.1 基本情況
2.1.1 性別、年齡分布 154份病例中，男124例(80.5%)，女30例(19.5%)；年齡28～83歲，平均(60.9±11.2)歲。其中28～40歲5例，～65歲94例，～83歲55例。
2.1.2 住院時(shí)間 住院時(shí)間2～39 d，平均(7.4±5.0) d，≤7 d者92例，～14 d者56例，～30 d 者6例。
2.2 AUD使用分析
2.2.1 使用率 154例患者均接受“雙抗”治療。使用AUD 124例(80.5%)，其中使用PPIs 121例(97.6%)，49例序貫或聯(lián)用過2種PPIs，54例(43.5%)使用了抗酸藥；8例(6.5%)使用胃黏膜保護(hù)藥。
2.2.2 給藥途徑 124例共有臨時(shí)醫(yī)囑182條，長期醫(yī)囑193條，合計(jì)375條。其中口服醫(yī)囑251條(66.9%)，靜脈醫(yī)囑124條(33.1%)。
2.2.3 給藥時(shí)機(jī) 65例(52.4%)于術(shù)前給藥，59例(47.6%)術(shù)后給藥。
2.2.4 劑量與頻次 劑量與頻次均正確308條(占82.1%)；劑量正確，頻次偏高5條，頻次偏低2條；劑量偏高，頻次正確51條，頻次偏低2條；劑量偏低，頻次正確6條，頻次偏高1條。
2.2.5 給藥療程 AUD總療程806 d(聯(lián)合用藥天數(shù)只計(jì)算一次)，人均用藥(6.50±4.58) d。≤3 d者28例，～7 d者56例，～14 d者35例，>14 d者5例，最長32 d。
2.2.6 聯(lián)合用藥 124例患者中，圍手術(shù)期使用品種最多6種，平均(2.0±1.1)種。整個(gè)圍手術(shù)期僅63例(50.8%)同時(shí)聯(lián)用1種AUD；54例(43.5%)聯(lián)用過2種AUD至少1 d，10例(8.1%)聯(lián)用過3種AUD至少1 d。聯(lián)合用藥多為PPIs與抗酸藥聯(lián)用，也有兩種PPIs聯(lián)用。
2.2.7 DDDs與DUI 品種分類按WHO ATC編碼，具體用藥品種、頻次、DDDs及DUI見表1。每天AUD使用強(qiáng)度為114.7(DDD/100例)，DUI為1.15。
2.3 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 124例患者中，≥65歲52例，8例有消化道潰瘍病史，11例患糖尿病，5例有腦卒中史。根據(jù)CRUSADE出血評(píng)分計(jì)算器，對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者占41.9%，出血風(fēng)險(xiǎn)最高19.2%，平均7.2%。具體見表2。
3 討論
盡管雙抗治療可明顯改善PCI術(shù)后患者的主要心血管預(yù)后，但仍有10%～15%患者在1年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)包括死亡、心肌梗死和腦卒中在內(nèi)的臨床終點(diǎn)事件[7-8]。阿司匹林直接損傷黏膜，氯吡格雷的抗血管生成會(huì)延緩潰瘍的愈合，2%～3%患者因“雙抗”的藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致GIB，一旦發(fā)生GIB，甚至需要停用抗血小板治療，這又會(huì)導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成。與對(duì)照組零死亡相比，GIB患者(n=1 852)1個(gè)月和1年的病死率分別為3.7%和18.9%[9]。由于抗血小板治療效果的差異直接關(guān)系到PCI術(shù)后患者是否出現(xiàn)重大臨床不良事件，因而對(duì)有出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，2008/2010ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)推薦高?；颊呖深A(yù)防性使用PPIs[4]。但也有研究顯示，用與不用PPI上消化道不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(n=718，OR1.80，P=0.054)[10]，使用PPI的患者更易發(fā)生主要不良心臟事件(n=801，30.3%vs.20.8%，P=0.027)[11]，因而使用PPIs應(yīng)充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與效益。
3.1 GIB風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)NSTE-ACS指南，首次推薦用CRUSADE評(píng)分評(píng)估患者遠(yuǎn)期預(yù)后和出血風(fēng)險(xiǎn)(I類推薦，證據(jù)水平B)[12]。老年、胃腸道出血史、幽門螺桿菌感染者、聯(lián)用NSAID、聯(lián)用抗凝藥物以及生理性應(yīng)激反應(yīng)是PCI術(shù)后抗血小板治療中誘發(fā)GIB的主要危險(xiǎn)因素[13]。本組高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者占41.9%，出血風(fēng)險(xiǎn)約為7.2%，有預(yù)防使用AUD的指征。
3.2 AUD品種 由于氯吡格雷部分通過CYP2C19代謝為活性產(chǎn)物，奧美拉唑?yàn)镃YP2C19酶抑制藥，兩藥合用可能會(huì)降低氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物的水平，可能削弱氯吡格雷的抗血小板作用，增加急性冠脈綜合征病死率或再入院風(fēng)險(xiǎn)[14]。目前藥物相互作用的臨床意義尚不確定，但不推薦使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制藥。為減少與氯吡格雷的相互作用，應(yīng)盡量不選用主要通過CYP2C19代謝的PPI如奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑[15]，可選泮托拉唑[16]。本組中，AUD使用率為80.5%，其中高達(dá)97.6%使用PPIs(折算為使用率為78.6%)，與CASADO 等[17]報(bào)道PPI使用率基本相當(dāng)(76.6%)。蘭索拉唑、奧美拉唑和泮托拉唑高居用藥頻度前3位，品種選擇值得商榷。
表1 抗?jié)兯幨褂妙l度分析
表2 CRUSADE出血評(píng)分結(jié)果
3.3 AUD用法 用藥品種應(yīng)以PPIs為主，亦可選擇H2受體抑制藥(雷尼替丁或法莫替丁)或黏膜保護(hù)藥，但效果不如PPIs[18]。本組圍手術(shù)期平均用藥2種，高達(dá)51.6%患者聯(lián)用過2種以上品種。作為預(yù)防性用藥，AUD應(yīng)盡量術(shù)前使用，以減少胃酸分泌；PPIs在服藥時(shí)間上最好與氯吡格雷間隔6～12 h，以減少相互作用。本組術(shù)前用藥占52.4%，比例較低。在用藥劑量上，雖然高達(dá)82.1%醫(yī)囑用法正確，但奧美拉唑日劑量嚴(yán)重偏高。
3.4 AUD療程 作為預(yù)防用藥長期使用PPI與藥品說明書相悖，也會(huì)抑制胃酸分泌功能，使胃蛋白酶活性喪失，導(dǎo)致胃腸功能紊亂。因此建議間斷服用PPIs。鑒于80%GIB發(fā)生在PCI術(shù)后前3個(gè)月，主要集中在圍手術(shù)期[19]，因此3個(gè)月后可停用PPIs，選用黏膜保護(hù)藥替代，若有任何胃腸不適，可再加用PPIs。
3.5 研究局限性 本研究的局限性包括：①樣本量偏少；②為回顧性研究；③未結(jié)合具體患者分析抗?jié)兯幨褂门c療效及不良反應(yīng)的關(guān)系；④未隨訪患者在術(shù)后1年內(nèi)GIB的發(fā)生率和主要不良心血管事件發(fā)生率。
總之，我院AUD使用有待規(guī)范，臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡接受“雙抗”療法患者的心血管獲益與GIB風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用PPI；對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPI或H2受體拮抗藥。
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DOI 10.3870/yydb.2015.02.037
2014-02-27
2014-06-30
袁進(jìn)(1971-)，男，江蘇泰州人，副主任藥師，碩士，主要從事藥事管理與臨床藥學(xué)工作。電話：020-88654464，E-mail：yuanjin-888@163.com。
R975.6
B
1004-0781(2015)02-0269-04
DOI 10.3870/yydb.2015.02.036
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抗?jié)兯帲毁|(zhì)子泵抑制藥；出血，胃腸道；介入術(shù)，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈
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1 資料與方法
1.1 資料來源 調(diào)查我院2012年1—12月PCI圍手術(shù)期使用“雙抗”抗凝的患者預(yù)防性使用抗?jié)兯幥闆r，利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(hospital information system，HIS)病歷瀏覽系統(tǒng)調(diào)取患者住院期間用藥及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。
1.2 方法 ①采用回顧性調(diào)查方法，抽取我院2012年1—12月行PCI的患者154例，以Excel表格對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)。統(tǒng)計(jì)內(nèi)容包括：患者基本資料、AUD使用情況及實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)。②以WHO公布的限定日劑量(defined daily dose，DDD)為標(biāo)準(zhǔn)計(jì)算用藥頻度(DDDs)，DDDs=某藥用藥總量/該藥的DDD值，同一藥物不同劑型因DDD值不同，需分別計(jì)算DDDs后，再進(jìn)行累加，即為該藥的總DDDs，同類藥物的DDDs相加，即為此類藥物的總DDDs。藥物利用指數(shù)(drug utilization index，DUI) =用藥頻度(DDDs)/實(shí)際用藥天數(shù)，用于判斷用藥是否合理。③按CRUSADE出血評(píng)分表內(nèi)容對(duì)使用AUD的患者進(jìn)行出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，將出血風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別“中度”“高”以及“很高”的患者定義為高?；颊?，“低”或“很低”定義為低風(fēng)險(xiǎn)患者[6]。
2 結(jié)果
2.1 基本情況
2.1.1 性別、年齡分布 154份病例中，男124例(80.5%)，女30例(19.5%)；年齡28～83歲，平均(60.9±11.2)歲。其中28～40歲5例，～65歲94例，～83歲55例。
2.1.2 住院時(shí)間 住院時(shí)間2～39 d，平均(7.4±5.0) d，≤7 d者92例，～14 d者56例，～30 d 者6例。
2.2 AUD使用分析
2.2.1 使用率 154例患者均接受“雙抗”治療。使用AUD 124例(80.5%)，其中使用PPIs 121例(97.6%)，49例序貫或聯(lián)用過2種PPIs，54例(43.5%)使用了抗酸藥；8例(6.5%)使用胃黏膜保護(hù)藥。
2.2.2 給藥途徑 124例共有臨時(shí)醫(yī)囑182條，長期醫(yī)囑193條，合計(jì)375條。其中口服醫(yī)囑251條(66.9%)，靜脈醫(yī)囑124條(33.1%)。
2.2.3 給藥時(shí)機(jī) 65例(52.4%)于術(shù)前給藥，59例(47.6%)術(shù)后給藥。
2.2.4 劑量與頻次 劑量與頻次均正確308條(占82.1%)；劑量正確，頻次偏高5條，頻次偏低2條；劑量偏高，頻次正確51條，頻次偏低2條；劑量偏低，頻次正確6條，頻次偏高1條。
2.2.5 給藥療程 AUD總療程806 d(聯(lián)合用藥天數(shù)只計(jì)算一次)，人均用藥(6.50±4.58) d。≤3 d者28例，～7 d者56例，～14 d者35例，>14 d者5例，最長32 d。
2.2.6 聯(lián)合用藥 124例患者中，圍手術(shù)期使用品種最多6種，平均(2.0±1.1)種。整個(gè)圍手術(shù)期僅63例(50.8%)同時(shí)聯(lián)用1種AUD；54例(43.5%)聯(lián)用過2種AUD至少1 d，10例(8.1%)聯(lián)用過3種AUD至少1 d。聯(lián)合用藥多為PPIs與抗酸藥聯(lián)用，也有兩種PPIs聯(lián)用。
2.2.7 DDDs與DUI 品種分類按WHO ATC編碼，具體用藥品種、頻次、DDDs及DUI見表1。每天AUD使用強(qiáng)度為114.7(DDD/100例)，DUI為1.15。
2.3 出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 124例患者中，≥65歲52例，8例有消化道潰瘍病史，11例患糖尿病，5例有腦卒中史。根據(jù)CRUSADE出血評(píng)分計(jì)算器，對(duì)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者占41.9%，出血風(fēng)險(xiǎn)最高19.2%，平均7.2%。具體見表2。
3 討論
盡管雙抗治療可明顯改善PCI術(shù)后患者的主要心血管預(yù)后，但仍有10%～15%患者在1年內(nèi)會(huì)出現(xiàn)包括死亡、心肌梗死和腦卒中在內(nèi)的臨床終點(diǎn)事件[7-8]。阿司匹林直接損傷黏膜，氯吡格雷的抗血管生成會(huì)延緩潰瘍的愈合，2%～3%患者因“雙抗”的藥品不良反應(yīng)導(dǎo)致GIB，一旦發(fā)生GIB，甚至需要停用抗血小板治療，這又會(huì)導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成。與對(duì)照組零死亡相比，GIB患者(n=1 852)1個(gè)月和1年的病死率分別為3.7%和18.9%[9]。由于抗血小板治療效果的差異直接關(guān)系到PCI術(shù)后患者是否出現(xiàn)重大臨床不良事件，因而對(duì)有出血高風(fēng)險(xiǎn)的患者，2008/2010ACCF/ACG/AHA專家共識(shí)推薦高?；颊呖深A(yù)防性使用PPIs[4]。但也有研究顯示，用與不用PPI上消化道不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(n=718，OR1.80，P=0.054)[10]，使用PPI的患者更易發(fā)生主要不良心臟事件(n=801，30.3%vs.20.8%，P=0.027)[11]，因而使用PPIs應(yīng)充分權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與效益。
3.1 GIB風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 2011年歐洲心臟病學(xué)會(huì)NSTE-ACS指南，首次推薦用CRUSADE評(píng)分評(píng)估患者遠(yuǎn)期預(yù)后和出血風(fēng)險(xiǎn)(I類推薦，證據(jù)水平B)[12]。老年、胃腸道出血史、幽門螺桿菌感染者、聯(lián)用NSAID、聯(lián)用抗凝藥物以及生理性應(yīng)激反應(yīng)是PCI術(shù)后抗血小板治療中誘發(fā)GIB的主要危險(xiǎn)因素[13]。本組高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者占41.9%，出血風(fēng)險(xiǎn)約為7.2%，有預(yù)防使用AUD的指征。
3.2 AUD品種 由于氯吡格雷部分通過CYP2C19代謝為活性產(chǎn)物，奧美拉唑?yàn)镃YP2C19酶抑制藥，兩藥合用可能會(huì)降低氯吡格雷轉(zhuǎn)化為活性代謝物的水平，可能削弱氯吡格雷的抗血小板作用，增加急性冠脈綜合征病死率或再入院風(fēng)險(xiǎn)[14]。目前藥物相互作用的臨床意義尚不確定，但不推薦使用強(qiáng)效或中度CYP2C19抑制藥。為減少與氯吡格雷的相互作用，應(yīng)盡量不選用主要通過CYP2C19代謝的PPI如奧美拉唑、蘭索拉唑、埃索美拉唑[15]，可選泮托拉唑[16]。本組中，AUD使用率為80.5%，其中高達(dá)97.6%使用PPIs(折算為使用率為78.6%)，與CASADO 等[17]報(bào)道PPI使用率基本相當(dāng)(76.6%)。蘭索拉唑、奧美拉唑和泮托拉唑高居用藥頻度前3位，品種選擇值得商榷。
表1 抗?jié)兯幨褂妙l度分析
表2 CRUSADE出血評(píng)分結(jié)果
3.3 AUD用法 用藥品種應(yīng)以PPIs為主，亦可選擇H2受體抑制藥(雷尼替丁或法莫替丁)或黏膜保護(hù)藥，但效果不如PPIs[18]。本組圍手術(shù)期平均用藥2種，高達(dá)51.6%患者聯(lián)用過2種以上品種。作為預(yù)防性用藥，AUD應(yīng)盡量術(shù)前使用，以減少胃酸分泌；PPIs在服藥時(shí)間上最好與氯吡格雷間隔6～12 h，以減少相互作用。本組術(shù)前用藥占52.4%，比例較低。在用藥劑量上，雖然高達(dá)82.1%醫(yī)囑用法正確，但奧美拉唑日劑量嚴(yán)重偏高。
3.4 AUD療程 作為預(yù)防用藥長期使用PPI與藥品說明書相悖，也會(huì)抑制胃酸分泌功能，使胃蛋白酶活性喪失，導(dǎo)致胃腸功能紊亂。因此建議間斷服用PPIs。鑒于80%GIB發(fā)生在PCI術(shù)后前3個(gè)月，主要集中在圍手術(shù)期[19]，因此3個(gè)月后可停用PPIs，選用黏膜保護(hù)藥替代，若有任何胃腸不適，可再加用PPIs。
3.5 研究局限性 本研究的局限性包括：①樣本量偏少；②為回顧性研究；③未結(jié)合具體患者分析抗?jié)兯幨褂门c療效及不良反應(yīng)的關(guān)系；④未隨訪患者在術(shù)后1年內(nèi)GIB的發(fā)生率和主要不良心血管事件發(fā)生率。
總之，我院AUD使用有待規(guī)范，臨床醫(yī)師應(yīng)認(rèn)真權(quán)衡接受“雙抗”療法患者的心血管獲益與GIB風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于高危出血風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)預(yù)防性應(yīng)用PPI；對(duì)于低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，不建議常規(guī)預(yù)防性應(yīng)用PPI或H2受體拮抗藥。
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DOI 10.3870/yydb.2015.02.037
2014-02-27
2014-06-30
袁進(jìn)(1971-)，男，江蘇泰州人，副主任藥師，碩士，主要從事藥事管理與臨床藥學(xué)工作。電話：020-88654464，E-mail：yuanjin-888@163.com。
R975.6
B
1004-0781(2015)02-0269-04
DOI 10.3870/yydb.2015.02.036
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