抗腫瘤藥物納米給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展*

羅小林，易丹丹

(1.湖北省宜昌市第三人民醫(yī)院藥劑科，宜昌 443000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030)

·藥學(xué)進(jìn)展·

抗腫瘤藥物納米給藥系統(tǒng)研究進(jìn)展*

羅小林1，易丹丹2

(1.湖北省宜昌市第三人民醫(yī)院藥劑科，宜昌 443000；2.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，武漢 430030)

納米給藥系統(tǒng)指粒徑為10～100 nm的微粒分散體系，具有體內(nèi)較長循環(huán)時(shí)間、腫瘤靶向、易被細(xì)胞攝取、調(diào)節(jié)藥物釋放、改善藥物溶解度、增加藥物穩(wěn)定性等特點(diǎn)。該文對納米給藥系統(tǒng)的腫瘤靶向機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為抗腫瘤藥物納米給藥系統(tǒng)的深入研究提供參考。

納米；給藥系統(tǒng)；靶向；腫瘤

世界衛(wèi)生組織(WHO)發(fā)布的一份全世界癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示：2012年全世界癌癥病例1 400萬例，估計(jì)20年后每年癌癥病例總數(shù)將上升至2 200萬例[1]。化學(xué)治療(化療)是目前治療惡性腫瘤的主要手段之一，但傳統(tǒng)化療藥物制劑缺乏腫瘤選擇性，藥物進(jìn)入體循環(huán)后迅速向全身各組織、器官分布，只有少量藥物可隨機(jī)到達(dá)腫瘤組織，因此臨床治療中存在毒副作用大、治療效果差等問題。

納米技術(shù)的出現(xiàn)為藥物向腫瘤組織的靶向輸送提供機(jī)遇。納米給藥系統(tǒng)是指粒徑10～100 nm的微粒分散體系，該系統(tǒng)具有良好的腫瘤靶向性，較長的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，易被細(xì)胞攝取，可控制藥物釋放以及改善藥物溶解度，增加藥物穩(wěn)定性等特點(diǎn)，近年來成為腫瘤治療的熱門研究領(lǐng)域。與正常組織相比，惡性實(shí)體瘤內(nèi)微環(huán)境存在血管新生、低氧、低pH、高組織間隙壓力以及代謝異常等特點(diǎn)，這些特點(diǎn)與抗腫瘤藥物納米給藥系統(tǒng)的設(shè)計(jì)密切相關(guān)，尤其以血管形態(tài)和pH的異常影響最大。筆者介紹腫瘤微環(huán)境的研究現(xiàn)狀，并對納米給藥系統(tǒng)的腫瘤靶向機(jī)制及臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤微環(huán)境

1.1 血管新生 腫瘤直徑超過2 mm后，局部出現(xiàn)缺血缺氧，刺激多種組織細(xì)胞，特別是腫瘤細(xì)胞分泌促進(jìn)血管生成的細(xì)胞因子。在血管生長促進(jìn)因子的刺激下，內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)移至腫瘤部位并大量增殖形成毛細(xì)血管和不成熟的血管壁，這種不成熟的血管是腫瘤不斷惡變和發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要原因[2]。

1.2 實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(enhanced permeability and retention，EPR) 腫瘤血管的生成是一種失去正常控制的無序狀態(tài)，主要表現(xiàn)為：①血管增生多且血管網(wǎng)分布紊亂；②血流異常；③缺乏平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞及完整的基底膜結(jié)構(gòu)；④內(nèi)皮細(xì)胞間存在100～600 nm的縫隙[3]。這些特點(diǎn)導(dǎo)致腫瘤血管的通透性增大，大分子和納米粒等的滲漏增加，同時(shí)腫瘤組織內(nèi)缺乏淋巴管結(jié)構(gòu)，靜脈回流緩慢，造成大分子和納米粒等在組織內(nèi)的滯留時(shí)間延長，該現(xiàn)象稱為實(shí)體瘤的高通透性和滯留效應(yīng)(EPR)[4]。

1.3 酸性微環(huán)境 腫瘤細(xì)胞內(nèi)pH和正常組織相近，但細(xì)胞外pH比正常組織低。正常組織細(xì)胞外液pH約為7.4，大多數(shù)腫瘤組織pH為6.0～7.0[5]。這是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下無氧酵解增加，產(chǎn)生大量酸性代謝產(chǎn)物，如乳酸和碳酸等，導(dǎo)致腫瘤組織呈現(xiàn)酸性狀態(tài)。

2 納米給藥系統(tǒng)的腫瘤靶向性

2.1 被動(dòng)靶向 納米粒不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，主要通過血管內(nèi)皮細(xì)胞間的間隙穿透血管壁。由于實(shí)體瘤存在EPR效應(yīng)，因此納米粒可以聚集并長時(shí)間滯留在腫瘤組織[6]，此即為納米粒的被動(dòng)靶向性。要達(dá)到理想的被動(dòng)靶向，納米載體至少有三點(diǎn)性質(zhì)特別重要。①粒徑：腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞間隙可允許粒徑<400 nm的顆粒通過[3]，但粒徑>100 nm的顆?？稍诟闻K滯留，粒徑<10 nm顆粒則容易通過腎臟排泄，因此粒徑為10～100 nm的納米粒最適合腫瘤靶向。另外，腫瘤組織增高的間隙壓力會阻止納米粒向組織內(nèi)滲透，當(dāng)納米粒粒徑較小時(shí)抵抗這一不利因素的能力增加，表現(xiàn)出更好的靶向性[7]。②表面電荷：正電荷能加強(qiáng)納米粒與腫瘤血管內(nèi)皮之間的相互作用，阻止其向循環(huán)系統(tǒng)的再分布或向腫瘤內(nèi)部的滲透。利用這一特點(diǎn)，如將抗血管生成的藥物包封于陽離子納米給藥系統(tǒng)則可用于靶向腫瘤新生血管的治療，該系統(tǒng)的研究目前尚處于起步階段[8-9]。③長循環(huán)：延長納米粒在循環(huán)系統(tǒng)中的停留時(shí)間，可使更多的納米粒聚集到腫瘤。人體內(nèi)起防御功能的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)(mononuclear phagocytic system，MPS)對外來異物的識別能力很強(qiáng)。MPS消除外來粒子的一個(gè)重要機(jī)制是通過識別結(jié)合于微粒上的調(diào)理素來吞噬微粒。調(diào)理素是血液中存在的一種蛋白，可以吸附到納米粒上，調(diào)理素與巨噬細(xì)胞膜表面的相應(yīng)受體結(jié)合后，可介導(dǎo)巨噬細(xì)胞識別并吞噬納米粒。增加納米粒表面的親水性，可以減少調(diào)理素在納米粒表面的吸附，從而減少吞噬。目前廣泛采取的方法是在納米粒表面連接聚乙二醇(polyethylene glycol，PEG)。由于PEG高分子親水鏈在納米粒表面可以形成一層厚厚的云層，阻止其吸附調(diào)理素，從而增加納米粒的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間。

2.2 主動(dòng)靶向 主動(dòng)靶向與被動(dòng)靶向的區(qū)別在于主動(dòng)靶向的納米粒表面連接有特殊的配體，能夠識別并結(jié)合到相應(yīng)細(xì)胞的特異性受體上[10-11]。主動(dòng)靶向并不能增加藥物在腫瘤部位的濃度，只有當(dāng)納米粒通過EPR效應(yīng)富集在腫瘤組織之后，主動(dòng)靶向才能發(fā)揮識別靶細(xì)胞、促進(jìn)納米粒細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)等功能，使靶細(xì)胞內(nèi)藥物濃度增加，療效增強(qiáng)[12]。目前研究的靶細(xì)胞主要有腫瘤細(xì)胞和腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞。

2.2.1 腫瘤細(xì)胞 主動(dòng)靶向納米粒的靶向效率受到很多因素影響，如血管通透性、腫瘤滲透性、細(xì)胞表面受體表達(dá)量、配體的親和力以及載體體積較大時(shí)產(chǎn)生的“連接位點(diǎn)阻擋”效應(yīng)(第一層腫瘤細(xì)胞結(jié)合納米粒后將阻擋后續(xù)納米粒向腫瘤內(nèi)部滲透與未結(jié)合的受體結(jié)合)等。增加細(xì)胞對納米粒的攝取率是選擇受體和配體的關(guān)鍵因素[13]。要達(dá)到較好的靶向效果，配體的選擇及在納米粒表面的連接數(shù)量很重要，不但要求能大量滲透進(jìn)入腫瘤組織，而且應(yīng)具備較高特異性以及與細(xì)胞表面受體的親和力[14]。研究較多的靶點(diǎn)主要有轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、葉酸受體、去唾液酸糖蛋白受體、凝集素受體、前列腺特異性膜抗原、表皮生長因子受體等。

2.2.2 腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞 主動(dòng)靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的納米粒能夠直接殺死內(nèi)皮細(xì)胞，通過阻斷腫瘤新生血管的生成減少腫瘤血液供應(yīng)，使腫瘤細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移受到抑制。靶向腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的優(yōu)勢在于：①納米粒無需滲透到血管外尋找靶細(xì)胞；②靜脈注射后納米粒可直接與受體結(jié)合；③內(nèi)皮細(xì)胞比腫瘤細(xì)胞的基因更穩(wěn)定，出現(xiàn)耐藥性的概率降低；④不同類型的腫瘤可表達(dá)相同的靶點(diǎn)等[15]。目前研究較多的靶點(diǎn)有表皮生長因子受體、αvβ3整合素、血管細(xì)胞黏附分子-1、基質(zhì)金屬蛋白酶等。

2.3 觸發(fā)釋藥 理想的納米給藥系統(tǒng)應(yīng)在血液循環(huán)系統(tǒng)中穩(wěn)定，到達(dá)腫瘤部位后大量釋放藥物，不但能增加藥效，還能減少耐藥性的產(chǎn)生。觸發(fā)釋藥的方式有局部響應(yīng)和遠(yuǎn)程響應(yīng)兩種[16]。

局部響應(yīng)型是通過感知腫瘤微環(huán)境(如pH和酶的改變等)來控制藥物釋放。利用腫瘤的酸性微環(huán)境可以設(shè)計(jì)pH敏感納米給藥系統(tǒng)。例如多聚β-氨基酯[poly(β-amino ester)，PbAE]具有在生理pH條件下穩(wěn)定、酸性環(huán)境中很快溶解的特性。以PbAE為載體制備的多柔比星pH敏感納米粒在pH5.5和pH6.5環(huán)境中快速釋藥，而在pH7.4環(huán)境下則釋藥緩慢，比游離多柔比星具有更高的抗腫瘤活性[17]。利用腫瘤組織中過度表達(dá)的酶也可設(shè)計(jì)酶控型納米粒給藥系統(tǒng)，研究較多的酶包括磷脂酶C、磷脂酶A2、堿性磷酸酶以及基質(zhì)金屬蛋白酶等。

遠(yuǎn)程響應(yīng)是利用外加刺激手段(例如熱、超聲和光等)控制藥物釋放。例如采用熔點(diǎn)較低的載體可制備溫度敏感型納米給藥系統(tǒng)，與主動(dòng)靶向配體聯(lián)用能增加納米粒的胞內(nèi)攝取和釋藥[18]；利用光作為刺激手段可制備光敏型納米給藥系統(tǒng)；利用四氧化三鐵納米粒具有超順磁性的特性可制備磁響應(yīng)型納米給藥系統(tǒng)。

觸發(fā)釋藥納米給藥系統(tǒng)尚無上市產(chǎn)品，少數(shù)品種已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，其中最有希望上市的Thermo Dox為溫度敏感型PEG化多柔比星脂質(zhì)體，當(dāng)局部溫度升高至39～42 ℃時(shí)，脂質(zhì)體熔融，藥物大量釋放，在腫瘤局部產(chǎn)生較高濃度，該產(chǎn)品聯(lián)合射頻消融術(shù)治療肝癌已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

3 抗腫瘤納米給藥系統(tǒng)臨床應(yīng)用進(jìn)展

近年來研究較多的納米給藥系統(tǒng)主要有脂質(zhì)體、聚合物納米粒、聚合物膠束、藥物大分子共價(jià)結(jié)合物等。目前已上市的產(chǎn)品均為被動(dòng)靶向制劑(表1)，主動(dòng)靶向納米給藥系統(tǒng)的臨床前研究報(bào)道很多，尚無上市產(chǎn)品，有7個(gè)產(chǎn)品進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段(表2)。

3.1 脂質(zhì)體 脂質(zhì)體是由磷脂和膽固醇組成，具有類似生物膜雙分子層結(jié)構(gòu)的囊泡。水溶性或脂溶性藥物可分別包封于內(nèi)水相或脂質(zhì)雙分子層中。不同脂質(zhì)體的大小、組成、釋藥速率和體內(nèi)分布差異較大，對表面進(jìn)行適當(dāng)修飾可改善其特性[12]。

表1 國外已上市的主要抗腫瘤納米給藥系統(tǒng)

表2 臨床試驗(yàn)階段的抗腫瘤主動(dòng)靶向納米給藥系統(tǒng)

EGFR，表皮生長因子(epithelial growth factor receptor)；scFv，單鏈抗體(single chain antibody fragment)；Her2，人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2)；Tf，轉(zhuǎn)鐵蛋白(transferrin)；PMSA，前列腺特異性膜抗原(prostate-specific membrane antigen)

目前上市的脂質(zhì)體有Doxil/Caelyx、Lipo-Dox、Myocet、DaunoXome、DepoCyte、Marqibo等幾個(gè)產(chǎn)品[19]。最早上市的Doxil/Caelyx為PEG化多柔比星長循環(huán)脂質(zhì)體，半衰期從游離藥物的0.2 h顯著增加到55 h，心臟毒性、骨髓抑制、口腔炎、黏膜炎、惡心嘔吐和脫發(fā)等不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，臨床上主要用于卡波濟(jì)肉瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、復(fù)發(fā)性卵巢癌及多發(fā)性骨髓瘤等的治療。Myocet為普通多柔比星脂質(zhì)體(非PEG化)，半衰期2.5 h，與其他化療藥物(環(huán)磷酰胺)聯(lián)合用于乳腺癌的治療。DaunoXome為柔紅比星的普通脂質(zhì)體制劑，主要用于艾滋病引起的卡波濟(jì)肉瘤。DepoCyte是一種緩釋型阿糖胞苷脂質(zhì)體制劑，用于淋巴瘤腦膜炎的治療。傳統(tǒng)的阿糖胞苷注射劑通常需要預(yù)先植入導(dǎo)管于脊髓鞘內(nèi)，每周注射兩次。DepoCyte注入脊髓鞘后，藥物緩慢地釋放進(jìn)入腦脊髓液，能夠長時(shí)間維持較高的藥物濃度，給藥頻率減少到每3周一次，不但增加用藥順應(yīng)性，且能獲得更佳的治療效果。2012年美國上市的長春新堿脂質(zhì)體Marqibo為每周靜脈注射一次，用于一種罕見的血液及骨髓癌癥的治療。國內(nèi)開發(fā)的紫杉醇脂質(zhì)體(商品名：力樸素)于2010年最早批準(zhǔn)上市。近幾年國內(nèi)上市的多柔比星脂質(zhì)體逐漸增多，包括石家莊制藥集團(tuán)有限公司的多美素、上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥公司的里葆多等。除上述已上市脂質(zhì)體制劑外，更多抗癌藥物的脂質(zhì)體處于各期臨床試驗(yàn)階段，如多柔比星、蒽環(huán)霉素、米托蒽醌、順鉑、奧沙利鉑、喜樹堿、9-硝基-20(S)-硝基喜樹堿、伊立替康、勒托替康、拓?fù)涮婵?、紫杉醇、長春新堿、長春瑞濱、氟脲苷等。

3.2 聚合物納米粒 聚合物納米粒是由高分子載體材料形成的球形固體，藥物可溶解、包裹于其中或吸附于表面。高分子材料包括天然來源和合成高分子兩大類。前者主要有肝素、殼聚糖、右旋糖酐、清蛋白、明膠、海藻酸鹽及膠原等；后者主要有PEG，多聚谷氨酸、聚乙醇酸(polyglycolic acid，PGA)、聚乳酸(polylactic acid，PLA)，聚己酸內(nèi)酯(polycaprolactone，PCL)，聚乳酸-乙醇酸共聚物[poly(D，L-lactide-co-glycolic) acid，PLGA]，聚天冬氨酸(polyaspartate，PAA)和多聚N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺[N-(2-hydroxypropyl)-methacrylamide copolymer，HPMA]等。

Abraxane為紫杉醇的清蛋白結(jié)合納米粒[20]。由于紫杉醇水溶性差，傳統(tǒng)的紫杉醇注射劑使用聚氧乙烯蓖麻油作為溶劑，容易產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，注射前要求對患者進(jìn)行抗過敏預(yù)防用藥，且需緩慢注射(3 h)。Abraxane為凍干粉針，臨用前分散于0.9% 氯化鈉注射液中，無需抗變態(tài)反應(yīng)用藥，注射時(shí)間縮短為30 min，極大方便患者，臨床用于乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌的治療。

主動(dòng)靶向聚合物納米粒BIND-014為包載多西他賽的PEG-PLGA納米粒，靶向腫瘤細(xì)胞表面前列腺特異性膜抗原受體，目前正在進(jìn)行多項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)，考察其對晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移去勢抵抗性(castration-resistant)前列腺腫瘤以及非小細(xì)胞肺癌患者的安全性和有效性。

3.3 聚合物膠束 聚合物膠束是由兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的一種熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液，粒徑通常<50 nm。聚合物膠束具有內(nèi)部疏水，外部親水的特征：內(nèi)部疏水區(qū)包封難溶性藥物，可增加難溶性藥物溶解度，外部親水區(qū)可阻止膠束與血漿蛋白結(jié)合，增加藥物在體循環(huán)的滯留時(shí)間[21]。

Genexol-PM為紫杉醇聚合物膠束，由PEG和PLA嵌段共聚物組成。Genexol-PM主要用于乳腺癌和肺癌的治療，目前僅在韓國上市，美國和俄羅斯正在進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)。前期臨床結(jié)果表明Genexol-PM抗腫瘤活性好，不良反應(yīng)少，具良好的臨床應(yīng)用前景[22]。近年來，隨著對聚合物膠束研究投入的加大，很多產(chǎn)品已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，包載的化療藥物除紫杉醇外，其他如多柔比星、順鉑、SN-38、奧沙利鉑等。

3.4 藥物大分子共價(jià)結(jié)合物 藥物大分子共價(jià)結(jié)合物系指將藥物通過化學(xué)反應(yīng)與高分子載體(或蛋白)共價(jià)結(jié)合后的化合物，各種功能分子(如主動(dòng)靶向配體)也能通過共價(jià)鍵與高分子載體結(jié)合。

Oncaspar為左天冬酰胺酶與PEG的共價(jià)結(jié)合物，是目前唯一上市產(chǎn)品，臨床用于白血病的治療。除PEG外，其他較為常用的載體還有HPMA、PLA、右旋糖酐、人血清清蛋白，在研藥物有多柔比星、順鉑、奧沙利鉑、紫杉醇、喜樹堿、甲氨蝶呤、伊立替康等。

4 結(jié)束語

納米給藥系統(tǒng)作為新一代腫瘤治療制劑，不但可增加化療藥物療效，而且可減少治療中的不良反應(yīng)，是抗腫瘤藥物的理想劑型，具有廣闊應(yīng)用前景。然而，目前制約納米給藥系統(tǒng)發(fā)展的問題仍有很多，主要包括以下幾個(gè)方面：①工藝復(fù)雜，工業(yè)化生產(chǎn)難度較大；②由于人體的復(fù)雜性及其所存在的各種屏障，納米粒對腫瘤的靶向性還有待提高；③缺乏體內(nèi)安全性評價(jià)數(shù)據(jù)，如不同粒徑和不同表面性質(zhì)的納米粒在體內(nèi)的作用機(jī)制不同，而納米粒是否存在體內(nèi)毒性以及其毒性是否與納米粒的性質(zhì)相關(guān)，目前缺乏相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)說明。隨著納米制劑理論、技術(shù)的不斷完善、新材料的不斷出現(xiàn)，以及對腫瘤疾病研究的不斷深入，相信在不久的將來，必將開發(fā)出更為安全、高效的抗腫瘤納米給藥系統(tǒng)。

[1] WHO.Globocan 2012，IARC[OL].http：//globocan.iarc.fr/Default.aspx.

[2] PAYNE S J，JONES L.Influence of the tumor microenviron-ment on angiogenesis[J].Future Oncol，2011，7(3)：395-408.

[3] MARUYAMA K.Intracellular targeting delivery of liposomal drugs to solid tumors based on EPR effects[J].Adv Drug Deliv Rev，2011，63(3)：161-169.

[4] DANQUAH M K，ZHANG X A，MAHATO R I.Extrava-sation of polymeric nanomedicines across tumor vasculature[J].Adv Drug Deliv Rev，2011，63(8)：623-639.

[5] CARDONE R A，CASAVOLA V，RESHKIN S J.The role of disturbed pH dynamics and the Na+/H+exchanger in metastasis[J].Nat Rev Cancer，2005，5(10)：786-795.

[6] HALEY B，F(xiàn)RENKEL E.Nanoparticles for drug delivery in cancer treatment[J].Urol Oncol.2008，26(1)：57-64.

[7] LAMMERS T，KIESSLING F，HENNINK W E，et al.Drug targeting to tumors：principles，pitfalls and(pre-) clinical progress[J].J Controlled Rel，2012，161(2)：175-187.

[8] LOHR J M，HAAS S L，BECHSTEIN W O，et al.Cationic liposomal paclitaxel plus gemcitabine or gemcitabine alone in patients with advanced pancreatic cancer：a randomized controlled phase Ⅱ trial[J].Ann Oncol，2012，23(5)：1214-1222.

[9] FASOL U，F(xiàn)ROST A，BUCHERT M，et al.Vascular and pharmacokinetic effects of EndoTAG-1 in patients with advanced cancer and liver metastasis[J].Ann Oncol，2012，23(4)：1030-1036.

[10] TORCHILIN V P.Passive and active drug targeting：drug delivery to tumors as an example[J].Handb Exp Pharmacol，2010(197)：3-53.

[11] BYRNE J D，BETANCOURT T，BRANNON-PEPPAS L.Active targeting schemes for nanoparticle systems in cancer therapeutics[J].Adv Drug Deliv Rev，2008，60(15)：1615-1626.

[12] ALLEN T M，CULLIS P R.Liposomal drug delivery sys-tems：from concept to clinical applications[J].Adv Drug Deliv Rev，2013，65(1)：36-48.

[13] CHO K，WANG X，NIE S，et al.Therapeutic nanoparticles for drug delivery in cancer[J].Clin Cancer Res，2008，14(5)：1310-1316.

[14] PARVEEN S，MISRA R，SAHOO S K.Nanoparticles：a boon to drug delivery，therapeutics，diagnostics and imaging[J].Nanomedicine，2012，8(2)：147-166.

[15] GOSK S，MOOS T，GOTTSTEIN C，et al.VCAM-1 directed immunoliposomes selectively target tumor vasculatureinvivo[J].Biochim Biophys Acta，2008，1778(4)：854-863.

[16] KIM C S，DUNCAN B，CRERAN B，et al.Triggered nano-particles as therapeutics[J].Nano Today，2013，8(4)：439-447.

[17] FANG C，KIEVIT F M，VEISEH O，et al.Fabrication of magnetic nanoparticles with controllable drug loading and release through a simple assembly approach[J].J Controlled Rel，2012，162(1)：233-241.

[18] SMITH B，LYAKHOV I，LOOMIS K，et al.Hyperthermia-triggered intracellular delivery of anticancer agent to HER2(+) cells by HER2-specific affibody(ZHER2-GS-Cys)-conjugated thermosensitive liposomes(HER2(+) affisomes)[J].J Controlled Rel，2011，153(2)：187-194.

[19] SLINGERLAND M，GUCHELAAR H J，GELDERBLOM H.Liposomal drug formulations in cancer therapy：15 years along the road[J].Drug Discov Today，2012，17(3-4)：160-166.

[20] MA P，MUMPER R J.Paclitaxel nano-delivery systems：a comprehensive review[J].J Nanomed Nanotechnol，2013，4(2)：100-164.

[21] FELBER A E，DUFRESNE M H，LEROUX J C.pH-sen-sitive vesicles，polymeric micelles，and nanospheres prepared with polycarboxylates[J].Adv Drug Deliv Rev，2012，64(11)：979-992.

[22] AHN H K，JUNG M，SYM S J，et al.A phase Ⅱ trial of Cremorphor EL-free paclitaxel(Genexol-PM) and gemcitabine in patients with advanced non-small cell lung cancer[J].Cancer Chemother Pharmacol，2014，DOI 10.1007/s00280-014-2498-5.

2014-03-07

2014-07-30

*國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81301315)；湖北省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(2011CDB373)

羅小林(1963-)，女，湖南長沙人，副主任藥師，從事醫(yī)院藥學(xué)研究。電話：(0)15807204360，E-mail：569515968@qq.com。

易丹丹(1976-)，女，湖北武漢人，講師，博士，從事藥物新劑型與新制劑研究。電話：(0)13387588225，E-mail：dandanyi09@gmail.com。

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1004-0781(2015)02-0218-05