注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎32例*

丁艷，尹薇，劉凡，曾小燕，謝彤

(武漢市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，武漢 430016)

注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎32例*

丁艷，尹薇，劉凡，曾小燕，謝彤

(武漢市兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，武漢 430016)

目的 研究注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(JIA)的臨床療效。方法 52例非全身型JIA患兒隨機分為治療組32例和對照組20例。治療組皮下注射注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，每次0.4 mg·kg-1，每周2次，共3個月，后減為每周0.4 mg·kg-1，總療程6個月，允許合并使用非甾體類抗炎藥和甲氨蝶呤，對照組口服甲氨蝶呤，允許合并使用非甾體類抗炎藥。在治療后1，3，6個月采用ACR Pedi 30/50/70評分進行療效評估，并比較治療前后的放射學(xué)改變，同時記錄不良反應(yīng)。結(jié)果 治療組治療后1，3，6個月ACR Pedi 30達標率分別為87.50%，93.75%，100.00%，ACR Pedi 50達標率分別為31.25%，65.63%，96.88%，ACR Pedi 70達標率分別為18.75%，34.38%，87.50%。治療組治療后1個月ACR Pedi 30，治療后3，6個月ACR Pedi 30，50，70達標率均顯著高于對照組(P<0.05)。治療組治療后1，3，6個月的C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血沉(ESR)均較治療前明顯降低(P<0.05)，治療后6個月的Poznanski值較治療前明顯改善(P<0.05)。治療后1，3個月治療組的CRP、ESR較對照組明顯降低(P<0.05)，治療后6個月治療組的CRP較對照組明顯降低(P<0.05)，放射學(xué)改變較對照組輕(P<0.05)。結(jié)論 注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合傳統(tǒng)藥物治療非全身型JIA具有良好的安全性和有效性，與單純使用傳統(tǒng)藥物相比，臨床療效優(yōu)于傳統(tǒng)治療，能更快、更有效地降低炎性指標，并能減輕放射學(xué)改變。

注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白；關(guān)節(jié)炎，特發(fā)性/幼年；生物制劑

幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis,JIA)是一組原因不明的發(fā)生于16歲以下、癥狀持續(xù)6周以上、并排除其他原因的關(guān)節(jié)炎患兒，是兒童時期最常見的慢性類風(fēng)濕性疾病[1]，也是導(dǎo)致小兒近期及遠期殘疾的重要原因之一，可能嚴重影響小兒甚至成年期生活質(zhì)量。目前對JIA的治療包括非甾體類抗炎藥(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs)、皮質(zhì)激素和緩解病情抗風(fēng)濕藥物(disease-modifying antirheumatic drugs,DMARDs)。甲氨蝶呤(methotrexate,MTX)是最常用的DMARD藥物。然而，這些藥物只對部分JIA患兒有較好療效。近年來，生物制劑重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白已成為對MTX治療療效不佳或不能耐受的多關(guān)節(jié)型JIA患兒的首選藥物[2-6]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白是目前唯一被批準用于 MTX 療效不佳或不能耐受的4～17歲的兒童或青少年活動性多關(guān)節(jié)型JIA患兒的藥物，其有效性和安全性已得到證實[7-8]。但目前在國內(nèi)，重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白在成人風(fēng)濕病包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)等疾病中的應(yīng)用日益廣泛[9]，但在JIA中應(yīng)用的研究報道相對較少，且多為非對照、小樣本的臨床觀察[10-11]，缺乏前瞻性的對照研究及對放射學(xué)損害的評估。因此，2010年1月—2012年12月，筆者采用前瞻性的對照研究來進一步探討注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療JIA的安全性、有效性及放射學(xué)改變的效應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 采用前瞻性、隨機、對照、開放研究。武漢市兒童醫(yī)院住院的初治或難治的活動性非全身型JIA患兒共52例，診斷符合國際風(fēng)濕病學(xué)聯(lián)盟2001年在Edmonton制定的診斷和分類標準[12]。其中男21例，女31例，年齡1.2～15.8歲，平均年齡(7.1±3.7)歲；病程1.5～96個月，平均(11.9±19.1)個月；臨床分型為多關(guān)節(jié)型、少關(guān)節(jié)型、與附著點炎癥相關(guān)的關(guān)節(jié)炎(ERA)；隨機納入治療組32例和對照組20例?；純悍弦韵聴l件之一：①經(jīng)傳統(tǒng)的標準治療后反應(yīng)不佳或不能耐受傳統(tǒng)治療；②病情處于活動期，活動期須具備：有≥5個關(guān)節(jié)腫脹，且有≥3個關(guān)節(jié)活動受限伴或不伴關(guān)節(jié)疼痛/壓痛；③有預(yù)后不良因素的患兒：頸椎受累、髖關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體陽性、影像學(xué)損害(骨侵蝕或關(guān)節(jié)腔狹窄)。排除條件：①有敗血癥或敗血癥風(fēng)險；②伴有嚴重感染性疾病，包括但不限于活動性結(jié)核病、潛伏性結(jié)核感染、活動性病毒性肝炎等；③既往有脫髓鞘綜合征病史或多發(fā)性硬化癥病史；④充血性心力衰竭；⑤惡性腫瘤或癌前病變；⑥原發(fā)免疫缺陷病或嚴重繼發(fā)性免疫缺陷病未糾正；⑦對藥物成分產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)。治療組中多關(guān)節(jié)型20例，ERA3例，少關(guān)節(jié)型9例，平均年齡(7.2±3.7)歲；對照組中多關(guān)節(jié)型11例，ERA2例，少關(guān)節(jié)型7例，平均年齡(6.9±3.8)歲。兩組患兒治療前的C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、紅細胞沉降率(erythrocyte sedimentation，ESR)、放射學(xué)損害差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究程序均遵循武漢市兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會所制定的倫理學(xué)標準并得到該委員會的批準，在充分告知藥物的相關(guān)不良反應(yīng)后均取得受試對象家屬的知情同意，并簽署藥物治療知情同意書。

1.2 給藥方法 治療組給予注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(商品名：益賽普，上海中信國健藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字S20050058，規(guī)格：每支12.5 mg)，每次0.4 mg·kg-1，皮下注射，每周2次，共3個月，后減為每周1次，3個月，總療程6個月，所有病例均允許同時合并使用NSAID(常用萘普生)和MTX。對照組每周給予MTX 10～15 mg·(m2)-1，同時聯(lián)合使用萘普生。分別在基線和1,3及6個月進行隨訪。隨時觀察記錄用藥期間的不良反應(yīng)，并定期檢測血常規(guī)、肝腎功能、自身抗體、結(jié)核菌素試驗、胸部X線片等。

1.3 療效評估 采用國際通用的JIA核心評估參數(shù)(即兒科用ACR療效標準ACR Pedi 30/50/70)[13]進行評分，它包括6個項目，即醫(yī)師對疾病的總體評估、患兒或患兒父母對病情的總體評估、兒童健康評估問卷(CHAQ)、活動性炎性關(guān)節(jié)計數(shù)、活動受限關(guān)節(jié)計數(shù)、ESR或CRP。治療改善的定義：與治療前比較，6項核心指標中至少3項有≥30%的改善，而且其余的任一指標均不能有超過30%的加重(此即ACR Pedi 30療效)。

1.4 放射學(xué)損害評估 對有腕關(guān)節(jié)損害的27例多關(guān)節(jié)型患兒(治療組18例，對照組9例)進行放射學(xué)損害評估。放射學(xué)關(guān)節(jié)損害評分根據(jù)文獻報道的方法進行[14-15]，由兩名不知道相關(guān)臨床數(shù)據(jù)的放射科醫(yī)師各自獨立進行，根據(jù)測量掌骨的放射學(xué)長度(RM)和第2掌骨的長度(M2)按POZNANSKI等[15]報道公式來計算。RM/M2比值，即為Poznanski值，反映腕部的放射學(xué)損害情況。Poznanski值負值越多，放射學(xué)損害就越嚴重。第6個月的放射學(xué)進展通過計算6個月時和基線之間的Poznanski值改變來確定。正值表明有改善，而負值則表明惡化。將2人各自的測量值進行平均，取平均值進行分析，每例患兒的Poznanski值以2個腕關(guān)節(jié)的平均值來表示。

2 結(jié)果

2.1 療效評估 兩組患兒治療1，3，6個月ACR Pedi 30，50，70達標率比較見表1。結(jié)果顯示，治療組治療1個月ACR Pedi 30，治療3，6個月ACR Pedi 30，50，70達標率均顯著高于對照組(P<0.05或P<0.01)。

2.2 炎性指標及放射學(xué)改變情況 治療前兩組間CRP、ESR和Poznanski值差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后1，3，6個月治療組的CRP均較對照組明顯降低(P<0.05)。治療后1，3個月治療組ESR較對照組明顯降低(P<0.05)，治療后6個月兩組間ESR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后6個月兩組間Poznanski值差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。治療組治療后1，3，6個月的CRP、ESR均較治療前明顯降低(P<0.05)。對照組治療后1，3個月的CRP、ESR較治療前降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后6個月的CRP、ESR較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療組治療后6個月的Poznanski值較治療前明顯改善(P<0.05)，對照組亦較治療前有所改善，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表1 兩組患兒治療后ACR Pedi 30，50，70達標率比較%

2.3 不良事件發(fā)生情況 所有患兒均完成治療，定期隨訪，依從性良好。有1例患兒在用藥期間曾發(fā)生呼吸道感染2次，暫停注射重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白并給予對癥治療后痊愈，再次使用無不良反應(yīng)；1例患兒曾出現(xiàn)注射局部皮膚紅腫、瘙癢，給予抗變態(tài)反應(yīng)治療后消失，再次使用無不良反應(yīng)，治療期間定期篩查結(jié)核及慢性病毒感染，未見相關(guān)感染。

3 討論

JIA是兒童時期常見的自身免疫性疾病[1]，以慢性關(guān)節(jié)炎為主要特征，其癥狀常持續(xù)至成年，若治療不及時或方法不當(dāng)，可能導(dǎo)致嚴重的長期健康障礙，包括軀體殘疾，是造成小兒殘廢和失明的首要原因。JIA分為7個亞型，包括全身型、多關(guān)節(jié)炎型(RF+和RF-)、少關(guān)節(jié)炎型、附著點炎癥相關(guān)性、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和其他類型[12]，其中多關(guān)節(jié)炎型是引起關(guān)節(jié)殘疾的主要亞型。JIA 的治療目標是控制炎癥、防止關(guān)節(jié)破壞、保護關(guān)節(jié)功能、阻止病情發(fā)展、維持正常生長發(fā)育、提高生活質(zhì)量，但長期以來缺乏特異性的治療方法。早期對JIA的治療方法為對癥治療，往往不能阻止病情發(fā)展及關(guān)節(jié)殘疾，以后隨著非生物DMARDs聯(lián)合治療的出現(xiàn)，大大改善JIA患兒的病情及預(yù)后，但這些藥物通常需要6～8周起效，其遠期效果仍僅能部分抑制疾病的結(jié)構(gòu)性進展，缺乏持久的療效，且有些患兒不能耐受不良反應(yīng)，因此，對非生物DMARDs療效不佳或不能耐受的患兒，迫切需要探索其他治療方法，以提高療效，減少致殘、致畸率。

研究表明，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)在JIA的免疫發(fā)病及炎癥過程中起著非常關(guān)鍵的作用，是JIA的關(guān)鍵致炎因子，抗TNF生物制劑可特異性拮抗TNF-α，通過靶向治療影響JIA發(fā)病機制中關(guān)鍵環(huán)節(jié)，不僅能迅速減輕炎癥，控制關(guān)節(jié)炎癥狀，有效緩解病情[16-17]，同時可防止關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞[18]。

注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白可以特異性地阻斷TNF-α與其細胞表面受體的相互作用。國外生物制劑治療JIA已經(jīng)十多年，極大改善JIA 患兒的中短期預(yù)后。但在國內(nèi)JIA治療中，生物制劑使用僅5～7年，目前報道較少，且多為非對照、小樣本的臨床觀察[10-11]，缺乏前瞻性的對照研究及對放射學(xué)損害的評估，諸多問題仍需循證醫(yī)學(xué)的驗證。

本研究對32例非全身型JIA患兒應(yīng)用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療的安全性和療效的觀察中，采用國際上通用的JIA核心評估參數(shù)[13]，在治療1，3和6個月時分別評估，結(jié)果顯示，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合傳統(tǒng)DMARDs治療在緩解臨床癥狀及降低炎性指標方面優(yōu)于傳統(tǒng)DMARDs治療，且起效更快。

目前關(guān)于TNF拮抗藥是否抑制JIA患者骨破壞(骨侵蝕或關(guān)節(jié)腔狹窄)的相關(guān)證據(jù)較少。國外一項研究顯示，40例JIA患兒接受人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白(商品名：依那西普)治療12個月后手足放射學(xué)評分顯著優(yōu)于治療前[14]。本研究結(jié)果也顯示，18例有腕關(guān)節(jié)損害的多關(guān)節(jié)型JIA患兒在接受注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療6個月后，其手關(guān)節(jié)放射學(xué)評分明顯優(yōu)于治療前，且顯著優(yōu)于傳統(tǒng)治療，提示生物制劑治療可減輕JIA患者放射學(xué)損害，抑制骨破壞。這對阻止或減緩關(guān)節(jié)破壞，緩解關(guān)節(jié)癥狀，改善關(guān)節(jié)的功能，防止關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生，減少致殘，幫助兒童盡可能維持正常的日常生活和生長發(fā)育這一治療目標具有重要意義。本研究顯示傳統(tǒng)DMARDs治療6個月后放射學(xué)評分較治療前改善不明顯，揭示傳統(tǒng)治療雖能暫時部分緩解臨床癥狀及降低炎性指標，但不能阻止關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞。

表2 兩組患兒治療前后炎性指標及放射學(xué)改變情況±s

與治療前比較，*1P<0.05

德國一項研究顯示，JIA患者接受人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合MTX治療12個月時ACR Pedi 70達標率(62%)顯著高于單用人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白的JIA患者(45%)[19]。2011年美國風(fēng)濕病學(xué)會關(guān)于JIA治療建議指出：對于病史中MTX有療效的患者，即使采用TNF-α抑制藥治療，仍應(yīng)繼續(xù)使用MTX；而對于MTX完全無效患者，建議仍然傾向于繼續(xù)使用MTX，主要理由是MTX可以減少抗TNF-α抑制藥抗體的產(chǎn)生[20]。本研究治療組為注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白聯(lián)合MTX治療，其ACR Pedi 70達標率高。

在隨訪觀察中還發(fā)現(xiàn)，有4例病程較長，使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療時已出現(xiàn)骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)畸形的患兒治療效果較無骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)畸形的患兒效果差，達到ACR相應(yīng)評分標準所需時間長，在治療6個月時仍未能達ACR Pedi 70達標，患兒及其家長自覺癥狀、關(guān)節(jié)功能都有明顯改善，炎性指標亦降低，但放射學(xué)評分無明顯改善，關(guān)節(jié)畸形未能完全改善。提示生物制劑可以防止或延緩骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)畸形的發(fā)生，但不能逆轉(zhuǎn)已經(jīng)出現(xiàn)的骨質(zhì)破壞。國外也有報道發(fā)現(xiàn)治療前病程長的患兒在疾病早期使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白效果更佳[21]。因此，對于存在預(yù)后不良因素的JIA患兒，如有頸椎受累、髖關(guān)節(jié)炎、RF或抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體陽性、影像學(xué)損害(骨侵蝕或關(guān)節(jié)腔狹窄)在病程早期出現(xiàn)骨質(zhì)破壞及關(guān)節(jié)畸形前使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白，治療效果會更好，有利于減少致畸致殘率，改善這類患兒的預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白最常見的不良反應(yīng)是注射部位反應(yīng)(28%～39%)[22]，包括紅斑、瘙癢、疼痛和腫脹等，其次為感染，為10%～36%[11,19,23]，嚴重感染發(fā)生率很低，為每年1%～6%，其他還有頭痛(20%)，腹痛(16%)，嘔吐(14%)，惡心(12%) 和皮疹(10%)[22]。本試驗安全性觀察顯示，注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白治療過程中僅個別患者出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，如注射部位反應(yīng)、上呼吸道感染等，未見嚴重的不良事件，未出現(xiàn)因藥物不良反應(yīng)而中斷治療者。當(dāng)然，本研究觀察時間短，例數(shù)不多，長期用藥對機會感染、腫瘤以及其他不良反應(yīng)還有待進一步觀察。

通過研究，筆者認為，非全身型JIA患兒使用注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白具有較好的臨床療效，并可減輕放射學(xué)損害，安全性較高。對生物制劑治療JIA的療效及安全性評價還需要更大樣本、更長隨訪時間的多中心研究。

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2014-05-16

2014-09-16

*武漢市衛(wèi)生局臨床重點專科研究項目(武衛(wèi)[2007]43號)

丁艷(1970-)，女，湖北恩施人，主任醫(yī)師，博士，研究方向為小兒風(fēng)濕免疫性疾病。電話：027-82433383，E-mail：dingyanmx@163.com。

尹薇(1964-)，女，主任醫(yī)師，博士，研究方向為小兒風(fēng)濕免疫性疾病。電話：027-82433383，E-mail：18696174676@163.com。

R977.3；R726.8

B

1004-0781(2015)02-0193-05

DOI 10.3870/yydb.2015.02.013