非小細胞肺癌袖式肺葉切除后切緣陽性的意義

馬千里，劉德若，郭永慶，石 彬，田燕雛，宋之乙

（中日友好醫(yī)院 胸外科，北京 100029）

對于非小細胞肺癌的患者來說， 手術(shù)治療效果是最佳的。 而手術(shù)成功與否的重點在于其能否達到根治性切除， 即所謂的完全性切除 （R0 切除）。 2005 年世界肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer，IASLC）把R0 切除定義為：所有切除的邊界（包括支氣管、肺靜脈及肺動脈切緣）鏡下均不存在腫瘤細胞；單獨清掃的淋巴結(jié)或者肺標本膜外無腫瘤侵犯； 縱隔內(nèi)清掃的最高組淋巴結(jié)為陰性[1，2]。 目前，有許多報道是關(guān)于R0 切除的，關(guān)于切緣陽性（R1 切除：顯微鏡下可見癌細胞）的報道較少，尤其是針對中心型肺癌的袖式肺葉切除后切緣陽性的報道就更為罕見了。本文對15 年間178 例袖式肺葉切除患者的手術(shù)效果進行回顧， 對切緣陽性的患者進一步分類，觀察預(yù)后，并與同時期R0 切除者對比，探索切緣陽性的分類、原因及對治療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1998 年4 月～2013 年10 月，共178 例患者在中日友好醫(yī)院胸外科接受了支氣管袖式肺葉切除和系統(tǒng)性縱隔淋巴結(jié)清掃術(shù)，其中18 例術(shù)后病理提示切緣陽性。178 例中男156 例、女22 例；年齡19～76 歲，平均58 歲。有完整的病史及隨訪資料，包括年齡、性別、原發(fā)灶的部位、大小、手術(shù)日期、手術(shù)方式、腫瘤病理類型、術(shù)后病理TNM 分期、輔助治療（包括術(shù)前新輔助治療、術(shù)后化療和／或放療）、存活狀態(tài)（無瘤或帶瘤）及生存期。 術(shù)前檢查包括：胸片、胸部CT、腹部B 超（或CT）、支氣管鏡檢查、 肺功能測定、 頭顱核磁共振、 骨掃描、PET-CT 和常規(guī)血液檢查。 用縱隔鏡或EBUSTBNA 評估術(shù)前是否存在縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）。隨訪方法為每3～6 個月通過電話、信件或患者來院復(fù)查。手術(shù)切除標本的處理、染色及分級依據(jù)最新WHO 的標準[3]，病理分期按照2009 年第7 版UICC 國際非小細胞肺癌分期標準進行。

1.2 統(tǒng)計學(xué)方法

生存期計算自手術(shù)日至死亡或末次隨訪日期（2015 年2 月）。 應(yīng)用SPSS 11.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析， 用Kaplan-Meier 曲線繪制生存曲線，Logrank 檢驗生存率的差異，用COX 單因素及多因素分析評價各種因素對生存率的影響。

表1 切緣陽性組和切緣陰性組的臨床特點

2 結(jié)果

18 例支氣管切緣陽性的患者中，10 例術(shù)中冰凍回報為陽性， 但由于解剖學(xué)原因（腫瘤外侵嚴重， 在技術(shù)允許的范圍內(nèi)已經(jīng)做了最大限度的手術(shù)）和功能學(xué)原因（肺功能受限）而未進行全肺切除。2 例患者術(shù)中冰凍切片回報為陰性，但術(shù)后石蠟標本檢查提示陽性， 均未接受再次手術(shù)切除，1例是肺功能不允許，另1 例患者不同意。另外6 例未送手術(shù)冰凍檢查， 是由于術(shù)前評估不能耐受全肺切除。

本組患者中位生存期為112 個月 （95%可信區(qū) 間：61.8 ～162.2），3 年 和5 年 生 存 率 分 別 為69.7%和56.6%。R0 切除組和R1 切除組患者一般情況比較見表1。 2 組年齡、性別、病變位置、肺功能、腫瘤大小、病理類型、腫瘤細胞分化程度均未見明顯差異。 切緣陽性組與切緣陰性組相比，支氣管吻合口局部復(fù)發(fā)率無顯著性差異 （17% vs 12%，P＞0.05），縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N2）比率顯著升高（56% vs 14%，P＜0.01），ⅢA 期患者比率顯著升高 （78% vs 35%，P＜0.01），5 年生存率顯著降低（18% vs 60%，P＜0.01，圖1）。5 年生存率在Ⅰ、Ⅱ、ⅢA 期患者中分別為81.8%， 68.8%， 34.4%（圖2）。單因素分析提示，袖式切除的5 年生存率與年齡、 分期、 腫瘤分化程度及是否完全切除密切相關(guān)；多因素分析提示，高齡和ⅢA 期為影響5 年生存率的危險因素，R1 切除作為危險因素雖未表現(xiàn)出顯著性意義， 但呈現(xiàn)出明顯的風險趨勢 （P=0.058）（表2）。

表2 臨床因素的單因素及多因素分析

圖1 切緣陰性（R0）組和切緣陽性（R1）組患者袖式切除術(shù)后生存曲線

圖2 不同分期患者袖式切除術(shù)后生存曲線

18 例R1 切除患者中有1 例術(shù)后未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和/或遠處轉(zhuǎn)移長期存活，3 例出現(xiàn)支氣管內(nèi)腫瘤復(fù)發(fā)（2 例在吻合口，1 例在氣管內(nèi)），經(jīng)氣管鏡下冷凍治療附加放療后， 其中1 例患者存活時間超過5 年。死于術(shù)后并發(fā)癥的有2 例，死于遠處轉(zhuǎn)移的有6 例，5 例仍在隨訪中，1 例失訪。 另外，我們進一步把R1 切除分為支氣管內(nèi)粘膜可見腫瘤細胞（bronchial positive，BP）和支氣管周圍組織內(nèi)可見腫瘤細胞 （peribronchial positive，PBP）2組。 生存分析發(fā)現(xiàn)BP 組的5 年生存率25%高于PBP 組0%（P=0.016） 。 分析原因是PBP 組N2 的比例（42.9%）較BP 組（18.2%）高，但組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異，考慮與病例數(shù)較少有關(guān)。

3 討論

3.1 切緣陽性（R1 切除）的定義

早在1945 年不完全切除（R1 切除）的概念就提出了， 主要是指支氣管切緣存在殘留的腫瘤細胞，R2 切除為術(shù)中肉眼可見有癌殘留[4，5]。 切緣陽性可以表現(xiàn)為粘膜殘留， 也可以是支氣管周圍組織殘留或支氣管周圍淋巴結(jié)存在腫瘤細胞和/或脈管內(nèi)存在癌栓。

但是，由于肺實質(zhì)面積較大，肺門周圍由較多的軟組織（包括脂肪、神經(jīng)纖維、淋巴管、血管及淋巴結(jié)）包繞，判斷和評估支氣管切緣周圍是否殘留腫瘤細胞在技術(shù)上有一定的難度[6，7]。

3.2 術(shù)中切緣冰凍病理的必要性及局限性

肺癌術(shù)中肉眼判斷支氣管切緣干凈， 術(shù)后病理回報R1 切除的比率平均為4%～5%（1.2%～17%）[4，8]，即使肉眼觀察切緣距離腫瘤2.5cm，鏡下腫瘤細胞的可見率達6%[4，6]。 鱗癌更易向近端侵犯，而且主要是支氣管的侵犯，肉眼到鏡下評估的安全距離為2.0cm； 腺癌主要是向支氣管周圍侵犯， 更加向外周， 肉眼到鏡下評估的安全距離為3.0cm[9]。 因此建議支氣管殘端距離肉眼可見的腫瘤＞2.0cm，若術(shù)前評估腫瘤到預(yù)判的支氣管切緣＜2.0cm，應(yīng)該進行冰凍評估，除非冰凍結(jié)果不能改變手術(shù)方式， 比如心肺功能受限或者病變分期太晚、解剖上不能切除。采取術(shù)中冰凍切片評估切緣后，R1 切除率明顯下降[10]。

Maygarden 等報道冰凍切片評估支氣管斷端的假陽性率為1.5%，假陰性率為1.9%，冰凍切片評估袖式切除切緣的假陰性更高[11]。 其原因在于用薄片切片機對冰凍支氣管切緣進行制片時對其周圍軟組織造成了破壞。另外，冰凍切片由于時間限制不能做免疫組化染色和會診， 病理醫(yī)生在閱片時的注意力往往在管腔內(nèi)的粘膜層， 對于支氣管壁周圍組織的判斷可能會出現(xiàn)遺漏。

3.3 切緣周圍組織的評估

在組織學(xué)上， 縱隔淋巴結(jié)的外膜與切緣周圍組織緊密粘連， 一旦顯微鏡下發(fā)現(xiàn)切緣周圍組織受累，那么理論上等同于縱隔受到了侵犯，此時縱隔淋巴結(jié)也往往有轉(zhuǎn)移[5]，所以，R1 切除與N2 期非小細胞肺癌有著相似的5 年生存率[12]。 由于支氣管切緣周圍組織陽性與否與患者的預(yù)后密切相關(guān)，病理科醫(yī)生應(yīng)給予足夠的注視。

3.4 切緣陽性的患者是否需要再次手術(shù)治療

多數(shù)報道認為Ⅰ、Ⅱ期患者的R1 切除與R0切除存在顯著性差異[13]。 但對于ⅢA 期患者來說，R1 切除與R0 切除5 年生存率的差異有明顯減小的趨勢， 而且這部分患者大多死于發(fā)生較早的轉(zhuǎn)移性疾病，而非發(fā)生較晚的局部復(fù)發(fā)。 文獻[8]報道R1 切除長期生存率不理想以及化療后的效果較差，不是由于手術(shù)切除的不完全性，而是表明了疾病本身更加嚴重， 或者反映了腫瘤細胞更具有侵襲性，這與我們的推論相一致。袖式肺葉切除后切緣陽性，再次手術(shù)往往是全肺切除，而全肺切除本身就是長期生存的危險因素。因此，對于ⅢA 期患者，R1 切除后不提倡再次手術(shù)， 在對患者病理分期和身體綜合情況進行評估后， 可以考慮術(shù)后精準放療或化療，控制局部復(fù)發(fā)，提高患者長期生存率。

[1] Rami-Porta R，Wittekind C，Goldstraw P.Complete resection in lung cancer surgery： proposed definition[J].Lung Cancer，2005，49：25-33.

[2] 眭康，魏瑋，余顯暢，等.支氣管袖狀肺葉切除術(shù)治療中央型非小細胞肺癌35 例[J].福建醫(yī)藥雜志，2013，4：132-134.

[3] Travis WD，Brambilla E，Muller-Hermelink HK，et al.World health organization and TNM classification.Pathology & genetics.Tumours of the lung，pleura，thymus and heart[M].Lyon：IARC Press，2004.10-11.

[4] Griess DF，McDonald JR，Clagett OT.The proximal extension of carcinoma of the lung in the bronchial wall [J].J Thorac Surg，1945，14：362-368.

[5] Detterbeck FC，Boffa DJ，Tanoue LT.The new lung cancer staging system[J].Chest，2009，136：260-271.

[6] Han Y，Zhou S，Song X，et al.Video -assisted thoracic bronchial sleeve lobectomy with bronchoplasty for treatment of lung cancer confined to a single lung lobe：a case series of Chinese patients[J].J Cardiothorac Surg，2014，9：67.

[7] Sakai Y，Ohbayashi C，Kanomata N，et al.Significance of microscopic invasion into hilar peribronchovascular soft tissue in resection specimens of primary non-small cell lung cancer[J].Lung cancer，2011，73：89-95.

[8] Wind J，Smit EJ，Senan S，et al.Residual disease at the bronchial stump after curative resection for lung cancer[J].Eur J Cardiovasc Surg，2007，32：29-34.

[9] Kara M，Sak SD，Orahan D，et al.Changing patterns of lung cancer;（3/4 in.）1.9 cm;still a safe length for bronchial resection margin?[J].Lung Cancer，2000，30：161-168.

[10] Meixiang Zhou，Tao Li，Yongmei Liu，et al.Concurrent paclitaxel-based chemo-radiotherapy for post-surgical microscopic residual tumor at the bronchial margin （R1 resection）in non -small -cell lung cancer [J].BMC Cancer，2015，15：36.

[11] Maygarden SJ，Detterbeck FC，F(xiàn)unkhouser WK.Bronchial margins in lung cancer resection specimens：utility of frozen section and gross evaluation [J].Modern Pathol，2004，17：1080-1086.

[12] Riquet M，Achour K，F(xiàn)oucault C，et al.Microscopic residual disease after resection for lung cancer：a multifaceted but poor factor of prognosis[J].Ann Thorac Surg，2010，89：870-875.

[13] Massard G，Doddoli C，Gasser B，et al.Prognostic implications of a positive bronchial resection margin[J].Eur J Cardiothorac Surg，2000，17：557-565.